伊伐布雷定用于心房顫動心室率控制的研究進(jìn)展

【摘要】控制心室率是心房顫動（AF）治療的重要方面。目前可用于AF心室率控制的藥物受到副作用和療效的限制。伊伐布雷定通過抑制竇房結(jié)funny電流（I_f），降低竇性心室率。有研究表明，房室結(jié)中也存在I_f通道，阻斷房室結(jié)I_f會減慢房室傳導(dǎo)，可降低AF的心室率。近期伊伐布雷定用于控制AF心室率治療引起較多關(guān)注?，F(xiàn)就伊伐布雷定在AF心室率控制方面的基礎(chǔ)和臨床研究做一綜述。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；funny電流；伊伐布雷定；心室率控制；房室結(jié)

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.12.003

Ivabradine for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation

WANG Jingjing，YAO Jianhan，HUANG Xinmiao，GUO Zhifu，CAO Jiang

（Department of Cardiovasology，The First Affiliated Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200433，China）

【Abstract】Control of ventricular rate is recommended for patients with atrial fibrillation （AF）.Currently available agents for rate control in AF are limited by adverse effects and their ability to attain target heart rate.By inhibiting funny current（I_f）of the sinoatrial node，ivabradine reduces sinus heart rate.However，it has been shown that I_f channels can also be found in atrioventricular node and blocking atrioventricular nodal I_f slows atrioventricular conduction，resulting in lower ventricular rates during AF.Ivabradine has drawn recent interest as a rate control agent for AF.In this review，we focus on the basic and clinical evidence for ventricular rate control of ivabradine in AF.

【Keywords】Atrial fibrillation；Funny current；Ivabradine；Heart rate control；Atrioventricular node

隨著導(dǎo)管消融的發(fā)展，心房顫動（atrial fibrillation，AF）節(jié)律控制得到顯著提高，但心室率控制的藥物及方法少有進(jìn)展。常用于控制AF心室率的藥物包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和洋地黃類藥物^［1］。β受體阻滯劑是最有效的藥物，但約30%的患者心室率不能獲得滿意控制^［2］，嚴(yán)重心功能不全者禁忌使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，而洋地黃類藥物的治療窗窄并且長期應(yīng)用可增加死亡率^［3］。受限于藥物療效和不良反應(yīng)，相當(dāng)部分AF患者的心室率不能得到很好的控制，部分患者需接受房室結(jié)消融和起搏器植入手術(shù)以控制心室率^［1］。伊伐布雷定是一種超極化激活的環(huán)核苷酸門控（hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated，HCN）離子通道阻滯劑，通過延緩竇房結(jié)細(xì)胞動作電位的舒張期除極速度，從而降低竇性心室率。主要用于降低缺血性心臟病和心力衰竭患者的竇性心室率^［4-5］。近年的研究^［6-8］發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定對房室傳導(dǎo)也存在抑制作用，動物實(shí)驗和臨床研究均顯示伊伐布雷定能有效降低AF的心室率。由于伊伐布雷定不降低心肌收縮力，可用于心力衰竭患者，而且不影響血壓，使其有望成為AF患者控制心室率的優(yōu)選藥物。

1 HCN離子通道與房室結(jié)傳導(dǎo)

超極化激活電流在心臟和神經(jīng)細(xì)胞去極化的起始和調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用^［9］。心肌細(xì)胞舒張期出現(xiàn)的是一種鈉/鉀混合離子流，由細(xì)胞膜上的HCN離子通道開放產(chǎn)生，由于常見的電壓門控通道是被膜的除極激活，而這種電流是被膜的超極化激活，因此被稱為funny電流（funny current，I_f）^［10］。心肌細(xì)胞舒張期HCN離子通道開放產(chǎn)生I_f，引起舒張期緩慢除極，當(dāng)電位達(dá)到閾值時激活鈣通道，引起新的動作電位，因此I_f又被稱為起搏電流^［11］。HCN存在4種亞型，分別為HCN1～4，其中HCN4占80%，是心臟竇房結(jié)和房室結(jié)表達(dá)最多的HCN亞型。

早期的研究大多集中在竇房結(jié)的HCN離子通道和I_f作用，近年研究^［7］發(fā)現(xiàn)HCN離子通道在房室結(jié)也發(fā)揮重要功能。Baruscotti等^［12］報道敲除HCN4基因的小鼠出現(xiàn)致死性的房室傳導(dǎo)阻滯。而人類HCN4基因突變也引起房室傳導(dǎo)阻滯^［13］。使用I_f阻滯劑扎替雷定可引起AH間期和房室結(jié)有效不應(yīng)期延長^［14］。HCN離子通道影響房室傳導(dǎo)的機(jī)制尚不完全清楚，可能是由于I_f的下調(diào)使房室結(jié)細(xì)胞的4相斜率降低，鄰近細(xì)胞需要更多時間達(dá)到閾值產(chǎn)生動作電位，從而減慢了房室結(jié)傳導(dǎo)^［10］。

2 伊伐布雷定的作用機(jī)制

伊伐布雷定是目前唯一被批準(zhǔn)用于臨床的HCN離子通道阻滯劑，阻滯竇房結(jié)HCN，抑制I_f，使竇房結(jié)細(xì)胞舒張期動作電位的除極斜率降低，從而降低竇性心室率^［4］。伊伐布雷定從細(xì)胞的內(nèi)側(cè)阻滯細(xì)胞膜HCN離子通道，只有在通道開放狀態(tài)時才能發(fā)揮阻滯作用。心室率較快時開放的離子通道也較多，有利于藥物發(fā)揮作用。因此，伊伐布雷定的作用存在頻率依賴性，即心室率越快，藥物的療效越明顯^［15］。伊伐布雷定對4種HCN亞型具有類似的阻滯作用，缺乏亞型選擇性。臨床使用時出現(xiàn)的視力改變（幻視）可能與藥物阻滯視網(wǎng)膜神經(jīng)元的HCN1亞型有關(guān)。一般認(rèn)為伊伐布雷定不能通過血腦屏障，因此不會影響腦細(xì)胞超極化激活電流^［16-17］。

盡管很早便確認(rèn)HCN在房室結(jié)等傳導(dǎo)系統(tǒng)均有表達(dá)，既往多認(rèn)為伊伐布雷定的負(fù)性變時作用來源于選擇性抑制竇房結(jié)功能，不推薦用于AF的患者^［4］。近年的研究^［6］顯示，伊伐布雷定可減慢房室傳導(dǎo)，可用于AF患者的心室率控制，抑制房室傳導(dǎo)的機(jī)制主要與阻滯房室結(jié)的HCN離子通道有關(guān)。

3 伊伐布雷定控制AF心室率的基礎(chǔ)研究

HCN離子通道在房室結(jié)有表達(dá)并在房室傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，Mesirca等^［18］報道，基因沉默小鼠心臟特異性HCN4引起了二度房室傳導(dǎo)阻滯。因此阻滯HCN離子通道可作為減慢AF心室率的一個治療靶點(diǎn)。

動物實(shí)驗的數(shù)據(jù)主要來自Verrier等^［19］的研究，在豬AF模型中使用伊伐布雷定（0.5 mg/kg），心室率從（200.0±14.6） 次/min降至（121.0±20.1） 次/min（降低39.5%）。臨床研究表明，使用臨床劑量（0.1 mg/kg）的伊伐布雷定能夠顯著降低AF心室率，且該藥物對AF的主頻和HV間期無明顯影響，因此伊伐布雷定降低心室率的主要機(jī)制是抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)功能。而在心房起搏的動物模型中，伊伐布雷定延長AH間期和PR間期在起搏頻率高時更顯著，提示伊伐布雷定抑制房室結(jié)傳導(dǎo)的作用存在頻率依賴性的特征^［20］。BRAKE-AF研究^［6］的細(xì)胞膜片鉗實(shí)驗發(fā)現(xiàn)1 μmol/L的伊伐布雷定使房室結(jié)細(xì)胞的I_f下降28.9%，只有高濃度（10 μmol/L）時才對房室結(jié)的鈉通道和鈣通道出現(xiàn)抑制作用，提示伊伐布雷定主要通過阻滯HCN離子通道的機(jī)制發(fā)揮抑制房室結(jié)傳導(dǎo)的作用。

Saeed等^［21］發(fā)現(xiàn)衰老大鼠房室結(jié)HCN離子通道表達(dá)下降，伴隨房室結(jié)傳導(dǎo)功能降低。使用HCN離子通道阻滯劑銫可使年輕大鼠的AH間期和房室結(jié)有效不應(yīng)期顯著增加，而對老年大鼠的房室傳導(dǎo)功能影響不大，因此HCN離子通道阻滯劑對房室結(jié)的作用可能存在年齡差異。

4 伊伐布雷定控制AF心室率的臨床研究

4.1 常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定

大多數(shù)AF患者面臨著短期或長期心室率控制的問題。最初的伊伐布雷定用于降低AF心室率的報道來自臨床個案，2015年Kosiuk等^［22］報道一例常規(guī)藥物治療失敗的持續(xù)性AF伴心動過速性心肌病患者，每日加用10 mg伊伐布雷定后心室率獲得控制，伴有心臟功能改善。隨后的多項臨床試驗評估了伊伐布雷定對非陣發(fā)性AF的療效（見表1）。Caminiti等^［23］報道一組接受最大耐受劑量β受體阻滯劑仍不能控制心室率的患者，加用伊伐布雷定后使休息平均心室率和最大心室率均得到有效控制。在一項小規(guī)模隨機(jī)對照研究^［24］中，入選已經(jīng)使用標(biāo)準(zhǔn)藥物控制心室率治療的非陣發(fā)性AF患者（伊伐布雷定組21例，空白對照組11例），加用伊伐布雷定（5 mg，2次/d）1個月，使24小時平均心室率從（86.0±10.9）次/min降低至（79.2±9.6）次/min，心室率下降大于對照組［（6.9±6.3）次/min vs（1.4±6.0）次/min，P=0.024］。

Chan等^［8］回顧分析永久性AF患者使用伊伐布雷定的療效，70%的患者用藥前已接受2種或2種以上房室結(jié)阻滯的藥物，伊伐布雷定的平均劑量為（3.6±1.3）mg，2次/d。用藥后平均心室率降低15.6次/min［從（104.6±22.0）次/min降至（89.0±24.4）次/min，P=0.019］，而且心室率降低的程度與用藥前的心室率呈正相關(guān)，顯示伊伐布雷定療效的頻率依賴性特征。

4.2 與地高辛的隨機(jī)對照研究

最近發(fā)表的BRAKE-AF試驗^［6］是一項評價伊伐布雷定控制AF心室率有效性和安全性的多中心隨機(jī)對照研究。入選接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑后心室率仍未獲控制的AF患者，伊伐布雷定組35例（初始5 mg，2 次/d，可增加至7.5 mg，2 次/d）和地高辛組33例（維持地高辛血藥濃度0.5～2.0 ng/mL）。結(jié)果顯示伊伐布雷定組白天平均心室率較用藥前下降11.6 次/min（降低11.5%），而地高辛組下降19.6 次/min（P＜0.001），但伊伐布雷定組的治療依從性高于地高辛組（97.1% vs 78.8%，P=0.02）。該研究顯示伊伐布雷定降低心室率的作用低于地高辛，但藥物耐受性高于地高辛。

4.3 特殊人群的應(yīng)用

風(fēng)濕性心臟瓣膜疾病患者發(fā)生AF時大多接受心室率控制策略^［27］。近期Katheria等^［25］報道應(yīng)用伊伐布雷定控制風(fēng)濕性心臟瓣膜疾病AF心室率的單中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究。入選風(fēng)濕性二尖瓣病變伴持續(xù)性AF，使用最大耐受劑量的β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑后仍不能控制心室率的患者。入組伊伐布雷定組和對照組各40例。伊伐布雷定初始劑量2.5 mg，2 次/d，最高可增加至7.5 mg，2次/d。對照組在原先用藥的基礎(chǔ)上加用第2種藥物（β受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑）。隨訪半年，伊伐布雷定組的心室率下降顯著大于對照組[（56±15）次/min vs （31±14）次/min， Plt;0.000 01]，而且伊伐布雷定組具有較低的N末端腦鈉肽前體水平，較長的6分鐘步行距離和較好的癥狀改善^［25］。

伊伐布雷定不影響心肌收縮力和血壓，并且藥代動力學(xué)受腎功能影響小，良好的安全性使其可用于特殊的AF人群。Hardison等^［28］報道一例急性失代償性心力衰竭，合并AF伴快速心室率的高齡患者，使用伊伐布雷定控制心室率后使心力衰竭獲得糾正，在后續(xù)的治療中得以加用β受體阻滯劑。Fontenla等^［29］報道一例合并心力衰竭和腎衰竭的AF患者，植入心臟再同步化治療除顫器后接受了最大耐受劑量β受體阻滯劑治療，加用伊伐布雷定（5 mg，1次/12 h）使雙室起搏從74%增加至95%以上，避免了房室結(jié)消融。

4.4 冠狀動脈CT血管成像檢查前的AF心室率控制

竇性心律患者在冠狀動脈CT血管成像檢查前口服15 mg伊伐布雷定可有效降低心室率以提高成像質(zhì)量^［30］。Agakishiev等^［26］報道AF患者在冠狀動脈CT血管成像檢查前聯(lián)合使用美托洛爾和伊伐布雷定（單次口服5～15 mg），與以往單獨(dú)使用美托洛爾的患者比較，顯示在β受體阻滯劑的用藥基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定并沒有使這些患者的心室率進(jìn)一步降低。由于試驗組69%的患者長期使用β受體阻滯劑，檢查用藥前的心室率為（82±14）次/min，一種可能的解釋是伊伐布雷定控制AF心室率的作用存在頻率依賴性，對于AF伴快速心室率的控制具有較好的療效，而在基礎(chǔ)心室率較低時藥物的作用也相對較弱。

5 爭議與展望

伊伐布雷定與AF發(fā)作的關(guān)系尚存在爭議^［31］?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定可抑制肺靜脈肌袖細(xì)胞的I_f^［32］，推測可減少AF發(fā)作。臨床研究中心臟外科術(shù)后在β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定可減少AF發(fā)作^［33］。但多項大規(guī)模臨床試驗中均發(fā)現(xiàn)該藥物可增加AF的發(fā)生率^［34］。近期發(fā)表的伊伐布雷定臨床應(yīng)用中國專家共識^［5］也指出伊伐布雷定對AF的影響需要進(jìn)一步研究闡明。

HCN在竇房結(jié)的表達(dá)水平明顯高于房室結(jié)^［35］，而目前臨床試驗的用藥劑量均是按照降低竇性心室率的方案進(jìn)行的，控制AF心室率的用藥劑量尚需進(jìn)一步研究。

伊伐布雷定可有效控制AF過快的心室率，特別是對于常規(guī)藥物不能控制心室率或者存在急性心力衰竭、低血壓或腎功能不全等用藥禁忌的非陣發(fā)性AF患者，加用伊伐布雷定是一種有效和安全的選擇。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2024-06-13