ACS合并心房顫動(dòng)患者的抗栓治療研究進(jìn)展

倪國(guó)貞　孫勇

[關(guān)鍵詞]心房顫動(dòng)；急性冠脈綜合征；抗栓；卒中

中圖分類號(hào)：R541.4；R541.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2016）05-0337-03

冠心病和心房顫動(dòng)（AF）在現(xiàn)實(shí)臨床中常常共存。由于AF血栓和冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成機(jī)制不同，需采用不同的抗栓治療方法?？寡“逯委熓枪谛牟《?jí)預(yù)防及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（DCI）后支架血栓預(yù)防的關(guān)鍵，而合適劑量的華法林在預(yù)防AF相關(guān)卒中和體循環(huán)栓塞方面地位舉足輕重。若同時(shí)存在以上2種臨床情況，臨床決策常處于兩難境地。在這類患者中如何平衡出血與血栓風(fēng)險(xiǎn)成為現(xiàn)實(shí)的課題。

1急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）合并AF的現(xiàn)狀及AF的危害

ACS合并AF患者比例高、預(yù)后差，臨床需積極應(yīng)對(duì)，每10例ACS患者中就有1～2例合并AF，ACS患者中合并AF者比例達(dá)10%～21%，合并AF顯著增加ACS患者早遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)，10項(xiàng)AC臨床研究合并分析顯示AF顯著增加ACS患者短期（1～7天）、長(zhǎng)期（8天～1年）死亡風(fēng)險(xiǎn)1.6～2.3倍，所以，ACS患者合并AF需積極應(yīng)對(duì)。

AF患者易致心房血栓，多位于左心耳部位，AF血栓為靜脈血栓或“紅色血栓”，富含纖維蛋白和紅細(xì)胞，血小板較少，血栓脫落易致腦栓塞及外周動(dòng)脈栓塞，AF的主要危害在于血栓栓塞并發(fā)癥，抗凝治療主要用于靜脈血栓性疾病的預(yù)防和治療，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)口服抗凝劑（OAC）可有效降低中高危AF患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。

ACS患者的血栓為動(dòng)脈血栓或“白色血栓”，動(dòng)脈血栓富含血小板，纖維蛋白相對(duì)較少，抗血小板治療用于動(dòng)脈血栓性疾病的預(yù)防和治療，指南一致推薦：ACS患者應(yīng)接受雙聯(lián)抗血小板（如阿司匹林.氯吡格雷）治療12個(gè)月。

2循證醫(yī)學(xué)支持的ACS合并AF的治療方案

何種抗凝和抗血小板藥物聯(lián)合是ACS合并AF患者的最優(yōu)治療方案一直是臨床研究的熱點(diǎn)，抗栓需求與出血風(fēng)險(xiǎn)疊加，促成ACS合并AF抗栓困境。ESC指南建議根據(jù)CHA2DS2-VASC評(píng)分評(píng)估非瓣膜病AF的卒中風(fēng)險(xiǎn)，CHA2DS2-VASc積分=0分，（即<65歲的孤立性AF），沒有危險(xiǎn)因素的低風(fēng)險(xiǎn)患者，不推薦抗血栓治療。CHA2DS2-VASc積分≥2分，推薦OAC治療；CHA2DS2-VASc積分=1分，建議使用有效的中風(fēng)預(yù)防治療，主要是OAC抗血小板治療用于拒絕OAC治療的AF患者。ESC指南建議應(yīng)用HAS-RLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分評(píng)價(jià)AF患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，積分≥3分時(shí)提示“高?！?，出血高?；颊咴陂_始抗栓治療（不論使用OAC或者抗血小板治療）后，需要謹(jǐn)慎和常規(guī)檢查隨訪。

目前ACS合并房顫臨床抗栓策略主要包括三種方案，雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）、雙聯(lián)抗血小板治療+1種口服抗凝劑（三聯(lián)治療，TT）以及，種抗血小板藥物+1種口服抗凝劑治療（WS）。三種方案各有利弊，應(yīng)根據(jù)CHA2DS2-VASC評(píng)分及HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分綜合評(píng)定。

一項(xiàng)薈萃分析顯示：對(duì)于有長(zhǎng)期OAC適應(yīng)證行冠脈支架置入的患者，相比雙聯(lián)抗栓策略，三聯(lián)抗栓治療能有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，但死亡及心肌梗死（MI）風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異，而出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。該薈萃分析共納入9項(xiàng)研究，其中1428例接受三聯(lián)抗栓治療，3753例接受雙聯(lián)治療（3533例DAPT：阿司匹林+氯吡格雷，220例WS：華法林.單個(gè)抗血小板治療）。

另外丹麥全國(guó)性登記研究顯示：三聯(lián)抗栓治療早期及晚期出血風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高，該研究共納入房顫因MI或PCI住院患者11480例，結(jié)果提示：三聯(lián)抗栓組的高出血風(fēng)險(xiǎn)從治療初始即以出現(xiàn)，30天出血事件率高達(dá)22.6%，比較不同組的早期及晚期出血風(fēng)險(xiǎn)，三聯(lián)抗栓組呈持續(xù)增高，提示無(wú)安全治療窗。

新型P2Y12受體抑制劑帶給臨床更多選擇，長(zhǎng)期口服抗凝劑的PCI患者中普拉格雷出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷，需長(zhǎng)期口服OAC的PCI患者中，普拉格雷出血風(fēng)險(xiǎn)較氯吡格雷高3.6倍，而主要心臟事件風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；該研究結(jié)果來(lái)自于377例需服用OAC的PCI患者（藥物洗脫支架DES）接受ASA+OAC+氯吡格雷（n=356）或ASA+OAC+普拉格雷（n=21）治療6個(gè)月。主要終點(diǎn)為心肌梗死溶栓治療6個(gè)月時(shí)大，小出血，次要終點(diǎn)為死亡/MI/缺血性腦卒中/支架血栓復(fù)合終點(diǎn)。ASA+OAC+普拉格雷治療并未帶來(lái)臨床獲益，但增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于所有ACS患者，持續(xù)、規(guī)范的12個(gè)月氯吡格雷+ASA雙聯(lián)抗血小板治療是標(biāo)準(zhǔn)方案；三聯(lián)抗栓相比雙聯(lián)抗栓，能有效降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但死亡及Ⅲ風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高；新型P2Y12抑制劑的出血風(fēng)險(xiǎn)同樣引發(fā)關(guān)注。

WOEST研究：OAC+氯吡格雷75mg/日治療1年可顯著減少出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)64%。該研究為國(guó)際多中心、前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照研究（n=573），該研究系首個(gè)探討接受nAr治療并行PCI支架植入患者最佳抗栓策略的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了雙聯(lián)療法（OAC+氯吡格雷75mg/日）與三聯(lián)療法（OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA 80mg/日）的療效和安全性。主要終點(diǎn)：所有出血事件（TIMI標(biāo)準(zhǔn)）；次要終點(diǎn)：復(fù)合缺血事件[死亡、MI、卒中、靶血管血建（TVR）及支架內(nèi)血栓（ST）]各單項(xiàng)的出血、缺血事件。WOEST研究結(jié)果顯示：雙聯(lián)治療組預(yù)防缺血風(fēng)險(xiǎn)不劣于三聯(lián)治療組。該研究啟示：對(duì)于長(zhǎng)期OAC治療并行PCI支架植入患者；OAC+氯吡格雷的雙聯(lián)抗栓治療，優(yōu)于OAC+氯吡格雷+ASA的三聯(lián)抗栓治療，在此，加用ASA似為多余的。OAC+氯吡格雷的雙聯(lián)治療1年能更有效減少出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)64%；雙聯(lián)治療組未出現(xiàn)更高的缺血事件，諸如死亡、MI、卒中或支架內(nèi)血栓形成等；其中，雙聯(lián)治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。

3 ACS合并AF治療的相關(guān)指南推薦

2014AHA/ACC/HRS AF患者管理指南：對(duì)于CHA2DS2-VASc積分≥2分的AF患者，在接受血管重建后（PCI或外科手術(shù)），選擇口服抗凝劑+氯吡格雷（75mg/天）的治療是合理的（ⅡB）。

2014 ESC/EACTS血運(yùn)重建指南：低出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED≤2）ACS合并AF患者，不論支架的類型，起始新型口服抗凝劑（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療持續(xù)6個(gè)月，再（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷治療至12個(gè)月（ⅡaC）。需口服抗凝治療且高出血風(fēng)險(xiǎn)（HAS-BLED≥3）患者，不論臨床狀況（穩(wěn)定型冠心病或ACS）和支架類型（RMS或新一代DES），起始（N）OAC和阿司匹林及氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療持續(xù)1個(gè)月，再（N）OAC和阿司匹林或氯吡格雷雙聯(lián)抗栓。（ⅡaC）。接受PCI需要口服抗凝治療的ACS患者，不推薦替格瑞洛和普拉格雷作為初始三聯(lián)抗栓的藥物（ⅢC）。

2014 ESC/EHRA/EAPCI/ACCA聯(lián)合共識(shí)：非瓣膜病AF合并ACS和/或擬接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈或瓣膜介入術(shù)患者的抗凝治療管理建議：對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)HAS-RTFD≤2（低?；蛑形＃┗颊?，三聯(lián)抗栓治療阿司匹林（A）+氧吡格雷（C）+口服抗凝藥（O）6個(gè)月，（O+C）或（O+A）6～12個(gè)月，2個(gè)月后終身口服抗凝治療；對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)HAS-BLED≥3（高危）患者，三聯(lián)抗栓治療（A+C+O）4周，（O+C）或（O+A）4周～12個(gè)月，12個(gè)月后：終身口服抗凝治療，該共識(shí)主要參考出血風(fēng)險(xiǎn)給出治療方案。

2015 ESC NSTE-ACS指南的重要更新，新指南對(duì)NSTE-ACS合并AF患者的抗栓藥物管理，推薦依據(jù)治療策略和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行抗栓方案選擇。針對(duì)藥物治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)治療者，推薦口服抗凝藥+一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）雙抗治療，年，之后終生使用口服抗凝藥單藥治療。針對(duì)PCI治療者，視出血風(fēng)險(xiǎn)選擇不同抗栓方案，同時(shí)在PCI術(shù)后，年調(diào)整不同方案的用藥時(shí)長(zhǎng)，1年后終生使用口服抗凝藥單藥治療。在對(duì)需長(zhǎng)期口服抗凝藥物且植入冠脈支架患者的抗血小板治療推薦中，指南推薦NSTE-ACS合并房顫且出血風(fēng)險(xiǎn)低[CHA2DS2-VASc評(píng)分1分（男性）或2分（女性）]的患者，冠脈植入支架后，應(yīng)考慮使用包含新型P2Y12抑制劑（替格瑞洛或普拉格雷）的雙抗治療替代三聯(lián)療法。因?yàn)樾滦蚉2Y12抑制劑在三聯(lián)療法中目前仍缺乏充分的臨床研究證據(jù)，因此不予推薦。

2015中國(guó)STEMI診斷和治療指南，STEMI合并AF需持續(xù)抗凝治療的直接PCI患者，建議氯吡格雷600mg負(fù)荷，以后每天75rag（Ⅱa，B），CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2分的AF患者，心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后或靜脈血栓栓塞患者應(yīng)給予華法林治療，但須注意出血（I，C），合并無(wú)癥狀左心室附壁血栓患者應(yīng)用華法林抗凝是合理的（Ⅱa，C），DES后接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者如家用華法林時(shí)應(yīng)該控制1NR在2.0到2.5（Ⅱ b，C），出血風(fēng)險(xiǎn)大的患者可應(yīng)用華法林加氯吡格雷治療（Ⅱa，B）。

4 ACS合并AF治療的前景展望

A ACS患者合并AF的抗栓治療待解決的3個(gè)問題，所有患者是否均需要三聯(lián)治療，新型口服抗凝藥是否可聯(lián)用抗血小板治療，新一代P2Y12抑制劑的應(yīng)用前景。

為期6個(gè)月的MANJUSRI研究，為隨機(jī)，開標(biāo)簽，對(duì)照，多中心研究，入組患者為接受藥物涂層支架的永久性AF患者（CHA2DS2-VASC評(píng)分≥2）296名，治療方案為氯吡格雷.阿司匹林.華法林對(duì)比替格瑞洛+華法林，主要終點(diǎn)：6個(gè)月的根據(jù)TIMI分級(jí)判斷的出血。RT=AF研究，為隨機(jī)，開標(biāo)簽，多中心研究，入組患者有新發(fā)、陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性非瓣膜性AF病史的冠心病PCI后患者420名，治療方案為利伐沙班+替格瑞洛對(duì)比華法林+氯吡格雷+阿司匹林，主要終點(diǎn)：12個(gè)月是主要或臨床相關(guān)非主要出血情況。以上兩個(gè)研究為新一代P2Y12抑制劑臨床研究，期待為ACS患者合并AF的抗栓治療提供新的治療方案。

ACS合并AF患者抗栓需求與出血風(fēng)險(xiǎn)疊加，該類患者選擇抗栓治療方案之前應(yīng)充分評(píng)估其血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化選擇抗栓治療方案，使臨床獲益最大化。對(duì)于不適宜使用華法林者，氯吡格雷+ASA可顯著降低AF患者主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且不增加致死性出血風(fēng)險(xiǎn)；三聯(lián)治療相比雙聯(lián)抗栓，能有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，但死亡及Ⅲ風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高；三聯(lián)抗栓時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度，維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0～2.5。正在進(jìn)行的MANJUSRI研究、RT-AF研究將為最優(yōu)抗栓方案提供更為充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。