1例β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物致中性粒細胞減少的病例分析

金知萍+蔡映云+陳璋璋

摘 要 1例54歲中年男性因“社區(qū)獲得性肺炎”接受β-內(nèi)酰胺類藥物治療3周后，呼吸道癥狀好轉(zhuǎn)，同時出現(xiàn)中性粒細胞減少。藥師考慮與治療藥物相關(guān)可能大，建議停止抗感染治療?；颊咄Ｋ?2 d后未經(jīng)治療中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)正常，可以確診為藥源性中性粒細胞減少。

關(guān)鍵詞 中性粒細胞減少 藥源性 β-內(nèi)酰胺類藥物 藥物不良反應(yīng)

中圖分類號：R978.11； R563.11 文獻標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）09-0062-03

Analysis of one case of neutrophil deficiency induced by β-lactams

JIN Zhiping1*， CAI Yingyun2， CHEN Zhangzhang1**

（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China；

2. Department of Geriatrics， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT A 54 years old man diagnosed as community acquired pneumonia got agranulocytosis after 3-week treatment of β-lactams. The clinical pharmacist regarded it as drug-induced agranulocytosis and suggested to stop anti-infection treatment. The absolute neutrophil count of the patient returned to normal 12 days after the withdrawal of β-lactams without any special treatment. It was a confirmed case of drug-induced agranulocytosis.

KEY WORDS agranulocytosis； drug-induced； b-lactams； adverse drug reaction

患者在接受抗感染治療一段時間后，出現(xiàn)中性粒細胞減少的情況臨床上并不少見。及時判斷中性粒細胞減少與感染相關(guān)還是與藥物使用相關(guān)尤為重要。如果患者的中性粒細胞減少與藥物相關(guān)而非感染本身，那么加大抗感染治療力度不但于疾病無益，反而會造成嚴重的不良后果。以下通過對1例β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物致中性粒細胞減少的病例進行分析，為臨床藥師及時判斷和處理此類藥物不良反應(yīng)提供參考。

1 病史摘要

患者，男性，54歲，因“咳嗽咳痰1月余”入院。

患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主，少量白色黏痰，不易咳出，無膿臭痰及鐵銹色痰，無午后低熱、盜汗、咯血，無畏寒高熱，無胸痛胸悶?；颊呶从柚匾?，自行服用枇杷露和頭孢克洛膠囊（具體用法用量不詳），用藥1周余，癥狀控制不佳。后至上海某醫(yī)院，查胸部CT示：右肺中葉外側(cè)段炎癥伴實變，右肺中葉及左肺下葉散在鈣化灶；左肺上葉舌段及下葉纖維化。血常規(guī)示：白細胞計數(shù)5.34×109/L，中性粒細胞計數(shù)3.25×109/L，中性粒細胞百分比60.9%。C-反應(yīng)蛋白（CRP）24 mg/L。予靜脈滴注“美洛西林-舒巴坦3.75 g bid、莫西沙星0.4 g qd、氨溴索90 mg qd”， 口服復(fù)方甲氧那敏膠囊和酮替芬膠囊（具體用法用量不詳）治療近2周，咳嗽、咳痰僅略有改善。復(fù)查胸部CT報告：右肺中葉外側(cè)段炎癥伴實變較前片略有吸收，右肺中葉及左肺下葉散在鈣化灶，左肺上葉舌段及下葉纖維化。血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.15×109/L，中性粒細胞計數(shù)2.39×109/L，中性粒細胞百分比57.6%。CRP 40 mg/L。為求進一步診治收住我院呼吸科。

患者否認糖尿病、高血壓等慢性疾病，無煙酒不良嗜好，無食物藥物過敏史。既往史、個人史無特殊。

體格檢查：體溫 36.4 ℃，心率 94次/min，呼吸頻率 21次/min，血壓 122 / 83 mmHg。 患者神志清晰，應(yīng)答流暢，查體合作。雙肺叩診清音，聽診未聞及明顯干濕啰音。

入院后實驗室檢查結(jié)果，血常規(guī)：白細胞計數(shù)2.46×109/L，中性粒細胞計數(shù)0.8×109/L，中性粒細胞百分比36.9%；肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物均正常。

入院診斷：右肺中葉炎癥。

予以“0.9%氯化鈉注射液+頭孢吡肟2 g ivgtt bid；孟魯司特鈉片 10 mg po qn”治療。入院第2天，患者無發(fā)熱，仍有陣發(fā)性干咳，較前略有好轉(zhuǎn)，雙側(cè)手臂出現(xiàn)皮疹。家屬帶來外院2次CT片，最近的CT顯示右肺中葉外側(cè)段實變影較前片有較明顯吸收。根據(jù)肺炎吸收情況和周圍血白細胞明顯降低，藥師建議暫?？垢腥局委?，觀察患者是否出現(xiàn)咳嗽、咳痰加重、發(fā)熱等情況，并密切隨訪血常規(guī)。入院第4天，患者暫?？垢腥局委? d，無發(fā)熱，仍有輕咳，皮疹消退，無其他明顯不適主訴。復(fù)查血常規(guī)：白細胞計數(shù)2.23×109/L，中性粒細胞計數(shù)0.9×109/L，中性粒細胞百分比37.3%?；颊吣壳昂粑〉牟∏槠椒€(wěn)，予以出院，出院帶藥利可君 20 mg po tid。藥師囑患者1周后復(fù)查血常規(guī)，若白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)還未恢復(fù)正常，應(yīng)盡快就醫(yī)。

臨床藥師1周后電話隨訪，患者無發(fā)熱等不適主訴，出院后第10天血常規(guī)：白細胞計數(shù)3.95×109/L，中性粒細胞計數(shù)2.08×109/L，中性粒細胞百分比57.4%。

2 藥師分析與建議

2.1 患者入院后是否要繼續(xù)抗感染治療？

患者系中年男性，既往體健，社區(qū)起病，有新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰癥狀，胸部CT示右肺中葉外側(cè)段炎癥伴實變，符合社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。藥師在患者入院采集用藥史時確認患者入院前已接受為期2周的0.9%氯化鈉注射液+美洛西林-舒巴坦3.75 g ivgtt bid聯(lián)合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g ivgtt qd抗感染治療。此兩藥聯(lián)用能比較全面地覆蓋CAP的常見病原菌，用法用量皆合理，治療療程已經(jīng)足夠?；颊吣壳芭R床癥狀略有好轉(zhuǎn)，入院第2天，家屬帶來外院2次CT片，醫(yī)師評估治療后炎性病灶較前有明顯吸收?；颊呷朐呵鞍准毎嫈?shù)和中性粒細胞計數(shù)均正常，入院時查血常規(guī)示白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)降低時，藥師考慮可能由于藥物因素所致可能性大，因此可以暫?？垢腥局委?。

2.2 患者中性粒細胞減少的原因

在抗感染治療過程中出現(xiàn)中性粒細胞下降一般首先考慮與感染相關(guān)，因為某些細菌本身對中性粒細胞具有殺傷作用，有些感染能直接抑制骨髓產(chǎn)生粒細胞的過程，造成了中性粒細胞數(shù)下降。一般這類患者會在治療過程中出現(xiàn)病情突然變化，如體溫突然升高，咳嗽、咳痰癥狀加重等。本病例中的患者在治療過程中，癥狀持續(xù)好轉(zhuǎn)。因此疾病進展引致的中性粒細胞減少可能性不大。

既然考慮患者出現(xiàn)的中性粒細胞減少與疾病本身關(guān)系不大，其次需要考慮的就是藥物因素。臨床上由藥物引起的中性粒細胞減少占所有中性粒細胞減少總數(shù)的60%左右[2]，其中抗感染藥物不容忽視。抗菌藥物導(dǎo)致的中性粒細胞減少有一定的臨床特點，主要需要考慮：①年齡和性別，法國一項針對抗菌藥物引起的中性粒細胞減少的調(diào)查結(jié)果顯示，該不良反應(yīng)發(fā)生的平均年齡在68歲，男女比例為0.75[3]。老年人是發(fā)生藥物致中性粒細胞減少的高危人群；②藥物治療療程，長期使用b-內(nèi)酰胺類藥物，在第3～4周發(fā)生中性粒細胞減少的概率為5%～15%[4]；③藥物類別，有研究顯示，b-內(nèi)酰胺類、磺胺類[5]、碳青霉素烯類和氯霉素是抗菌藥物中較多引起中性粒細胞減少的種類。有體外試驗報道，b-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可以對中性粒細胞直接產(chǎn)生毒性[4]。曾有報道患者在先后使用頭孢唑啉和頭孢西丁后出現(xiàn)中性粒細胞減少[6]。這提示不同抗菌藥物之間可能存在交叉反應(yīng)，而這種反應(yīng)多發(fā)生于同一類抗菌藥物之間；④用藥劑量，一般來講，中性粒細胞減少的發(fā)生率與用藥劑量成正相關(guān)。此外，抗菌藥物導(dǎo)致的中性粒細胞減少在血象下降之前還可能伴有皮疹、貧血等不良反應(yīng)。目前認為，在應(yīng)用藥物治療過程中或停藥7 d內(nèi)所發(fā)生的中性粒細胞減少，在停藥后臨床癥狀可以達到完全緩解并且中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)至>1.5×109/L，可以診斷為藥物導(dǎo)致的中性粒細胞減少[7]。該患者入院時，已經(jīng)先后使用頭孢克洛和美洛西林-舒巴坦3周余，雙側(cè)手臂出現(xiàn)皮疹，入院發(fā)現(xiàn)中性粒細胞明顯下降，暫停抗感染治療12 d后，復(fù)查中性粒細胞計數(shù)恢復(fù)正常。該患者的臨床表現(xiàn)符合b-內(nèi)酰胺類藥物導(dǎo)致中性粒細胞減少的診斷，因此藥師認為該患者系藥源性中性粒細胞減少。

2.3 患者中性粒細胞減少的處理

一般發(fā)生中性粒細胞減少后，首先要立即停用疑似導(dǎo)致中性粒細胞減少的藥物，并按時間順序仔細回顧患者的用藥史，進一步確定可疑藥物。對于疾病有進展的患者（如突發(fā)高熱、寒戰(zhàn)等），尤其是老年人，應(yīng)在果斷停藥的同時換用其他類型的廣譜抗感染藥物。并酌情使用重組粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）來增加中性粒細胞的生長和分化。至于該類藥物在非腫瘤化療藥物導(dǎo)致的中性粒細胞減少的適應(yīng)證，臨床使用上仍有爭議。有研究證明應(yīng)用中性粒細胞集落刺激因子可以縮短病程和減少并發(fā)癥。目前臨床研究中比較多應(yīng)用的劑量為300 μg/d，該劑量能有效地減少粒細胞缺乏的持續(xù)時間[8]。實際臨床應(yīng)用時，G-CSF劑量一般還是參考腫瘤化療藥物引起的中性粒細胞減少的劑量，即5 μg/kg。本病例中的患者既非高齡，亦無其他基礎(chǔ)疾病，感染癥狀明顯好轉(zhuǎn)，而且b-內(nèi)酰胺類藥物引起的中性粒細胞減少在停藥后一般能夠自行恢復(fù)，因此單純停藥觀察即可，雖然出院帶藥中有利可君片，但患者未服用。值得注意的是，對于老年患者，抗菌藥物導(dǎo)致的中性粒細胞缺乏發(fā)生容易合并各種嚴重感染，早診斷早處理對患者預(yù)后有很大影響。

3 總結(jié)與體會

抗菌藥物引起的中性粒細胞減少容易被忽視或誤診，因此在臨床實踐中，如果患者在抗感染治療過程中出現(xiàn)中性粒細胞減少，尤其是老年患者，長期（一般>2周）大劑量使用較容易導(dǎo)致中性粒細胞減少的抗菌藥物時，作為臨床藥師一定要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，及時甄別是疾病進展還是藥物不良反應(yīng)。幫助醫(yī)師早確診早停藥，才能盡早掌握臨床處理的主動權(quán)。雖然抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治已經(jīng)開展多年，成果斐然，但是抗菌藥物不合理應(yīng)用情況依然存在。臨床藥師只有在平常的臨床實踐中，盡可能規(guī)范抗菌藥物的使用，才能從根本上減少由于抗菌藥物不合理使用而導(dǎo)致的各種不良事件，為患者的藥物治療保駕護航。

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