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    雷迪帕韋及其關(guān)鍵中間體的合成研究

    2016-06-03 23:30:05趙聿秋孫光祥
    上海醫(yī)藥 2016年9期
    關(guān)鍵詞:合成

    趙聿秋+孫光祥

    摘 要 乙醛酸甲酯與R(+)-α-甲基芐胺縮合、與環(huán)戊二烯通過aza-Diels–Alder 反應(yīng),產(chǎn)物經(jīng)氫化、上Boc保護、水解、縮合得到苯并咪唑衍生物,繼續(xù)與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得到雷迪帕韋關(guān)鍵中間體:(1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯,總收率40.6%(以乙醛酸甲酯計),關(guān)鍵中間體經(jīng)過三步反應(yīng)得到雷迪帕韋丙酮合物,純度99.7%,ee值達100%。

    關(guān)鍵詞 雷迪帕韋 丙型肝炎治療藥物 關(guān)鍵中間體 合成

    中圖分類號:TQ463.55; R978.7 文獻標(biāo)識碼:A 文章編號:1006-1533(2016)09-0065-06

    An improved synthesis of ledipasvir and its key intermediate

    ZHAO Yuqiu*, SUN Guangxiang

    (Changzhou Pharmaceutical factory, Changzhou pharmaceutical company,

    Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd, Changzhou 213018, China)

    ABSTRACT After the condensation of methyl aldehyde and D(+)-alpha-methylbenzylamine, followed by an aza-DielsAlder reaction with cyclopentadiene, a benzimidazole derivative compound was prepared via hydrogenation, Boc protection, hydrolysis and condensation, followed by reacting with coupling boric acid ester to obtain the key intermediate of (1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-Tetra-methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester. Ledipasvir could be prepared by using this key intermediate via three steps and its HPLC purity and ee value could reach to 99.9% and 100%, respectively.

    KEY WORDS ledipasvir; anti-hepatitis C drugs; key intermediate; synthesis

    雷迪帕韋(ledipasvir)化學(xué)名:N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S, 4R)-3-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基) -3-甲基丁?;鵠 -3-氮雜雙環(huán)[2.2.1]-2-庚基] -3H-苯并咪唑-5基] -2-芴基] -1H -2-咪唑基] -5-氮雜螺烷[2.4]-5-庚基] -3-甲基-1-氧代-2-丁基]氨基甲酸甲酯,是由吉利德科學(xué)公司開發(fā),與該公司另一抗丙肝重磅產(chǎn)品Sovaldi(通用名:索非布韋)復(fù)方組合,商品名:Harvoni(復(fù)方索非布韋/雷迪帕韋),美國FDA于2014年10月10日批準(zhǔn)其上市,同年11月21日獲歐盟上市許可,是一種全口服,一天一次的片劑,用于治療基因1型的丙型肝炎感染。作用機制:復(fù)方制劑中雷迪帕韋是一種丙肝病毒復(fù)制所需的HCV NS5A蛋白質(zhì)抑制劑,索非布韋是HCV NS5B RNA-依賴RNA聚合酶抑制劑。Harvoni既可單藥使用,也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯(lián)合使用。

    丙型病毒性肝炎是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,全球HCV的感染率約為3%,共約1.8億人。HCV感染主要包括免疫介導(dǎo)和HCV直接損傷兩種方式,感染以后導(dǎo)致肝臟發(fā)炎以致肝功能下降甚至衰竭,病理表現(xiàn)以肝細胞壞死和淋巴細胞浸潤為主。大多數(shù)的丙肝患者感染以后很久才發(fā)現(xiàn)肝損傷癥狀。感染20至30年有10%~20%的患者發(fā)展為肝硬化,1%~5%患者會因發(fā)生肝細胞癌(HCC)而死亡。而且肝硬化一旦出現(xiàn)失代償情況,其生存率會急劇下降[1]。

    Harvoni上市后憑其優(yōu)異的治療效果和較小的副作用,迅速得到醫(yī)生和患者的認可,2015年銷售額達到了驚人的138.6億美元,顯示出其巨大的市場潛力和在丙肝治療領(lǐng)域無可替代的地位。

    文獻報道的雷迪帕韋合成路線主要有2條(圖1):

    路線1采用9-芴酮(2)為原料,通過溴代反應(yīng)、氟化反應(yīng)得到偕二氟化化合物4,繼續(xù)與三丁基(1-乙氧基乙烯)錫反應(yīng),再與5縮合得到7,7經(jīng)重排環(huán)合、脫CBz保護得到9,繼續(xù)與MOC-L-纈氨酸(10)縮合得到11。

    路線2采用2-溴芴(15)為原料,通過碘代、氟化反應(yīng)得到偕二氟化化合物17,17與2-氯-甲氧基-甲基乙酰胺(18)反應(yīng)得到19,繼續(xù)與20縮合、再進行重排環(huán)合得到22。

    文獻報道的2條雷迪帕韋(1)合成路線分別使用11和22同化合物12進行偶聯(lián)縮合反應(yīng),再經(jīng)過后續(xù)的脫保護、與MOC-L-纈氨酸(10)縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1。

    兩條路線中都使用到關(guān)鍵中間體(1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(12), 12結(jié)構(gòu)中含有3個手性中心,加之結(jié)構(gòu)中的硼酸酯性質(zhì)不夠穩(wěn)定,其質(zhì)量狀況直接影響到1的質(zhì)量和制備收率,對1的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)起著關(guān)鍵性的作用,所以對中間體12進行細致的合成研究,提高其收率和質(zhì)量,使合成工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)顯得尤為重要。

    文獻[3-10]報道化合物12及其過程中間體的合成,以乙醛酸甲酯為原料,與R(+)-α-甲基芐胺縮合得到席夫堿化合物,席夫堿化合物與環(huán)戊二烯可以在DMF溶劑中通過aza-Diels–Alder 反應(yīng)[4],產(chǎn)物通過柱層析純化得到(1S,3S,4R)-2-((1R)-1-苯基乙基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯,收率89%,外型∶內(nèi)型(69:31),工藝不適合工業(yè)化放大生產(chǎn),內(nèi)型雜質(zhì)含量高,不利于后續(xù)反應(yīng)進行;席夫堿化合物與環(huán)戊二烯也可以在三氟化硼乙醚和三氟乙酸催化下通過aza- Diels–Alder 反應(yīng)得到29粗品,直接經(jīng)鈀碳催化的氫化還原[5],收率僅32.6%,不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)的成本控制,且使大量的物料浪費,增加環(huán)保壓力;中間體29經(jīng)氫化還原、上BOC保護、水解,再與4-溴鄰苯二胺縮合得到一對同分異構(gòu)體混合物,該混合物通過加熱閉環(huán)反應(yīng)得到苯并咪唑衍生物,繼續(xù)與聯(lián)硼酸頻哪醇酯反應(yīng)得到(1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(12)[3],文獻報道12反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)[3],由于12反應(yīng)液中雜質(zhì)多,導(dǎo)致下一步反應(yīng)副產(chǎn)物多,部分雜質(zhì)難以去除,最終得到的1成品質(zhì)量難以符合ICH指南的要求。

    文獻報道的合成12的工藝,普遍存在反應(yīng)收率低、反應(yīng)過程中內(nèi)型異構(gòu)體雜質(zhì)含量高、部分中間體的純化需要柱層析,部分雜質(zhì)難以去除等不利因素[3-7],不適合工業(yè)化的生產(chǎn)需要。

    針對以上不足,本研究對12的合成工藝進行改進(圖2),具體體現(xiàn)在:制備(1S,3S,4R)-2-((1R)-1-苯基乙基) -2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯(29),文獻報道的兩種方法,一種是通過柱層析純化得到一個內(nèi)型和外型的混合物,另一種收率過低,本研究采用三氟化硼乙醚和三氟乙酸催化,適當(dāng)降低反應(yīng)溫度至-65 ~-75 ℃,減少反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物雜質(zhì),改進后處理操作,粗品采用石油醚精制,得到了純化的中間體,收率60.8%,對后續(xù)反應(yīng)的收率和質(zhì)量控制帶來了明顯的提高(文獻收率32.6%[5])。文獻[3]報道的12制備過程是粗品12直接進行下一步反應(yīng),我們研究發(fā)現(xiàn),粗品中的雜質(zhì)會參與后續(xù)反應(yīng),形成雜質(zhì)傳遞,導(dǎo)致最終1的質(zhì)量很難符合ICH指南的要求,文獻[2]通過柱層析純化得到12,本研究通過適當(dāng)減少反應(yīng)時間,TLC監(jiān)控反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化完全,減少高溫反應(yīng)過程中產(chǎn)物本身的部分分解,后處理增加洗滌、萃取、干燥、活性炭脫色過程,所得粗品通過正庚烷打漿,分離得到高質(zhì)量的12,收率提高到93.8%(文獻收率85%[2]),實現(xiàn)了含貴金屬催化劑的溶液的分離和回收,大大節(jié)約了原料成本。優(yōu)化后的工藝操作簡便、質(zhì)量提高,制備中間體12的總收率:40.6%(文獻[3-7]總收率:15.0%),適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    通過我們的研究,解決了文獻工藝中不適合工業(yè)化生產(chǎn)的柱層析純化操作,顯著提高了收率,中間體12的總收率由文獻[3-7]報道的總收率15.0%,提高到40.6%,優(yōu)化后的工藝操作簡便,適合工業(yè)化生產(chǎn),同時關(guān)鍵中間體12質(zhì)量提高,有利于1成品的質(zhì)量控制和制備收率的提高。對文獻報道的1合成路線進行評估,選擇了圖3所示的路線合成1成品,通過對后處理及精制條件的優(yōu)化,所得產(chǎn)品純度達到99.7%(HPLC面積歸一化法),ee值100%,符合ICH指南的質(zhì)量要求。工藝簡便,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    由于工藝中的aza-Diels–Alder反應(yīng)過程中產(chǎn)品構(gòu)型的選擇性在現(xiàn)有文獻報道和我們研究使用的催化劑條件下,需要低溫條件下反應(yīng)(-65℃以下),才能得到理想的97:3的外型:內(nèi)型選擇性,雖然低溫反應(yīng)在工業(yè)化生產(chǎn)上已經(jīng)是個成熟的工藝,但生產(chǎn)過程中需使用液氮冷卻,存在能耗高、有一定的安全隱患的問題。下一步研究的重點是找到一個創(chuàng)新性的、高效的、耐受度高的催化條件,能夠在車間易于實現(xiàn)的-5℃以上溫度條件下,也能達到97:3的外型:內(nèi)型的選擇性,使工藝過程更加低碳、安全。

    1 實驗部分

    1.1 (1S,3S,4R)-2-((1R)-1-苯基乙基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸甲酯(29)

    向5 L反應(yīng)中加入二氯甲烷(2 L)、4A分子篩(200 g)和乙醛酸甲酯(197.7 g,2.25 mol),攪拌10 min,室溫下滴加R(+)-α-甲基芐胺(272.1 g,2.25 mol),保持室溫攪拌過夜。過濾,母液攪拌冷卻至-65~-75 ℃,控制溫度低于-65 ℃依次滴加三氟乙酸(245.67 g,2.36 mol)和三氟化硼乙醚(327.7 g,2.36 mol),緩慢滴加環(huán)戊二烯(155.8 g,2.36 mol),保持-65~-75 ℃反應(yīng)2 h,緩慢升溫至室溫反應(yīng)過夜,加入1.5 L水,碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值8~9,分層,有機相濃縮至干,加乙酸乙酯(2 L)溶解,加入3 mol/L鹽酸(1 L),攪拌、分取水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至8~9,石油醚(1 L×3)提取,無水硫酸鈉(100 g)干燥,過濾,母液減壓濃縮至剩余體積800 ml左右,攪拌冷卻至0~5 ℃析晶過夜,過濾得352.1 g白色固體29,收率:60.8%。1HNMR (400 MHz,DMSO) δ7.19~7.11(m,5H),6.42(t,1H),6.32(m,1H),4.17(d,J=1.3 Hz,1H),3.21(s,3H),2.95(m,1H),2.82(d,J=1.3 Hz,1H),2.00(s,1H),1.94(m,1H),1.24(m,4H)。

    1.2 (1R,3S,4S)- 2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯(30)

    向5 L四口反應(yīng)瓶中加入無水乙醇(2.5 L)、29(257 g,1.0 mol)和5% Pd/C(12.8 g),氮氣和氫氣各置換3次,常壓氫化反應(yīng)12 h,過濾、鈀碳回收套用,母液轉(zhuǎn)移至5 L氫化反應(yīng)釜,加入5% Pd/C(25.7 g),氮氣和氫氣各置換3次,10 bar壓力下室溫反應(yīng)24 h,HPLC監(jiān)控顯示反應(yīng)轉(zhuǎn)化完全,過濾,母液45 ℃下減壓濃縮至干,得油狀物(159.7 g),直接用于下步反應(yīng)。

    1.3 (1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸(32)

    5 L四口燒瓶中加入30(159.7 g)的四氫呋喃(1.6 L)溶液,攪拌加入20%碳酸氫鈉溶液(1.6 L),攪拌,室溫滴加二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐),滴畢,攪拌反應(yīng)6 h,反應(yīng)完畢,40 ℃下減壓濃縮四氫呋喃至基本無液體蒸出,加入乙酸乙酯(1.5 L)和水(750 ml),攪拌分層,分取有機相用無水硫酸鈉干燥(100 g),45 ℃下減壓濃縮至干得油狀物。

    向上述油狀物中加入1.5 L四氫呋喃,攪拌溶清,控制室溫條件,滴加15%氫氧化鈉溶液(1.8 L),保持25~30℃反應(yīng)24 h,反應(yīng)完畢,40 ℃下減壓濃縮四氫呋喃至基本無液體蒸出,水層用石油醚(500 ml×3)提取,水相用3 mol/L鹽酸(約2.3 L)調(diào)節(jié)pH值至4~5,加入乙酸乙酯(1 L)攪拌30 min,分層,水層用乙酸乙酯(800 ml)提取,合并有機相,飽和氯化鈉溶液(800 ml)洗滌,無水硫酸鈉(100 g)干燥,過濾,母液濃縮至干得固體粗品,加入500 ml正庚烷打漿3 h,過濾,30 ℃下真空干燥得白色固體197.8 g,收率:82.0%(以化合物29投料量計算)。1HNMR (400 MHz,DMSO) δ12.5(s,1H),4.07(d,J=29.5 Hz,1H),3.58(d,J=4.3 Hz,1H),2.57(m,1H),1.71~1.49(m,5H),1.40,1.36(s,9H),1.19(m,1H)。

    1.4 (1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(36)

    3 L四口燒瓶中加入32(150 g,0.62 mol)、1 L二氯甲烷,攪拌溶解,冷卻至-5~0 ℃,依次投入HOBT(114.5 g,0.75 mol)、EDCI(143.4 g,0.75 mol),攪拌反應(yīng)3 h,加入4-溴-鄰苯二胺(116.0 g,0.62 mol),滴加N-甲基嗎啉(188.6 g,1.86 mol),滴畢緩慢升溫至20~25 ℃,攪拌反應(yīng)過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(800 ml),攪拌,分層,分取有機相,水相用二氯甲烷提?。?00 ml×2),合并有機相,無水硫酸鈉(100 g)干燥,過濾,母液減壓濃縮至干,油狀物直接用于下步反應(yīng)。

    向上述油狀物中加入乙酸(225 ml)、甲基叔丁基醚(1.5 L)攪拌加熱至回流,保持回流反應(yīng)18 h,降溫至0~5 ℃,滴加15%氫氧化鉀溶液(約1 400 g),調(diào)節(jié)pH值13~14,分層,水層用甲基叔丁基醚(200 ml×2)提取,合并有機相,飽和氯化鈉水溶液(500 ml)洗滌,活性炭(20 g)脫色,過濾,母液減壓濃縮至干,油狀物用異丙醚(800 ml)精制,得白色固體(212 g),收率86.9%。1HNMR (400 MHz,DMSO) δ12.48~12.29(m,1H),7.71(s,0.5H),7.57(t,0.5H),7.48(d,J=8.5 Hz,0.5H),7.38(m,0.5H),7.27~7.22(m,1H),4.42(d,J=13.5 Hz,1H),4.19(d,J=37.2 Hz,1H),2.48(m,1H),1.94(d,J=10.0 Hz,1H),1.71~1.61(m,4H),1.39,1.23(s,9H),1.30(m,1H)。

    1.5 (1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(12)

    向3 L四口燒瓶中加入36(200 g,0.51 mol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(155.4 g,0.61 mol)、丙酸鉀(171.6 g,1.53 mol)、雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀(11.5 g,0.018 mol)和醋酸異丙酯(1.5 L),攪拌加熱至回流,保持回流2 h,TLC(石油醚-乙酸乙酯=1∶1)顯示原料36轉(zhuǎn)化完全,冷卻至40~45 ℃,減壓濃縮除醋酸異丙酯,加入二氯甲烷(1.5 L)和水(600 ml),攪拌溶解,分層,分取有機相用飽和氯化鈉水溶液(300 ml)洗滌,有機相用無水硫酸鈉(50 g)干燥,抽濾,母液減壓濃縮至干,加入正庚烷(2 L)攪拌打漿6 h,過濾,少量正庚烷漂洗,45 ℃下真空干燥,得類白色固體(210.2 g),收率93.8%。1HNMR (400 MHz,DMSO) δ12.31(s,1H),7.77(s,1H),7.44(m,2H),4.45(d,J=10.0 Hz,1H),4.21(d,J=39.2 Hz,1H),2.61(m,1H),1.93(m,1H),1.69~1.59(m,4H),1.42(s,4H),1.33(m,13H),1.22(m,1H),1.13(m,4H)。

    1.6 (6S)-6-[5-[7-[2-(1R,3S,4S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基-1H-苯并咪唑-6-基]-9,9-二氟-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷四鹽酸鹽(24)

    向1 L反應(yīng)瓶中加入22(27.1 g,0.05 mol)、12(22.0 g,0.05 mol)、碳酸鉀(20.7 g,0.15 mol)、DMF(400 ml)、水(80 ml),氮氣保護下加入四(三苯基磷)鈀(5.78 g,0.015 mol),攪拌加熱至75~80 ℃,保溫反應(yīng)12 h,冷卻反應(yīng)液至室溫,加入醋酸異丙酯(250 ml)和750 ml水,攪拌分層,分取有機層,減壓濃縮至干得固體粗品,粗品直接用于下一步反應(yīng)。

    向上述粗品中加入乙腈(150 ml)、4 mol/L鹽酸(150 ml),攪拌升溫至60~65 ℃,反應(yīng)3 h,反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫,加入乙腈(500 ml),室溫攪拌析晶3 h,抽濾,50 ℃下鼓風(fēng)干燥,得類白色固體(31.6 g),收率87.8%。MS(m/z): 575.273 4[M+H]+,1HNMR (500 MHz,DMSO)δ10.93(br,1H),10.45(br,1H),8.43(s,1H),8.39(s,1H),8.25(d,J=8.0 Hz,1H),8.07(m,2H),8.02(d,J=8.0 Hz,1H),7.99(d,J=8.5 Hz,1H),7.96 (d,J=8.0 Hz,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J=8.5 Hz,1H),6.37(br,6H),5.39(t,1H),4.97(s,1H),4.26(s,1H),3.73(d,J=11.0 Hz,1H),3.31(s,1H),3.20(J=11.0 Hz,1H),2.94(m,1H),2.31(m,1H),2.18(m,1H),2.12(m,1H),1.91(m,1H),1.81(m,2H),1.75(m,1H),0.90(m,2H),0.76(m,2H)。

    1.7 雷迪帕韋(1)

    將MOC-L-纈氨酸(20 g,0.11 mol)、EDCI(21.1 g,0.11 mol)和二甲基甲酰胺(300 ml)依次加入至1 L反應(yīng)瓶中,室溫攪拌反應(yīng)30 min,加入24(25 g,0.035 mol)和N-甲基嗎啉(25 ml),加畢保持室溫反應(yīng)6 h,反應(yīng)完畢,加入乙酸乙酯(200 ml)和水(150 ml),攪拌分層,水相用乙酸乙酯(200 ml)提取,合并有機相,分別用飽和碳酸氫鈉(150 ml)、飽和食鹽水(150 ml)洗滌,無水硫酸鈉(30 g)干燥,抽濾,母液濃縮至干,加入丙酮(250 ml),加熱溶解,攪拌冷卻至10~15 ℃析晶過夜,過濾、濾餅用丙酮(250 ml)室溫打漿3 h,過濾,35~40 ℃下真空干燥得類白色固體(23.5 g),收率76.1%;純度99.7%(HPLC面積歸一化法),ee值100%(手性色譜HPLC面積歸一化法)。 MS(m/z): 889.420 2[M+H]+, 1HNMR (500 MHz,DMSO) δ12.19(d,J=3.0 Hz,1H),11.86(s,1H),8.12(s,1H),7.99(m,2H),7.87(m, 2H),7.82(m,2H),7.72(s,1H),7.67(m,1H),7.54(m,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.19(d,J=8.5 Hz,1H),5.25(m,1H),4.72(d,J=7.0 Hz,1H),4.57(s,1H),4.21(m,1H),4.06(m,1H),3.86(d,J=10.0 Hz,1H),3.75(d,J=10.0 Hz,1H),3.58(m,6H),2.70(s,1H),2.44(m,1H),2.24(m,1H),2.12(m,1H),2.09(s,丙酮甲基氫),2.04(m,2H)1.95(m, 1H),1.95(m,1H),1.78(m,2H),1.57(m,1H),1.47(m,1H),0.95~0.92(m,12H),0.73(m,1H),0.57(m,3H)。

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