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    生產(chǎn)過(guò)程清潔驗(yàn)證殘留物阿哌沙班的HPLC法測(cè)定

    2016-06-03 23:38:41張璇于慶華王自遠(yuǎn)金壘
    上海醫(yī)藥 2016年9期
    關(guān)鍵詞:殘留物高效液相色譜法

    張璇+于慶華+王自遠(yuǎn)+金壘

    摘 要 目的:建立清潔驗(yàn)證中殘留物阿哌沙班含量測(cè)定的高效液相色譜法。方法:色譜柱為Waters Nova-Pak C18(3.9 mm×150 mm,5 μm),流動(dòng)相為乙腈-水(30∶70),檢測(cè)波長(zhǎng)280 nm,流速1.0 ml/min,柱溫30 ℃,進(jìn)樣量10 μl。結(jié)果:阿哌沙班在0.01~20 μg/ml范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好,r2=0.999 2;回收率為75.90%,RSD=2.33%(n=18)。結(jié)論:該方法操作簡(jiǎn)便、結(jié)果準(zhǔn)確,可以用于清潔驗(yàn)證殘留物阿哌沙班的定量分析。

    關(guān)鍵詞 高效液相色譜法 清潔驗(yàn)證 殘留物 阿哌沙班

    中圖分類(lèi)號(hào):R973.2; O657.72 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1533(2016)09-0076-03

    Determination of apixaban residues in cleaning validation by HPLC

    ZHANG Xuan*, YU Qinghua, WANG Ziyuan, JIN Lei

    (Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 200137, China)

    ABSTRACT Objective: To establish a method for the determination of apixaban residues in the cleaning validation by HPLC. Methods: HPLC was carried out on a Waters Nova-Pak C18 column(3.9 mm×150 mm, 5 μm)with acetonitrilewater (30∶70) as the mobile phase at the detection wavelength of 280 nm and the flow velocity of 1.0 ml/min and the column temperature of 30 ℃ with sample size of 10 μl. Results: The standard curve of apixaban showed a good linear relationship in the range of 0.01 to 20 μg/ml with the correlation coefficient (r2) of 0.999 2. The average recovery of samples was 75.90% with RSD of 2.33% (n=18). Conclusion: This method is convenient and accurate and suitable for the quantitative determination of apixaban residues in the cleaning validation.

    KEY WORDS HPLC; cleaning validation; residue; apixaban

    作為Xa因子抑制劑的阿哌沙班是一種用于預(yù)防和治療血栓的新型口服抗凝藥物[1],其制劑阿哌沙班片是我們公司研發(fā)中心研制的新藥,在上海浦東基地與其他產(chǎn)品共線(xiàn)生產(chǎn)。為確保該產(chǎn)品與其他產(chǎn)品在生產(chǎn)中不造成交叉污染、降低阿哌沙班片的生產(chǎn)對(duì)其他產(chǎn)品造成的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),本研究參考GMP驗(yàn)證要求確定了阿哌沙班片清潔驗(yàn)證設(shè)備殘留限度(86 μg/25 cm2)后[2-3],參考藥典要求[4]、根據(jù)活性物阿哌沙班的結(jié)構(gòu)特征和HPLC測(cè)定特點(diǎn)建立了阿哌沙班的殘留物HPLC分析方法,通過(guò)對(duì)阿哌沙班片生產(chǎn)用設(shè)備清潔驗(yàn)證的檢驗(yàn),確定該方法可以用于阿哌沙班片在生產(chǎn)過(guò)程清潔驗(yàn)證中的殘留物檢測(cè),保證清潔驗(yàn)證的準(zhǔn)確性,并對(duì)每個(gè)驗(yàn)證參數(shù)設(shè)立可接受標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果表明高效液相色譜法(HPLC)簡(jiǎn)便,準(zhǔn)確,可在清潔驗(yàn)證中用于阿哌沙班殘留物的定量分析。

    1 試驗(yàn)儀器與試驗(yàn)樣品

    高效液相色譜儀LC20AD(日本島津公司),電子天平(瑞士Mettler XS205),阿哌沙班對(duì)照品(批號(hào):1403008,含量:99.47%,上海現(xiàn)代制藥股份有限公司),乙醇(AR,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司),乙腈(HPLC純,默克公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱為Waters Nova-Pak C18(3.9 mm×150 mm,5 μm),流動(dòng)相為乙腈-水(30∶70),檢測(cè)波長(zhǎng)280 nm,流速1.0 ml/min,柱溫30 ℃,進(jìn)樣量10 μl。

    2.2 專(zhuān)屬性試驗(yàn)

    精密稱(chēng)取阿哌沙班對(duì)照品約50 mg,置于50 ml量瓶中用乙醇溶解并稀釋至刻度,精密量取1.0 ml置于100 ml量瓶中,用乙醇稀釋至刻度作為對(duì)照品溶液(10μg/ml)。用鑷子夾取醫(yī)用脫脂棉兩小團(tuán),用乙醇潤(rùn)濕后放入10 ml具塞試管中,加入10 ml乙醇,超聲15 min,放置20 min,期間不時(shí)振搖,取上清液作為空白醫(yī)用脫脂棉浸出液。按色譜條件分別對(duì)阿哌沙班對(duì)照品溶液、空白乙醇和空白醫(yī)用脫脂棉浸出液進(jìn)樣測(cè)定,結(jié)果表明乙醇空白和空白醫(yī)用脫脂棉浸出液的各雜質(zhì)出峰時(shí)間對(duì)檢驗(yàn)標(biāo)的物阿哌沙班的出峰不造成干擾(圖1)。

    2.3 線(xiàn)性關(guān)系試驗(yàn)

    取阿哌沙班對(duì)照品和乙醇分別制備成對(duì)照品溶液線(xiàn)性關(guān)系試驗(yàn)溶液(0.01、0.1、0.5、1、10和20 μg/ml),各濃度溶液分別進(jìn)樣2次,每次10 μl,得各色譜圖。統(tǒng)計(jì)出阿哌沙班峰面積線(xiàn)性關(guān)系,建立校正曲線(xiàn)。

    以阿哌沙班測(cè)得的平均峰面積X為橫坐標(biāo),以線(xiàn)性溶液溶度Y為縱坐標(biāo),進(jìn)行線(xiàn)性回歸,得回歸方程為:Y=5.0×10-6X,相關(guān)系數(shù)R2=0.999 2;結(jié)果表明該方法在0.01~20 μg/ml濃度范圍內(nèi),線(xiàn)性關(guān)系良好。

    2.4 檢測(cè)限和定量限

    采用信噪比法,取線(xiàn)性研究中合適濃度的溶液逐步稀釋得已知低濃度溶液,以信噪比10∶1時(shí)的相應(yīng)濃度為進(jìn)樣量10 μl時(shí)的定量限;以信噪比3∶1時(shí)的相應(yīng)濃度為進(jìn)樣量10 μl時(shí)的檢出限。結(jié)果確定該法的檢出限為0.003 7 μg/ml,定量限為0.011 2 μg/ml。

    2.5 重復(fù)性試驗(yàn)

    根據(jù)擦拭取樣限度“86 μg/25 cm2”計(jì)算可知供試品溶液的檢出限度應(yīng)為“8.6 μg/ml”,選擇與供試品溶液限度接近的“專(zhuān)屬性試驗(yàn)”中配制的對(duì)照品溶液(10 μg/ml)進(jìn)行重復(fù)性試驗(yàn)。重復(fù)進(jìn)樣5次測(cè)定,計(jì)算5次所得阿哌沙班峰面積的RSD值為0.16%(表1),表明該方法重復(fù)性良好。

    2.6 回收率試驗(yàn)

    在一塊面積為25 cm×25 cm的平整光潔的不銹鋼板上用鋼錐每隔5 cm劃線(xiàn),形成25塊5 cm×5 cm的正方塊。精密量取“專(zhuān)屬性試驗(yàn)”中配制的對(duì)照品濃溶液(1 mg/ml)0.1 ml均勻地滴加在不銹鋼板中間的1個(gè)5 cm×5 cm的正方塊上,讓稀釋液自然揮發(fā)。用鑷子夾取一小團(tuán)脫脂棉花,先用乙醇潤(rùn)濕,并將其靠在溶劑瓶上以除去多余的水。將棉團(tuán)平穩(wěn)而緩慢地從水平方向擦拭整個(gè)取樣表面(面積為5 cm×5 cm)。然后,翻轉(zhuǎn)棉團(tuán),讓其從垂直方向也進(jìn)行擦拭取樣(圖2)。擦拭好的棉團(tuán)立即放入10 ml的具塞試管中,另取一新的用乙醇潤(rùn)濕的棉團(tuán),將方塊中殘留的溶液擦拭干凈,放入同一支10 ml具塞試管中,加入10 ml乙醇,超聲15 min,放置20 min,期間不時(shí)振搖。

    一個(gè)取樣人員平行擦拭三組,每組擦拭六次。擦拭結(jié)果如表2。計(jì)算三組平均回收率為75.90%,RSD為1.04%。

    3 討論

    設(shè)備清潔驗(yàn)證是制藥企業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品過(guò)程中避免共線(xiàn)產(chǎn)品交叉污染、保證產(chǎn)品質(zhì)量、確?;颊哂盟幇踩闹匾侄沃?。清潔驗(yàn)證中,確保清潔效果、影響驗(yàn)證結(jié)果的因素眾多,如清潔驗(yàn)證范圍、產(chǎn)品評(píng)估、設(shè)備評(píng)估、標(biāo)記物的選擇和評(píng)估、清洗程序的選擇和評(píng)估、檢驗(yàn)方法的選擇和評(píng)估等等[5-6],而其中,檢驗(yàn)方法是通過(guò)分析方法的驗(yàn)證來(lái)保證分析結(jié)果的真實(shí)可靠的[7],進(jìn)而確保整個(gè)清潔驗(yàn)證結(jié)果準(zhǔn)確可靠的。

    文中試驗(yàn)的驗(yàn)證結(jié)果表明,HPLC法測(cè)定清潔驗(yàn)證中的殘留物阿哌沙班的含量方法專(zhuān)屬性試驗(yàn)、線(xiàn)性關(guān)系、重復(fù)性、回收率均符合相應(yīng)要求,定量限、檢出限足以滿(mǎn)足殘留限度檢驗(yàn)要求,該方法可用于阿哌沙班片相關(guān)設(shè)備清潔驗(yàn)證中活性成分阿哌沙班的定量分析。在清潔驗(yàn)證時(shí),應(yīng)采用乙醇作為溶劑、醫(yī)用脫脂棉蘸取乙醇后擦拭取樣;測(cè)定限值為“阿哌沙班殘留量限值×回收率”,按最嚴(yán)格要求取回收率為各組平均回收率的最小值,故測(cè)定限值為“65 μg/25 cm2”。

    在清潔驗(yàn)證中,設(shè)備取樣回收率實(shí)驗(yàn)容易被忽略,使用擦拭法取樣時(shí),由于設(shè)備材質(zhì)不同,設(shè)備表面的平滑程度不同以及擦拭力度的差異,對(duì)采用結(jié)果會(huì)有不同程度的影響[8],故在設(shè)備材質(zhì)確定的情況下,應(yīng)由方法驗(yàn)證進(jìn)行回收率試驗(yàn)時(shí)的取樣人員、采用同等力度進(jìn)行擦拭取樣,如需更換取樣人員應(yīng)重新進(jìn)行相應(yīng)方法擦拭回收率試驗(yàn)。同時(shí),在日常清潔中,對(duì)員工的培訓(xùn)與管理、確保清潔過(guò)程按照驗(yàn)證程序進(jìn)行,也是保證設(shè)備清潔維持在驗(yàn)證狀態(tài)、清潔驗(yàn)證結(jié)果對(duì)生產(chǎn)清潔過(guò)程有指導(dǎo)性意義的前提[9-10]。

    參考文獻(xiàn)

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    [3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品GMP指南:口服固體制劑[M]. 北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2011: 183-191.

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