兩性霉素B脂質(zhì)體治療肺真菌病的療效及安全性

王春暉++葉曉芬++呂遷洲

摘要 目的：回顧性調(diào)查與分析兩性霉素B脂質(zhì)體治療真菌感染的療效及安全性。方法：收集2013年11月-2015年6月我院使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療肺真菌病的病例，以痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果：12例患者中痊愈1例，顯效7例，進(jìn)步1例，無(wú)效3例，有效率為66.67%。12例患者均出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，僅1例患者因嚴(yán)重腎功能損害停藥。結(jié)論：兩性霉素B脂質(zhì)體作為肺真菌病的一線(xiàn)治療藥物，療效可靠，不良反應(yīng)可控。

關(guān)鍵詞 兩性霉素B脂質(zhì)體 療效 安全性 藥物不良反應(yīng)

中圖分類(lèi)號(hào)：R987.5； R519

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

文章編號(hào)：1006-1533（2016）01-0039-04

由于廣譜抗牛素、糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物和免疫抑制劑等藥物的廣泛應(yīng)用，免疫功能受損宿豐（如器官移植及燒傷患者、慢性消耗性疾病患者等）的增加和侵襲性診療技術(shù)（如外科于術(shù)、靜脈插管、機(jī)械通氣、氣管插管等）的開(kāi)展等，肺真菌病的發(fā)牛率日漸上升。由于患者大多存在明確的發(fā)病危險(xiǎn)因素，病情嚴(yán)重或呈快速進(jìn)展，活檢組織病理學(xué)診斷受到限制，常出現(xiàn)漏診、誤診，錯(cuò)失治療機(jī)會(huì)，甚至導(dǎo)致死亡。

目前常用抗真菌感染藥物包括：多烯類(lèi)的兩性霉素B及其脂質(zhì)體制劑；吡咯類(lèi)的氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等；棘白菌素類(lèi)的卡泊芬凈、米卡芬凈等，其中吡咯類(lèi)抗真菌藥因不良反應(yīng)較少、患者耐受性高最為常用。但兩性霉素B是作用最強(qiáng)、抗菌譜最廣的抗真菌藥物之一，對(duì)新型隱球菌、曲霉、假絲酵母、酵母、球孢子菌、組織胞漿菌、芽牛菌等均敏感，且其不通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶代謝，與其他藥物相互作用相對(duì)較少，不影響其他藥物的療效，對(duì)深部真菌感染有較高的臨床治療價(jià)值?，F(xiàn)對(duì)我院12例使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療的患者進(jìn)行療效及不良反應(yīng)觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科2013年11月-2015年6月共收治12例侵襲性肺真菌感染患者。男性9例，女性3例。年齡39-63歲，平均年齡（53.17±7.96）歲。病史18 d-12個(gè)月，其中9例（75%）為氟康唑或伏立康唑治療效果不佳的病例。對(duì)使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療后療效及不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制定的《肺真菌病診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》，診斷分為確診、臨床診斷和擬診。本研究收集患者均為肺真菌病的確診病例。

1.2.1 臨床癥狀

12例患者臨床豐要癥狀表現(xiàn)為咳嗽咳痰9例、發(fā)熱9例、胸悶氣促5例、頭痛2例。

1.2.2 基礎(chǔ)疾病與危險(xiǎn)因素

12例患者中9例有基礎(chǔ)疾?。悍窝?例、慢性阻塞性肺病2例、支氣管擴(kuò)張2例、支氣管哮喘l例、lI型呼吸衰竭l例、陳舊性肺結(jié)核l例；ll型糖尿病3例、高血壓病3例、腫瘤2例、腦梗死2例。危險(xiǎn)因素包括：長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇激素5例、使用免疫抑制劑3例、使用廣譜抗牛素3例。此外，2例患者有長(zhǎng)期粉塵接觸史，1例患者發(fā)病前曾接觸大量發(fā)霉人民幣，其他患者均無(wú)明確特殊接觸史。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

12例患者中≥2次血清半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM）試驗(yàn)陽(yáng)性3例；≥2次（1，3）-β-D-葡聚糖抗原檢測(cè)（G）試驗(yàn)陽(yáng)性3例；隱球菌乳膠定性試驗(yàn)陽(yáng)性3例。

1.2.4 胸部影像學(xué)特征

12例患者胸部CT改變呈多樣性，并呈動(dòng)態(tài)演變。其中雙肺病變9例，右肺病變3例。豐要表現(xiàn)為：結(jié)節(jié)或腫塊影6例；多發(fā)片狀或條狀影4例；胸腔積液3例；空洞2例；滲出病變l例。

1.2.5 病原學(xué)及組織學(xué)檢查

12例患者中同時(shí)經(jīng)深部痰真菌培養(yǎng)和肺泡灌洗液培養(yǎng)檢出煙曲霉l例；≥2次經(jīng)深部痰真菌培養(yǎng)檢出曲霉4例，直接鏡檢可見(jiàn)菌絲，其中煙曲霉3例、煙曲霉伴白色假絲酵母l例；經(jīng)支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)分離出煙曲霉2例；電子支氣管鏡下肺活檢病理確診3例，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢病理確診l例；≥2次痰標(biāo)本直接涂片抗酸桿菌鏡檢陽(yáng)性l例。

1.3 治療方案

第ld給予兩性霉素B脂質(zhì)體10mg[約0.2mg/kg·d）]，用5%葡萄糖液500ml稀釋?zhuān)芄饩徛o脈滴注（時(shí)間>6h），密切觀察患者的體征變化，隨訪(fǎng)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查結(jié)果，如無(wú)顯著不良反應(yīng)報(bào)告，從第2d起按0.2mg/（kg-d）的速度逐漸遞增至50mg[約l ln/（kg-d）]?；颊咴趹?yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體前予以地塞米松3-5mg靜脈注射，以減輕兩性霉素B脂質(zhì)體的不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

抗菌藥物療效的評(píng)價(jià)按衛(wèi)牛部1993年頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4種。①痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)全部恢復(fù)正常；②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；③進(jìn)步：用藥后病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯；④無(wú)效：用藥72 h病情無(wú)改善或加重。以痊愈和顯效病例數(shù)計(jì)算有效率。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

治療療程中收集治療期間患者的癥狀、體征（體溫、脈搏、呼吸、血壓）、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖）結(jié)果，記錄不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 總體療效

12例患者中，痊愈l例，顯效7例，進(jìn)步l例，無(wú)效3例，總體有效率為66.67%（表1）.

2.2 藥物不良反應(yīng)

12例患者在用藥過(guò)程中均出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR），其中最常見(jiàn)ADR為低鉀血癥9例，占用藥人數(shù)75.00%，其次為腎功能損害和肝功能損害（表2）。多數(shù)ADR癥狀經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，如惡心、嘔吐、心悸、低血壓等癥狀多為一過(guò)性或間歇性癥狀，及時(shí)處理對(duì)治療沒(méi)有影響；低鉀血癥多發(fā)牛在用藥一周后，缺鉀患者補(bǔ)鉀4-6g/d，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂；肝功能損害患者給予還原型谷胱甘肽等保肝藥物治療后可恢復(fù)正常；腎功能損害患者多表現(xiàn)為血尿素氮和肌酐輕度升高，停藥后可自行恢復(fù)正常，1例患者因嚴(yán)重腎功能損害停藥。

3 討論

3.1 作用機(jī)制和特點(diǎn)

兩性霉素B屬多烯類(lèi)抗真菌藥物，其作用機(jī)制為兩性霉素B嵌入敏感真菌細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中，改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、膜的流動(dòng)性以及膜蛋白的位置及功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)不可逆地外滲而使真菌死亡。兩性霉素B雖然對(duì)人體細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層的膽固醇親和力比對(duì)真菌麥角固醇低100倍，但亦可與之結(jié)合，以相同機(jī)制損傷細(xì)胞，這也是其毒副作用產(chǎn)牛的主要原因。

兩性霉素B脂質(zhì)體的有效成分為兩性霉素B，由其和脂質(zhì)體按1∶7的摩爾比混合而成，脂質(zhì)體包裹后增加兩性霉素B對(duì)真菌細(xì)胞膜麥角固醇的親和力，降低對(duì)人體細(xì)胞膜膽固醇的親和力，從而提高抗真菌活性，降低對(duì)人體器官的損傷。兩性霉素B脂質(zhì)體具有定向靶向性釋藥的特性，而吞噬細(xì)胞是脂質(zhì)體的豐要靶細(xì)胞。因此給藥后較多地分布在富含吞噬細(xì)胞的肝、脾及肺等器官，而在腎內(nèi)濃度較普通制劑顯著較低。其抗真菌活性與兩性霉素B相仿，但寒戰(zhàn)、低血壓、低鉀血癥和各種腎功能相關(guān)事件發(fā)牛率均顯著低于普通兩性霉素B制劑。兩性霉素B脂質(zhì)體還具有趨真菌感染灶的特性，在感染灶局部濃度較高，吸附真菌后，可與菌壁間發(fā)牛反應(yīng)，使脂質(zhì)體自動(dòng)破裂，兩性霉素B溢出，進(jìn)入菌體而發(fā)揮直接殺菌作用。

3.2 療效評(píng)價(jià)

從療效看，12例患者中治療有效8例，總體有效率為66.67%。作為治療侵襲性肺曲霉感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，兩性霉素B脂質(zhì)體的有效率達(dá)到75.00%。4例肺隱球菌感染的病例皆為氟康唑或伏立康唑治療無(wú)效的病例，兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)其有效率也僅為50.00%。對(duì)于單藥治療效果不佳的肺隱球菌感染，或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和播散的患者推薦以?xún)尚悦顾谺聯(lián)合氟胞嘧啶初始治療。

3.3 不良反應(yīng)和處理

兒乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，尿中可出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、蛋白尿或管型尿、血尿素氮和肌酐增高、肌酐清除率降低。如血尿素氮或血肌酐值明顯增高時(shí)，可采取減量或暫停治療，直至肌酐清除率降低，腎功能恢復(fù)。與兩性霉素B相比，兩性霉素B脂質(zhì)體腎毒性較低，因而允許有更高的給藥劑量，以達(dá)到提高治療效果的目的。但其腎毒性依然不容忽視，本研究腎功能損害發(fā)牛率為50%。臨床試驗(yàn)也顯示兩性霉素B脂質(zhì)體3mg/（kg·d）和5mg/（kg·d）應(yīng)用時(shí)腎毒性發(fā)牛率分別為14.8%、42.3%，呈劑量依賴(lài)性。在治療期間鼓勵(lì)患者每天飲水≥2000ml，同時(shí)靜脈滴注碳酸氫鈉溶液，以維持尿液呈堿性，以減輕兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性。

低鉀血癥是由于腎小管功能受損，尿中排出大量鉀離子所致。除了靜脈滴注或口服氯化鉀補(bǔ)鉀外，也鼓勵(lì)患者進(jìn)食含鉀豐富的食物如香蕉、葡萄、菠菜、山藥、海帶、紫菜等。低鉀血癥或可引起腹脹，應(yīng)注意觀察腹部體征和電解質(zhì)變化。停用兩性霉素B后仍需警惕持續(xù)性低鉀血癥，在停用后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血鉀。

本研究肝功能損害發(fā)牛率達(dá)到50%，豐要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）升高，在給予還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨、異甘草酸鎂、維牛素C、復(fù)合維牛素B等保肝藥物后，可逐漸恢復(fù)至正常水平。由于兩性霉素脂質(zhì)體在體內(nèi)各臟器中的濃度依次為肝>脾>肺，因此藥物在肝臟大量蓄積導(dǎo)致肝損害。相比其腎毒性的廣為熟知，兩性霉素B脂質(zhì)體的肝毒性防治應(yīng)引起臨床的更多重視。

兩性霉素B脂質(zhì)體引起心臟毒性反應(yīng)，可能與輸液滴速相關(guān)，輸液過(guò)程中應(yīng)注意心電監(jiān)護(hù)，密切觀察心律、心率和血壓變化。

兩性霉素B脂質(zhì)體引起的畏寒、寒戰(zhàn)和發(fā)熱等不良輸液反應(yīng)較為少見(jiàn)?？赡苡捎谟盟幥耙呀o予糖皮質(zhì)激素（如地塞米松、甲潑尼龍等）或抗組胺藥（異丙嗪），可以預(yù)防畏寒、寒戰(zhàn)和發(fā)熱；也可能與其抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)牛炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子有關(guān)。出現(xiàn)畏寒時(shí)可減慢輸液速度，出現(xiàn)寒戰(zhàn)時(shí)應(yīng)暫停輸液。