《布魯氏菌病診療方案(2023年版)》解讀

摘要：布魯氏菌?。╞rucellosis），簡稱布病，是由布魯氏菌（Brucella）感染引起的人畜共患疾病，屬于我國規(guī)定的乙類傳染病。近些年來我國布病發(fā)病率持續(xù)上升，本文通過對國家衛(wèi)生健康委辦公廳頒發(fā)的《布魯氏菌病診療方案（2023年版）》中更新內(nèi)容及要點進行解讀，以供臨床醫(yī)生在實際工作中參考，提高布病診治能力，降低病死率。

關(guān)鍵詞：布魯氏菌??；診斷；治療；解讀

中圖分類號：R378 文獻標志碼：A

Interpretation of Diagnosis and Treatment Plan for Brucellosis （2023 Edition）

Li Xiaoran and Qu Junyan

（Center of Infectious Disease， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041）

Abstract Brucellosis is a zoonotic disease caused by Brucella infection and belongs to the legal category B infectious diseases in our country. The incidence of brucellosis has continued to rise in recent years domestically. The paper analyzed the updated contents and key points of the Diagnosis and Treatment Guidelines for Brucellosis （2023 Edition） issued by the National Health Commission so as to provide reference for clinicians in practical work， improve the diagnosis and treatment ability of brucellosis and reduce the mortality rate.

Key words Brucellosis; Diagnosis; Treatment; Interpretation

布魯氏菌?。╞rucellosis），簡稱布病，也稱布氏桿菌病、波狀熱（undulant fever）、地中海熱（mediterranean fever）或馬耳他熱（malta fever），是由布魯氏菌（Brucella）感染引起的人畜共患疾病，屬于《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病。近些年來我國布病發(fā)病率持續(xù)上升，且中國南部、中部、西南部發(fā)病率上升迅速[1-3]。為提高傳染病規(guī)范化、同質(zhì)化診療水平，國家衛(wèi)生健康委辦公廳在《2012年布魯氏菌病診療指南（試行）》的基礎(chǔ)上，結(jié)合國內(nèi)外研究進展和診療經(jīng)驗，制定《布魯氏菌病診療方案（2023年版）》[4]，新版診療方案增加了病原學、流行病學、發(fā)病機制及病理改變部分，同時臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、診斷及治療方案也有所更新。現(xiàn)針對其中更新內(nèi)容及要點進行解讀，以供臨床醫(yī)生在實際工作中參考。

1 病原學

布魯氏菌屬于α變形菌綱、布魯氏菌科，是一組革蘭染色陰性的兼性胞內(nèi)寄生需氧菌，呈不活動、微小（0.5～1.5 μm）的多形球狀桿菌，無莢膜、鞭毛及芽孢，在35～37 ℃復合培養(yǎng)基中生長較緩慢[5-6]。布魯氏菌對自然環(huán)境有較強的耐受性，在8 ℃的牛奶中可存活2 d，凍肉中可存活3周，奶酪中存活3個月，病畜的分泌物、病死動物的排泄物及器官中可存活120 d，但對光、熱、酸和常見的消毒劑敏感[7-8]。

基于宿主特異性、代謝及血清學特征，已分離出多種不同的布魯氏菌菌種，當前認證的菌種有12種[5，9]。隨著分子生物學發(fā)展，目前在原核生物命名列表（list of prokaryotic names with standing in nomenclature， LPSN）官方網(wǎng)站已報道的布魯氏菌菌種達34種，但主要引起人類疾病的為羊種（B. melitensis）、牛種（B. abortus，也稱流產(chǎn)布魯氏菌）、豬種（B. suis）、犬種（B. canis） 4種布魯氏菌[10-11]。其中，羊種布魯氏菌最常見，且其導致的布病最嚴重[2， 12-13]。每個布魯氏菌種又可分為不同的亞種，牛種有8個，羊種有3個，犬種有5個[14]。Liu等[15]對分離到的107株羊布魯氏菌進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，3型是內(nèi)蒙古自治區(qū)主要的流行亞種。雖然布魯氏菌屬有特定的動物宿主，但不同菌種之間可以交叉感染非優(yōu)先宿主，因此人類也可感染布魯氏菌[13]。

2 流行病學

最新研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，全球布病每年新發(fā)病例可達210萬[14]。布病主要集中在發(fā)展中國家和地區(qū)，包括地中海盆地、中東、撒哈拉以南非洲國家、中國、印度和墨西哥等[2，16]。我國人群布病疫情自20世紀90年代中期以來呈持續(xù)上升趨勢，涉及各個省份，主要聚集在內(nèi)蒙古、新疆、西藏、青海、寧夏、黑龍江省、陜西省和吉林省等北方地區(qū)，近年來有發(fā)病中心向西南方向轉(zhuǎn)移的趨勢；另外，布病具有明顯的季節(jié)規(guī)律，在2月份至7月份多見，五月份發(fā)病率達高峰[1-2， 17-19]。

2.1 傳染源

患病的動物為主要的傳染源，包括羊、牛、豬、犬等[2，11，20]。

2.2 傳播途徑

攝入污染的奶制品或肉制品、直接接觸病畜流產(chǎn)或分娩過程中的排泄物，是布病傳播主要途徑；除接觸及消化道傳播外，在實驗室及屠宰場也可通過氣溶膠形式傳播；屠夫、實驗室工作人員、獵人、獸醫(yī)等職業(yè)暴露也是重要的感染途徑[11，14]。人與人之間也可傳播布病，包括可通過胎盤、哺乳、性交、輸血、骨髓或器官移植等途徑傳播，但不是主要的傳播途徑[9]。另外，布病疫苗在生產(chǎn)及使用過程中也有造成人類感染的風險[12]。

2.3 易感人群

任何年齡、性別的人群對布病普遍易感，農(nóng)牧民、屠夫、動物及動物產(chǎn)品加工者、獸醫(yī)、實驗室工作人員等職業(yè)感染風險較高[2，19，21]。

3 發(fā)病機制

布魯氏菌感染可分為侵入宿主期（2 d）、急性復制期（2 d～3周）和慢性期3個階段（6個月至1年）[22]。

布魯氏菌主要致病因子為脂多糖（ lipopolysaccharide， LPS）、胞質(zhì)蛋白、VirB Ⅳ型分泌系統(tǒng)（T4SS）、雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)BvrS/BvrR，這些因子有利于布魯氏菌與宿主細胞相互作用，并形成布魯氏菌液泡（Brucella containing vacuole， BCV）[23]。布魯氏菌可通過吞噬細胞如巨噬細胞、樹突狀細胞進入宿主細胞，在BCV中逐漸成熟[22]。布魯氏菌主要寄生在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中，在局部淋巴結(jié)增殖，隨后進入血流，然后進入各組織器官，如肝臟、脾臟、淋巴結(jié)和骨髓等。布魯氏菌的復制主要發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，而不影響宿主細胞的完整性，復制完后可在溶血素幫助下被釋放并誘導細胞壞死[24]。布魯氏菌可主動和被動地通過各種途徑如Toll樣受體（toll-like receptors， TLRs）及NOD樣受體[nucleotide binding and oligomerization domain（NOD）-like receptors， NLRs]等逃避固有免疫及特異性免疫，導致引起慢性感染[24-25]?；诓煌腖PS表達，布魯氏菌分為光滑型和粗糙型菌株，光滑型菌株致病性更強，更易逃避補體系統(tǒng)的識別與控制[26-27]。

4 病理改變

根據(jù)病理變化，布病的發(fā)展可分為非特異性炎癥伴退行性改變、過敏反應、慢性炎癥伴硬化性改變3個階段。炎性細胞浸潤是布病的主要病理特點，急性炎癥期特點為中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤、壞死及膿腫形成，慢性炎癥為淋巴細胞、漿細胞、單核細胞浸潤、纖維組織增生、玻璃樣變性、血管形成、肉芽腫組織增生等[28-29]。布魯氏菌脊柱炎主要破壞椎間盤與脊柱連接處，或累及整個脊柱或周圍，病理學可表現(xiàn)為慢性炎癥或急性期慢性炎癥，單純急性炎癥較少見[29]。急性期布魯氏菌肝炎的最常見病理表現(xiàn)為非特異性炎癥伴肝小葉內(nèi)輕度淋巴細胞浸潤，伴或不伴非干酪樣肉芽腫[30]。

5 臨床表現(xiàn)

根據(jù)病程，2023年版方案將布病分為急性期（短于3個月）、亞急性期（3～6個月）、慢性期（6個月）三期[19]，與2012版診療方案臨床分期（急性期和慢性期）不同，使整個病程分期更加明晰。同時，新版方案增加了布病相關(guān)并發(fā)癥，使臨床醫(yī)生對布病全貌有了更深刻的認識，也提醒臨床醫(yī)生診治布病時對全身各系統(tǒng)布病可能的受累部位進行搜索，制定恰當?shù)闹委煼桨浮?/p>

5.1 一般表現(xiàn)

潛伏期為1～4周，部分病例可延長至數(shù)月或慢性化，通常為3周[12，31]。

布病可以影響人體的任何器官和系統(tǒng)，且臨床表現(xiàn)及體征無特異性，診斷相對困難，很難與其他疾病相鑒別，確診主要依靠病原學檢查[13]。

急性期主要表現(xiàn)為間斷或不規(guī)律發(fā)熱和流感樣癥狀，包括頭痛、乏力、背痛和肌痛等，多伴有大汗。部分可出現(xiàn)肝脾淋巴結(jié)腫大、咳嗽和胸痛，也可伴有胃腸道癥狀，包括厭食、惡心和嘔吐等[20， 22]。

5.2 并發(fā)癥

若未得到早期規(guī)范治療，可導致病情慢性化，出現(xiàn)并發(fā)癥，如骨關(guān)節(jié)炎、心血管病變及神經(jīng)系統(tǒng)病變等。Gaifer等[32]研究發(fā)現(xiàn)，菌血癥的患者比非布魯氏菌血癥患者更易慢性化。

2%～77%的布病患者可累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)，急慢性期均可出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為脊柱炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、骨髓炎和周圍關(guān)節(jié)炎等；脊柱炎最常累及腰椎（60%），其次是胸椎（19%）；周圍關(guān)節(jié)主要累及大關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)[31]。Liu等[21]對1590例布病患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)91.82%患者出現(xiàn)并發(fā)癥，最常見的并發(fā)癥為骨關(guān)節(jié)病變，包括關(guān)節(jié)炎（62.2%）、脊柱炎（29.49%）；14例（0.88%）患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及。Shi等[19]對880例布病患者研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)累及率為43.1%，主要表現(xiàn)為周圍關(guān)節(jié)炎（30%）、脊柱炎（16.6%）、骶髂關(guān)節(jié)炎（2.7%）和椎旁膿腫（5%）；泌尿生殖系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)累及為4.7%，心血管系統(tǒng)為1.3%，神經(jīng)系統(tǒng)為1%。

既往文獻報告，2%～20%的布病患者會出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)受累[7]。Liu等[7]研究結(jié)果提示，53.96%的患者累及外生殖器，主要表現(xiàn)為睪丸積液、睪丸炎、睪丸囊腫和附睪囊腫等。還可表現(xiàn)為膀胱炎、卵巢輸尿管膿腫、前列腺炎、腎小球腎炎和腎盂腎炎等[8]。

Solera等[33]對累及呼吸系統(tǒng)布病系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、胸膜炎性胸痛、咳痰，常見CT表現(xiàn)為肺炎、胸腔積液、肺結(jié)節(jié)和間質(zhì)性改變。

布病心內(nèi)膜炎及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率分別為1%和4%，但往往是致命的，其中心內(nèi)膜炎占布病死因的80%[34-35]。Li等[34]對207例累及心內(nèi)膜炎的布病系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，主要累及的瓣膜為主動脈瓣（58%）及二尖瓣（19.8%），其中55.1%的患者血培養(yǎng)陽性。布病還可累及主動脈形成主動脈瘤；超過50歲、布魯氏菌培養(yǎng)陽性的患者，表現(xiàn)為發(fā)熱、背痛、胸痛時，應及時進行主動脈篩查[36]。Lu等[37]發(fā)現(xiàn)，28.7%的布病患者出現(xiàn)心電圖的異常，應及時超聲心動圖篩查。

布病可在疾病任意階段累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)；腦膜炎、腦膜腦炎最常見，臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐；還可表現(xiàn)為腦血管疾病、腦或脊髓膿腫、脊髓炎、周圍神經(jīng)病、精神癥狀和脫髓鞘病變[16]。

布病還可累及皮膚，表現(xiàn)為彌漫性丘疹、結(jié)節(jié)紅斑、斑丘疹、紫癜等；還可以累及眼睛、甲狀腺及乳腺等[7]。妊娠期婦女罹患布病，可引起自發(fā)性流產(chǎn)、宮內(nèi)死胎及新生兒先天性布病[38-40]。

約5%～30%的布病可出現(xiàn)復發(fā)，多在治療后的前6個月發(fā)生；多與抗菌藥物選擇不當、療程不足相關(guān)[31]。

6 實驗室檢查

新版診療方案在病原學檢查方面較2012版診療方案新增了核酸檢測，血清學檢查方法增加了膠體金免疫層析試驗（colloidal gold immunochromatographic assay， GICA）和酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay， ELISA），且分為初篩實驗及確證實驗兩類。更多的檢測手段為臨床醫(yī)生提供了更多選擇，以期進一步提升布病的早期診斷率。同時，由于血清學診斷技術(shù)的廣泛應用，正確解讀檢查結(jié)果尤為重要，新版診療方案特別強調(diào)了不應以抗體檢測滴度的變化作為療效評價指標，進一步幫助臨床醫(yī)生進行臨床決策。

6.1 細菌培養(yǎng)

布魯氏菌培養(yǎng)陽性是診斷布病的金標準，且可進一步進行菌種鑒定及藥敏試驗，指導臨床治療[41]。

既往文獻報告血培養(yǎng)陽性率波動在15%～70%之間，可能與布魯氏菌菌種、疾病的不同階段、是否使用抗菌藥物以及血培養(yǎng)的方法學等相關(guān)；布魯氏菌毒力相對較弱，部分患者缺乏發(fā)熱及典型臨床表現(xiàn)，若臨床懷疑布病，仍建議完善血培養(yǎng)[13， 32]。布魯氏菌生長緩慢，美國微生物協(xié)會及世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）建議培養(yǎng)4周，并對陰性的血培養(yǎng)基進行盲傳代培養(yǎng)；也有研究顯示常規(guī)短療程培養(yǎng)且不需要盲傳代就可以在3～7 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)布魯氏菌[13]。Gaifer等[32]使用自動血培養(yǎng)系統(tǒng)對147例布病患者進行血培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)42%的患者陽性，且均在3 d內(nèi)被檢測出，提示自動血培養(yǎng)比人工單相血培養(yǎng)更快速、有效且節(jié)省人力。Sagi等[42]發(fā)現(xiàn)，自動血培養(yǎng)系統(tǒng)（Bactec FX）在7 d孵化期內(nèi)檢測到96.8%的陽性布魯氏菌血培養(yǎng)結(jié)果，只有1例在28 d進行肉湯盲傳代中被發(fā)現(xiàn)，提示Bactec FX系統(tǒng)具有較高的敏感性，也可減少實驗室暴露風險。但對于病程遷延、局灶感染的布病患者，可能仍需要延長培養(yǎng)及進行終末傳代培養(yǎng)以最大限度地分離布魯氏菌[13]。

為提高布病的檢出率，可考慮取富含巨噬細胞的組織，如骨髓、肝活檢標本、淋巴結(jié)組織等進行培養(yǎng)；另外，膿液、關(guān)節(jié)炎、睪丸穿刺液、腦脊液等均可進行布魯氏菌的培養(yǎng)[13]。

6.2 核酸擴增試驗（nucleic acid amplification tests， NAATs）

雖然培養(yǎng)是布病診斷的金標準，但培養(yǎng)陽性率較低，尤其是在遷延不愈及局灶并發(fā)癥的患者。NAAS敏感性高，且更安全、更快速。但布病聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction， PCR）試驗結(jié)果在各實驗室之間不一致，且相關(guān)檢測標準尚未統(tǒng)一。另外，脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA）序列不能區(qū)分存活及死亡的生物體，且部分患者在成功治療后循環(huán)單核細胞中可有DNA殘留，因此NAAS不能作為活動性感染的診斷依據(jù)[13]。

6.3 血清學檢查

血清學檢查不是病原體直接感染的證據(jù)，它主要依靠間接方法檢測患者既往接觸病原體產(chǎn)生的抗體，故血清學結(jié)果判讀相對困難，經(jīng)常是不確定的；患病時間、既往布病病史及職業(yè)危險因素等臨床和流行病學因素不同，陽性的判定閾值也不同[13， 22]。但血清學檢查價格低廉、相對簡單，且具有較高的陰性預測值，在發(fā)展中國家及農(nóng)村地區(qū)仍是不可或缺的診斷工具[13]。

6.3.1 初篩實驗

虎紅平板凝集試驗（rose bengal test， RBT）可檢測凝集及非凝集抗體，其簡單、敏感性高（gt;99%）、快速、價格低廉，用于布病的篩查。因其在交叉感染的細菌中可出現(xiàn)假陽性，故對于陽性結(jié)果，需通過其他特異性高的血清學方法進一步證實[13]。

GICA因其方便、快速、成本低等優(yōu)點，且具有較高的敏感性、特異性，用于布病的篩查[43]。

ELISA敏感性較高，特異性低于凝集試驗，可作為并發(fā)癥、局灶感染及慢性感染患者的首選診斷方法[13]。

6.3.2 確證實驗

標準凝集試驗（standard agglutination test， SAT）主要檢測S-LPS型布魯氏菌菌種產(chǎn)生的抗體，是診斷羊種、牛種及豬種布魯氏菌感染最常用的方法，因犬種布魯氏菌為R-LPS型，故不用于其診斷。SAT滴度≥1：160，結(jié)合臨床表現(xiàn)，是目前確診布病較為公認的方法[13]。

補體結(jié)合試驗（complement fixation test， CFT）主要檢測IgG1同型抗體，因其技術(shù)的復雜性及標準不一致通常不用于人群布病的診斷，廣泛用于牲畜的血清學診斷[22]。

抗人免疫球蛋白試驗（coombs test）主要檢測不完全、非凝集抗體IgG，適用于布魯氏菌長期存在、局灶并發(fā)癥等人群的篩查。Hanci等[44]對布魯氏菌Coombs凝膠試驗（brucella coombs gel test， BCGT）與傳統(tǒng)的布病Coombs試驗進行比較，BCGT簡單、客觀，且可在半小時左右測定抗體滴度，BCGT≥160診斷布病的敏感性、特異性分別為100%和82.2%。

Camacho-Martínez等[45]比較了酶聯(lián)免疫吸附法檢測布病IgM抗體（IgM ELISA）與SAT聯(lián)合2巰基乙醇凝集試驗（SAT-2Me）在布病診斷價值，發(fā)現(xiàn)前者敏感性及特異性均優(yōu)于后者[45]。Ko?man等[46]結(jié)合試管凝集滴定試驗（standard wright test， SWT）、抗人球蛋白試管凝集試驗（tube agglutination test with antihuman globulin， AHG TAT）結(jié)果，對RBT、ELISA總抗體（IgM和IgG）、BCGT 3種篩查方法進行比較，發(fā)現(xiàn)3種方法敏感性相似，但陽性樣本仍需要進一步確診試驗；另外，若篩查試驗陽性，SWT結(jié)果陰性，建議進行AHG TAT[46]。

最后新版診療方案提出不應以抗體檢測滴度的變化作為療效評價指標，因治療后布病抗體的水平不能完全提示治療失敗與否、慢性化趨勢及復發(fā)風險[47]。

7 診斷與鑒別診斷

布病臨床表現(xiàn)多樣，臨床工作者需提高對該病的認識，詳細詢問流行病學史，尤其是對有疫區(qū)旅居史、高危工作者等；另外，很多資源有限地區(qū)缺乏可靠的診斷性實驗，易誤診和漏診[22]。布病的臨床診斷主要依靠流行病學史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，確診依靠病原學結(jié)果。神經(jīng)性布病的患者，腦脊液中檢測出抗體有助于診斷[13]。

2023年版方案主要強調(diào)了與結(jié)核病的鑒別診斷。布病和結(jié)核病臨床表現(xiàn)多樣且相似，均可表現(xiàn)為長程發(fā)熱、盜汗、乏力和納差等，可累及全身多個組織器官，臨床表現(xiàn)難以鑒別，需結(jié)合流行病學特點、特異性病原學檢查、病理組織學等協(xié)助鑒別診斷[48-50]。病理特點上，布病主要表現(xiàn)為急慢性炎癥細胞浸潤、肉芽組織增生，而結(jié)核病主要為干酪樣肉芽腫性炎、凝固型壞死伴周圍中性粒細胞浸潤[29]。

8 治療

布病治療目的是減輕及縮短癥狀期、減少并發(fā)癥、減少復發(fā)及慢性化[31，34，51]。

用于治療布病藥物有四環(huán)素類、利福霉素類、氟喹諾酮類、磺胺類、氨基糖苷類及第三代頭孢菌素類藥物。為減少治療失敗及復發(fā)，布病藥物治療的主要原則包括至少兩種藥物聯(lián)合使用、能夠進入巨噬細胞并在酸性細胞內(nèi)環(huán)境中生存、足夠長的治療療程[51]。新版方案在治療上強調(diào)，在結(jié)核病高負擔地區(qū)，如不能排除結(jié)核桿菌感染，不建議使用利福平治療。在并發(fā)癥的治療方面，增加了二線方案，為臨床提供了更多的選擇。

Gaifer等[32]對62例血培養(yǎng)的布魯氏菌藥敏試驗發(fā)現(xiàn)所有菌株均對鏈霉素、利福平、復方磺胺甲惡唑、四環(huán)素和環(huán)丙沙星敏感。目前布魯氏菌流行地區(qū)的研究普遍表明，細菌對多西環(huán)素和利福平敏感，但部分研究也有發(fā)現(xiàn)對利福平、復方磺胺甲惡唑耐藥的菌株[22]。Zuo等[52]對41株布魯氏菌進行藥敏試驗發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類、阿米卡星敏感性100%，多西環(huán)素、復方磺胺甲惡唑、利福平、頭孢菌素和妥布霉素敏感性均高于90%。

急性及亞急性無并發(fā)癥的成人患者，一線治療方案為多西環(huán)素聯(lián)合利福平或慶大霉素或鏈霉素。既往有研究顯示，與多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素相比，多西環(huán)素聯(lián)合利福平更易出現(xiàn)治療失敗及復發(fā)[53-54]。而多項臨床研究表明，多西環(huán)素聯(lián)合鏈霉素與多西環(huán)素聯(lián)合慶大霉素效果相似[54-56]。替代方案包括氟喹諾酮類聯(lián)合利福平[57]、多西環(huán)素聯(lián)合復方磺胺甲惡唑[58-59]。Salehi等[60]的隨機臨床試驗結(jié)果顯示，與標準劑量600 mg利福平聯(lián)合多西環(huán)素相比，高劑量（900～1200 mg）利福平聯(lián)合多西環(huán)素臨床效果更優(yōu)。

Hasanain等[61]的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，對于急性、亞急性布病患者，三聯(lián)方案（多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星）復發(fā)率低于二聯(lián)方案，且兩組的不良反應無統(tǒng)計學差異。Huang等[62]的Meta分析結(jié)果提示，三聯(lián)治療比二聯(lián)治療具有更低的治療失敗率及復發(fā)率，進一步亞組分析中發(fā)現(xiàn)，布病累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)的治療，兩組復發(fā)率無統(tǒng)計學差異，故布病合并脊柱炎可考慮二聯(lián)或三聯(lián)治療方案，延長治療療程可以減少復發(fā)、預防并發(fā)癥，如利福平聯(lián)合多西環(huán)素及氨基糖苷類，也可考慮頭孢曲松代替氨基糖苷類[22]。Wang等[63]的一項比較了合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷的腰椎布病脊柱炎患者圍手術(shù)期三聯(lián)（多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星）與四聯(lián)（多西環(huán)素+利福平+左氧氟沙星+頭孢曲松）治療的療效，發(fā)現(xiàn)后者可以短期內(nèi)降低患者圍手術(shù)期炎癥、改善疼痛及促進功能恢復。

對于神經(jīng)布病，三聯(lián)方案治療成功率明顯優(yōu)于二聯(lián)方案[64]。第三代頭孢菌素、利福平、復方磺胺甲惡唑因具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，建議在神經(jīng)布病中聯(lián)合使用[65]。頭孢曲松（4 g/d，4～6周）聯(lián)合利福平[15 mg/（kg·d），600～900 mg]與多西環(huán)素（100 mg

2次/d）至少12周為一線治療方案；若頭孢菌素過敏，可考慮聯(lián)合喹諾酮類或復方磺胺甲惡唑[16，66]。因神經(jīng)布病容易復發(fā)，建議治療至臨床癥狀消失、腦脊液恢復正常[16，66]。糖皮質(zhì)激素可能會有預防細菌毒素的作用、降低長期并發(fā)癥，雖無臨床對照試驗證實其作用，但仍建議在病情嚴重的患者中使用，如蛛網(wǎng)膜炎、顱神經(jīng)累及、脊髓病變、顱內(nèi)壓升高、視神經(jīng)炎或視神經(jīng)乳頭水腫[67]。

布魯氏菌心內(nèi)膜炎可考慮多西環(huán)素、利福平、氨基糖苷類三聯(lián)方案，或再聯(lián)合復方磺胺甲惡唑的四聯(lián)方案[51]。Ozs?yler等[68]報道了5例布魯氏菌心內(nèi)膜炎患者，在心臟瓣膜置換術(shù)圍手術(shù)期給予多西環(huán)素+利福平+頭孢曲松三聯(lián)治療方案，患者預后均較好。部分學者更推薦頭孢曲松聯(lián)合多西環(huán)素與利福平治療心內(nèi)膜炎1年甚至更久[51，69]。Keshtkar-Jahromi等[70]的研究表明，布魯氏菌心內(nèi)膜炎患者手術(shù)治療可以明顯降低患者的死亡率（32.7% vs 6.7%， Plt;0.001）。Li等[34]的研究提示，86.5%的布魯氏菌心內(nèi)膜炎患者接受了外科手術(shù)治療，但未發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療與預后相關(guān)，可能與樣本量少、布魯氏菌更易引起瓣膜纖維化、玻璃樣變及鈣化，從而引起瓣膜畸形、充血性心力衰竭等有關(guān)，故仍推薦病情穩(wěn)定后立即手術(shù)治療。

Gulsun等[71]對40例妊娠合并布病患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，利福平聯(lián)合頭孢曲松為最有效，目前孕婦最常用的聯(lián)合方案為復方磺胺甲惡唑+利福平[16，39]。Inan等[40]對242例孕婦的回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，利福平聯(lián)合頭孢曲松或復方磺胺甲惡唑或三藥聯(lián)合治療，與產(chǎn)科并發(fā)癥均無明顯相關(guān)性。哺乳期婦女可考慮使用利福平聯(lián)合頭孢曲松[39]。但由于復方磺胺甲惡唑有增加胎兒發(fā)生神經(jīng)管缺陷及核黃疸的風險，且可經(jīng)母乳排泄，新版方案不再推薦含有復方磺胺甲惡唑的方案。

先天性布病及8歲以下兒童布病患者可選擇復方磺胺甲惡唑聯(lián)合氨基糖苷類或利福平，8歲以上兒童治療方案與成人相同[39，72-73]。具體治療方案見表1。

9 預防

目前最有效的預防措施包括消除感染的動物、提高保護意識、采取食物安全措施、加強職業(yè)衛(wèi)生與實驗室安全、動物接種疫苗[2]。建議在3級生物安全實驗室進行布魯氏菌培養(yǎng)操作，試驗人員應做好預防措施[31]。

2023年版方案增加了預防后暴露用藥推薦。暴露后預防用藥：多西環(huán)素（100 mg/次，2次/d）聯(lián)合利福平（600 mg/次，1次/d），共服用3周；若暴露源為B. abortus RB51型，因其對利福平耐藥可考慮單用多西環(huán)素；若存在多西環(huán)素禁忌證，可考慮使用磺胺甲惡唑片（2片/次，1次/d），同時分別在基線、暴露后2、4、6及24周進行血清學隨訪，并監(jiān)測癥狀[74]。

10 總結(jié)

布病臨床表現(xiàn)及體征無特異性，且可以累及人體的任何器官和系統(tǒng)，臨床工作者需提高對該病的認識，詳細詢問流行病學史，尤其是對有疫區(qū)旅居史、高危工作者等，才能進一步明確診斷及治療?！恫剪斒暇≡\療方案（2023年版）》的更新是基于最新的臨床實踐，對布病的病原學、發(fā)病機制、流行病學特點、臨床表現(xiàn)、病原學檢查及治療等進行系統(tǒng)地梳理及總結(jié)，更有助于臨床醫(yī)師開展診療工作。

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