頭孢哌酮/舒巴坦(2:1)治療革蘭陰性菌血流感染給藥方案評估：基于全國血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟的蒙特卡洛模擬研究

摘要：目的 通過蒙特卡洛模擬評價頭孢哌酮/舒巴坦（CSL， 2：1）對不同腎功能患者革蘭陰性菌血流感染給藥方案的合理性。方法 應(yīng)用瓊脂稀釋法測定CSL對革蘭陰性菌的最低抑制濃度（MIC），并通過蒙特卡洛模擬（MCS）計算不同腎功能患者CSL不同給藥方案對不同敏感性細(xì)菌的達(dá)標(biāo)概率（PTA）和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（CFR），評估給藥方案的合理性。結(jié)果 CSL對血流感染來源腸桿菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的MIC90分別為32/16、128/64和64/32 mg/L。對MIC＞16 mg/L的腸桿菌，對不同腎功能患者即使CSL以4.5 g q6 h 15 min輸注，獲得的PTA仍低于90%， CFR最高為77.82%，對產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染CFR仍低于80%。對ESBL陰性腸桿菌感染患者，CLCR＞60 mL/min時，CSL 3.0 g q6 h（說明書最大劑量）、3.0 g q8 h、4.5 g q6 h和4.5 g q8 h 4種給藥方案獲得的CFR分別為90.2%、83.15%、91.4%和87.09%；CLCR≤60 mL/min時，所有給藥方案均可使CFR大于80%。對鮑曼不動桿菌感染患者，當(dāng)CLCR＞60 mL/min，CSL各給藥方案所獲CFR均低于40%；CLCR為31～60 mL/min，CSL 4.5 g q6 h給藥獲得CFR為85.27%；CLCR為 10～30 mL/min，3.0 g q6 h、4.5 g q6 h和4.5 g q8 h獲得的CFR分別為88.05%、91.86%和82.61%；CLCR＜10 mL/min時（非透析患者），各給藥方案所獲得CFR均大于80%。對銅綠假單胞菌感染患者，當(dāng)患者CLCR在10～30或

≤10 mL/min時，CSL以4.5 g q6h給藥所獲得的CFR分別為80.09%和81.68%。結(jié)論 CSL治療革蘭陰性菌血流感染時，需要根據(jù)細(xì)菌敏感性和患者腎功能等情況制定個體化給藥方案，目前推薦的給藥方案可能存在劑量不足情況。針對鮑曼不動桿菌敏感性折點可能需要進(jìn)一步調(diào)整。

關(guān)鍵詞：頭孢哌酮/舒巴坦；血流感染；蒙特卡洛模擬

中圖分類號：R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Evaluation of the dosing regimens of cefoperazone/sulbactam （2：1） in treatment for Gram-negative bloodstream infection： A Monte Carlo simulation study

based on BRICS

Wang Xueting1， Ji Jinru 1， Ying Chaoqun1， Liu Zhiying1， Chen Yunbo1， and Xiao Yonghong1， 2， 3

（1 State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases， National Clinical Research Center for Infectious Diseases， Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases， the First Affiliated Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310006; 2 " Chinese Academy of Medical Sciences amp; Peking Union Medical College， Beijing 100005;

3 "Ji'nan Microecological Biomedicine Shandong Laboratory， Ji'nan 250098）

Abstract Objective This study evaluated the rationality of cefoperazone/sulbactam （CSL， 2：1） dosing regimens for patients with Gram-negative bacterial bloodstream infection with various renal functions by Monte Carlo simulation. Methods The agar dilution method was used to determine the minimum inhibitory concentration （MIC） of CSL against Gram-negative bacteria. Monte Carlo simulations were conducted to calculated the probability of target attainment （PTA） and cumulative fraction of response （CFR） of different CSL dosing regimens for evaluating of the rationality of the administration regimen. Results The MIC90 of CSL against Enterobacteriaceae， Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa from bloodstream infections were 32/16， 128/64， and 64/32 mg/L， respectively. For Enterobacteriaceae with MICgt;16 mg/L， even if CSL was administered in 15 min at a dose of 4.5 g q6h， the PTA achieved was still less than 90%， with a maximum CFR of 77.82%. For patients with ESBL-producing Enterobacteriaceae infections， CFR achieved was still less than 80%. While for those with ESBL-negative Enterobacteriaceae infections， when CLCRgt;60 mL/min， CFR obtained of four dosing regimens of CSL， 3.0 g q6h （maximum recommended dose in instructions）， 3.0 g q8h， 4.5 g q6h， and 4.5 g q8h， were 90.2%， 83.15%， 91.4%， and 87.09%， respectively; when CLCR ≤ 60 mL/min， all dosing regimens could achieve CFR higher than 80%. For patients with A. baumannii infections， when CLCRgt;60 mL/min， CFR obtained were all less than 40%; when CLCR was 31-60 mL/min， a CFR of 85.27% was obtained after administration of 4.5 g q6h; when CLCR was 10～30 mL/min， CFR obtained for 3.0 g q6h， 4.5 g q6h， and 4.5 g q8h were 88.05%， 91.86%， and 82.61%， respectively; when CLCRlt;10 mL/min （non-dialysis patients）， CFR obtained for each dosing regimen was higher than 80%. For patients infected with P. aeruginosa， when the patient had a CLCR of 10～30 or ≤ 10 mL/min， CFR obtained for 4.5 g q6h were 80.09% and 81.68%， respectively. Conclusion The recommended dosages of CSL might be suboptimal， and relative higher dosages should be used for the treatment of Gram-negative bacterial bloodstream infections in accordance with the level of renal function of patients. The breakpoint of A. baumannii might need to be adjusted.

Key words Cefoperazone/sulbactam; Bloodstream infection; Monte Carlo simulation

血流感染（bloodstream infection， BSI）具有較高的死亡率，是一個世界范圍的公共衛(wèi)生難題。不恰當(dāng)?shù)目咕委熆赡軙黾蛹膊〔∷缆?，誘導(dǎo)耐藥菌的產(chǎn)生以及增加醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。選擇合適的抗菌藥物進(jìn)行治療顯得尤為重要。全國血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測提示產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌流行率雖呈下降趨勢，但2021年流行率仍有49.6%和25.5%[1-3]。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方（β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations， BLBLIs）被認(rèn)為是減少碳青霉烯類抗菌藥物使用及一定程度緩解碳青霉烯耐藥的潛在有效選擇[4]。頭孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbactam， CSL）對革蘭陰性菌顯示出廣譜抗菌活性，在中國被廣泛應(yīng)用于革蘭陰性菌血流感染的治療，尤其是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum-β-lactamase，ESBL）細(xì)菌感染的治療選擇。2006年中國發(fā)布的一項小型臨床研究顯示，治療產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起的血流感染時CSL（71.4%，5/7）顯示出與亞胺培南（87.5%，7/8）和頭孢他啶（85.7%，6/7）相似的療效（P=0.637）[5]。但2021年以來的美國感染病學(xué)會革蘭陰性菌感染治療指南對BLBLIs的推薦持否定態(tài)度[6]，與我國臨床實踐存在差異。

藥動學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetic/pharmacodynamic， PK/PD）原理經(jīng)常被用來設(shè)計和優(yōu)化抗菌藥物的給藥方案，從而指導(dǎo)臨床抗感染治療實踐。CSL是一種時間依賴性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑，基于PK/PD原理，以游離藥物濃度大于最低抑菌濃度的時間（%fT＞MIC）作為預(yù)測藥效的最佳指標(biāo)[7]。本研究通過蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation， MCS） 計算CSL不同給藥方案對血流感染菌株P(guān)K/PD達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment， PTA）和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（cumulative fraction of response， CFR），評估對不同腎功能患者各種給藥方案，以期為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 菌株

實驗菌株是由全國血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟（Blood Bacterial Resistant Investigation Collaborative System， BRICS）于2019年度收集的來自全國54家醫(yī)院血流感染臨床分離株。包括腸桿菌科細(xì)菌5665株、鮑曼不動桿菌292株和銅綠假單胞菌363株。質(zhì)控菌株大腸埃希菌ATCC25922，為本實驗室保存菌株。

1.2 抗菌藥物及培養(yǎng)基

頭孢哌酮/舒巴坦購于中國食品藥品檢定研究院（批號：130420-201105/130430-201408，效價：99%/99%）；Mueller-Hinton瓊脂（MHA），購于英國OXOID公司（批號：2989738）。

1.3 藥物敏感性試驗

應(yīng)用美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute， CLSI）標(biāo)準(zhǔn)推薦的瓊脂稀釋法測定CSL（2：1）對實驗菌株的最低抑菌濃度（minimum inhibition concentration， MIC）。CSL對腸桿菌和銅綠假單胞菌的折點判讀參考《CLSI-M100，2022年，第32版，抗微生物藥物敏感性試驗的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)》中頭孢哌酮的折點，即S≤16/8 mg/L，R≥64/32 mg/L；對鮑曼不動桿菌敏感性折點參照氨芐西林/舒巴坦復(fù)方中舒巴坦的標(biāo)準(zhǔn)，即S≤4 mg/L，R≥16 mg/L。

1.4 藥動學(xué)參數(shù)

本研究參數(shù)參考一項針對CSL（2.0/1.0 g，輸注時間15 min）單劑靜脈給藥后腎功能正常和異?；颊咧械腜K特點的研究[8]（表1）。

1.5 蒙特卡洛模擬

CSL的兩種成分中頭孢哌酮對腸桿菌和銅綠假單胞菌發(fā)揮抗菌活性，舒巴坦對鮑曼不動桿菌發(fā)揮抗菌活性。本研究采用一室藥動學(xué)模型，頭孢哌酮和舒巴坦的目標(biāo)值均設(shè)定為給藥間歇的60%，%fT＞MIC計算方法如下：

Dose為給藥劑量；f為游離藥物比例；Vd為穩(wěn)定狀態(tài)下的分布容積；CL為總清除率；DI為給藥間歇

采用蒙特卡洛模擬軟件（Oracle Crystal Ball，版本11.1.2.4.400）分析CSL不同給藥劑量時對細(xì)菌%fT＞MIC的達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment， PTA）和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（cumulative fraction of response， CFR），人群放大倍率為10000人。PTA≥90%認(rèn)定為合適給藥方案，而CFR≥80%認(rèn)定為合適給藥方案。CFR計算公式如下：

PTAi為特定MIC值下目標(biāo)值的達(dá)標(biāo)概率，F(xiàn)i為菌株群體中各個MIC值分布的相對概率。

2 結(jié)果

2.1 藥物敏感性試驗

CSL對腸桿菌MIC90為32/16 mg/L，敏感率為85.9%。對ESBL陰性腸桿菌體外抗菌活性強，MIC90分別為0.5/0.25和1/0.5 mg/L，敏感率分別為98.6%和98.4%，對產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌則活性較弱，MIC90分別為64/32和128/64 mg/L，敏感率分別為72.1%和48.1%。對陰溝腸桿菌和產(chǎn)氣克雷伯菌，CSL的MIC90均為64/32 mg/L，敏感率均為81.1%。對沙門菌屬、沙雷菌屬和變形桿菌屬，MIC90均為8/4 mg/L，敏感率分別為98.3%、94.7%和100%。對鮑曼不動桿菌MIC90為64/32 mg/L，敏感率僅為32.2%。對銅綠假單胞菌，MIC90為8/4 mg/L，敏感率為79.3%（表2）。

2.2 蒙特卡洛模擬

2.2.1 PTA

對MIC＞16 mg/L的菌株，對不同腎功能患者即使應(yīng)用超過說明，最大推薦劑量（3.0 g q6 h）的4.5 g

q6 h給藥方案15 min輸注均不能獲得的PTA大于90%。對MIC≤8 mg/L的菌株感染患者，說明書推薦最大劑量3.0 g q6h獲得PTA均小于90%，僅當(dāng)CSL以4.5 g q6h可使CLCR≤60 mL/min者獲得的PTA大于90%（圖1）。

2.2.2 CFR

革蘭陰性菌感染時，CSL的所有給藥方案（3.0 g q6 h、3.0 g q8 h、3.0 g q12 h、4.5 g q6 h、4.5 g q8 h和4.5 g q12 h，15 min輸注）對不同腎功能患者獲得的CFR均低于80%。對產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染的患者，CSL即使以遠(yuǎn)超說明書最大推薦劑量（3.0 g q6 h）

的4.5g q6 h給藥獲得的CFR仍低于80%。對ESBL陰性腸桿菌感染患者，CLCR＞60 mL/min時，CSL 3.0 g q6 h、3.0 g q8 h、4.5 g q6 h和4.5 g q8 h 4種給藥方案獲得的CFR分別為90.2%、83.15%、91.4%和87.09%；CLCR≤60 mL/min時，所有給藥方案均可使CFR大于80%。對鮑曼不動桿菌血流感染患者，當(dāng)CLCR＞60 mL/min，CSL各給藥方案所獲CFR不超過40%；CLCR為31～60 mL/min，CSL 4.5 g q6 h給藥獲得CFR為85.27%；CLCR為 10～30 mL/min，舒巴坦每日給藥劑量達(dá)到或超過4.5 g時，所獲得CFR大于80%，3.0 g q6 h、4.5 g q6 h和4.5 g q8 h獲得的CFR分別為88.05%、91.86%和82.61%；CLCR＜10 mL/min時，各給藥方案所獲得CFR均大于80%，舒巴坦每日給藥劑量達(dá)到或超過3.0 g， CFR可達(dá)90%以上。對銅綠假單胞菌感染患者，當(dāng)患者CLCR在10～30或≤10 mL/min時，CSL以4.5 g q6 h給藥所獲得的CFR分別為80.09%和81.68%（表3）。

3 討論

革蘭陰性菌血流感染是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅，特別在老人、兒童等群體中病死率很高，給醫(yī)療經(jīng)濟(jì)帶來了巨大負(fù)擔(dān)[9]。近年來，病原體中革蘭陰性菌比例和抗菌藥物耐藥性都在不斷增加。全國血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告發(fā)現(xiàn)在我國引起血流感染的病原體以革蘭陰性菌為主，占73.5%，其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌，在醫(yī)院獲得性感染的常見病原體，分別占38.6%、18.4%和3.9%[2]，在社區(qū)獲得性感染中同樣常見。此外，鮑曼不動桿菌同樣是醫(yī)院獲得性感染的常見病原體，占2.4%[2]，且多重耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。

關(guān)于碳青霉烯類抗菌藥物和BLBLIs比較治療產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染的薈萃分析認(rèn)為碳青霉烯類抗菌藥物相較于BLBLIs，二者在治療結(jié)果上無明顯差異，分析結(jié)果提示碳青霉烯類抗菌藥物是經(jīng)驗性治療的首選，在耐藥率低的區(qū)域，BLBLIs也可作為選擇[10]。CSL作為1種BLBLI對臨床常見致病菌腸桿菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌具有廣泛體外抗菌活性，本研究發(fā)現(xiàn)對上述病原菌CSL敏感率分別為85.9%、76.7%和91.8%。在中國，CSL被廣泛應(yīng)用于呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染等感染的治療。

對產(chǎn)ESBL腸桿菌引起感染的治療，2021年美國IDSA對BLBLIs的使用推薦較為保守，即使體外實驗顯示敏感，依舊不推薦哌拉西林/他唑巴坦用于治療由產(chǎn)ESBL腸桿菌引起的尿路外感染[6]，而我國《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑臨床應(yīng)用專家共識（2020年版）》則推薦CSL和哌拉西林/他唑巴坦是治療產(chǎn)ESBL腸桿菌所致的輕中度感染（尿路感染、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等）的主要藥物[12]，這種差異需要更多科學(xué)研究去進(jìn)一步探究。在臨床感染治療中，治療結(jié)果受到患者本身病理生理條件、感染病原體類型和抗菌藥物等多重因素的影響[13]?；颊弑旧砬闆r和病原體類型是不可控因素，因此抗菌藥物種類和給藥方式的選擇顯得尤為重要。目前對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療有較好臨床療效BLBLIs是CSL和哌拉西林/他唑巴坦，但主要用于輕中度感染患者的治療，且需適當(dāng)增加給藥劑量和次數(shù)[14]。根據(jù)藥物說明書，CSL（2：1劑型）常規(guī)推薦劑量為1.5至3.0 g q12 h，在嚴(yán)重感染或難治性感染時，每日劑量可增加至12.0 g（即頭孢哌酮8.0 g，舒巴坦4.0 g）。本研究發(fā)現(xiàn)，對MIC＞16 mg/L的腸桿菌，對不同腎功能患者即使應(yīng)用大劑量的CSL（4.5 g q6 h，15 min輸注）依舊不能使獲得的PTA大于90%。對CLCR＞60 mL/min的產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者CSL即使以遠(yuǎn)超過說明書最大推薦劑量（3.0 g q6 h）的4.5 g q6 h給藥獲得的CFR仍低于80%，說明CSL的推薦用法可能存在劑量不足的情況。對ESBL陰性腸桿菌感染患者，CLCR＞60 mL/min時，CSL每日給藥劑量達(dá)9.0 g，可獲得80%以上的CFR；CLCR≤60 mL/min時，CSL每日給藥劑量達(dá)6.0 g，可獲得80%以上的CFR，即可使CFR達(dá)80%以上。

舒巴坦可與不動桿菌的青霉素結(jié)合蛋白2結(jié)合賦予其強大的直接抗菌活性[15]，頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協(xié)同抗菌活性，故國內(nèi)將其作為不動桿菌感染重要的治療藥物。根據(jù)《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，舒巴坦的常用劑量4.0 g/d，對多重耐藥鮑曼不動桿菌感染國外推薦可增加至6.0 g/d， 甚至8.0 g/d，分3～4次給藥[16]。本研究中對CLCR＞60 mL/min的鮑曼不動桿菌血流感染患者，CSL即使以4.5 g q6 h（舒巴坦用量為6 g/d）給藥依舊無法達(dá)到目標(biāo)靶值，有必要根據(jù)共識推薦進(jìn)一步增加給藥劑量；對CLCR為31～60 mL/min患者，推薦給藥劑量為 4.5 g q6h（舒巴坦用量為6 g/d）；對CLCR為10～30 mL/min患者，推薦給藥劑量為3.0 g q6h或4.5 g q8h（舒巴坦用量為4或4.5 g/d）；對CLCR＜10 mL/min患者，推薦給藥劑量為3.0 g q12h（舒巴坦用量為2 g/d）。銅綠假單胞菌作為我國院內(nèi)下呼吸道感染的重要病原體，根據(jù)《中國銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識（2022年版）》治療過程中CSL（2：1劑型）常規(guī)推薦劑量為3 g q6 h或q8 h[17]。頭孢他啶在血漿濃度高于肺泡上皮襯液，肺組織滲透性小于1[18]。對銅綠假單胞菌感染呼吸道感染患者，共識推薦同樣可能存在劑量不足問題。

目前，CLSI尚無CSL具體的折點標(biāo)準(zhǔn)，體外研究通常使用頭孢哌酮折點來判斷CSL的敏感性，但折點的選擇是否合適還存在爭議。根據(jù)本研究，CSL在敏感折點（≤16/8 mg/L），對腸桿菌目細(xì)菌的敏感率為85.9%的，且臨床研究表明CSL治療大腸埃希菌菌血癥的臨床療效與提出的MIC折點相關(guān)，MIC ≤ 16 mg/L的大腸埃希菌血流感染時，臨床治愈率為92.2%，≥ 64 mg/L菌株感染的臨床治愈率大大降低，僅為50%[19]。按現(xiàn)有敏感性折點，銅綠假單胞菌對CSL敏感率為79.3%。此前一項回顧性分析了47例鮑曼不動桿菌血流感染的患者，結(jié)果顯示CSL組（舒巴坦用量1.5～4 g/d）與亞胺培南組的臨床有效率相似（77.1% vs 75.0%，P=1.00），但該研究中亞胺培南組僅有12例患者[20]。在本研究中，按照現(xiàn)有敏感性折點，CSL僅能有效抑制32.2%的鮑曼不動桿菌，且近年來鮑曼不動桿菌的耐藥率有一定上升?；诂F(xiàn)有藥敏和臨床應(yīng)用情況，認(rèn)為現(xiàn)有的針對腸桿菌的折點，CSL用藥劑量需要適當(dāng)增加才能取得預(yù)期治療效果，而由于舒巴坦每日劑量限制，對鮑曼不動桿菌折點可能需要進(jìn)一步調(diào)整。

本研究僅使用的PK參數(shù)為15 min輸注的結(jié)果，與實際臨床輸注時間存在一定差異，對于延長輸注時間（如30 min及以上時間）的達(dá)標(biāo)概率值得進(jìn)一步探究。在臨床用藥過程中，抗菌藥物使用需結(jié)合PK/PD和患者具體情況考慮。

4 結(jié)論

MCS結(jié)果顯示，按照快速輸注方式， CSL現(xiàn)有推薦劑量偏小，臨床治療革蘭陰性菌血流感染時需要增加給藥劑量、提高給藥頻率或延長輸注時間，并根據(jù)腎功能狀況調(diào)整劑量。在感染治療的抗菌藥物選擇過程中，需考慮感染病原體的MIC。針對鮑曼不動桿菌折點可能需要進(jìn)一步調(diào)整。

參 考 文 獻(xiàn)

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