心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C磷酸化與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

【摘要】心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C是心肌粗肌絲中的重要組成部分，它的磷酸化水平可影響心肌的收縮和舒張功能。由于其磷酸化水平的改變與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，近年來逐漸成為慢性心力衰竭研究中的一個關(guān)鍵位點。現(xiàn)就心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C磷酸化與慢性心力衰竭的關(guān)系及其作為治療靶點的可能性進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性心力衰竭；心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C；磷酸化；治療潛力

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.12.002

The Relationship Between Cardiac Myosin-Binding Protein-C Phosphorylation and Chronic Heart Failure

HU Chengwei，ZHANG Haiyan，LONG Mingzhi

（Department of Cardiology，The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210000，Jiangsu，China）

【Abstract】Cardiac myosin-binding protein-C is an essential component of the thick filaments in the myocardium.Its phosphorylation levels can affect the contraction and relaxation function of the myocardium.Given the change of its phosphorylation level is closely related to the occurrence and development of chronic heart failure，it has gradually become a key site in the study of chronic heart failure in recent years.This article reviews the relationship-between myosin binding protein-C phosphorylation and chronic heart failure and its potential as a therapeutic target.

【Keywords】Chronic heart failure；Cardiac myosin-binding protein-C；Phosphorylation；Therapeutic potential

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多數(shù)心血管疾病發(fā)展至中晚期的復(fù)雜臨床綜合征。在心肌收縮和舒張過程中，心肌蛋白的磷酸化水平對心臟功能的調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用，其中包括心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C（cardiac myosin-binding protein-C，cMyBP-C）。cMyBP-C的磷酸化狀態(tài)可直接影響心肌的收縮和舒張功能^［1］。此外，cMyBP-C的去磷酸化會加速其自身降解，產(chǎn)生的片段已被證明與CHF有關(guān)^［2］。本文將綜述當(dāng)前關(guān)于cMyBP-C磷酸化調(diào)控的研究，概述其生理功能、在CHF發(fā)生發(fā)展中的作用以及針對磷酸化調(diào)節(jié)的潛在治療策略。

1 cMyBP-C的分子學(xué)基礎(chǔ)

cMyBP-C定位于心肌肌節(jié)A帶內(nèi)2/3的位置，分子量為1.4×10⁵，含有11個功能區(qū)（C0～C10）^［3］。在C1和C2結(jié)構(gòu)域之間存在一個包含17個已確定的可磷酸化位點的M結(jié)構(gòu)域^［4］，其中以S273、S282、S302和S307活性最高^［5］。cMyBP-C可以被多種蛋白激酶磷酸化，如蛋白激酶A^［6］、蛋白激酶C、蛋白激酶D以及鈣調(diào)蛋白激酶等。

2 cMyBP-C磷酸化的意義

磷酸化是真核生物體內(nèi)調(diào)控蛋白質(zhì)間相互作用及調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要途徑。在正常生理條件下，cMyBP-C處于高度磷酸化狀態(tài)^［7］。然而，多項研究表明，高血壓^［8］、心房顫動^［9］、肥厚型心肌病^［10］以及CHF^［11］患者的心肌中，cMyBP-C的磷酸化水平普遍降低。cMyBP-C的磷酸化可通過影響心肌的Frank-Starling機(jī)制^［12］來維持心肌收縮和舒張的協(xié)調(diào)，同時也起到保護(hù)心肌免受缺血性損傷的作用^［13］。

心肌的收縮依賴于Frank-Starling機(jī)制的調(diào)節(jié)，即心室舒張末期容積的增加能夠增強(qiáng)心肌的收縮力和每搏輸出量。這種自我調(diào)節(jié)的能力使得心肌能適應(yīng)其充盈程度的變化。在肌絲層面，cMyBP-C的磷酸化在調(diào)節(jié)Frank-Starling機(jī)制中發(fā)揮重要作用。cMyBP-C上的C1-M-C2片段能夠與肌球蛋白S2結(jié)合，而M結(jié)構(gòu)域的磷酸化會導(dǎo)致C1-M-C2片段解離，從而減少與F肌動蛋白表面相互作用的肌球蛋白頭數(shù)量^［14］。cMyBP-C的磷酸化能夠激活細(xì)肌絲，將原肌球蛋白從阻擋或關(guān)閉位置移動到開放位置，促進(jìn)肌球蛋白與肌動蛋白的相互作用^［15］。這一相互作用是Frank-Starling機(jī)制的基礎(chǔ)。此外，cMyBP-C磷酸化能夠增加肌球蛋白橫橋循環(huán)速率，并增強(qiáng)心肌細(xì)胞對Ca²⁺的敏感性^［16］。橫橋循環(huán)速率的提升有效地提高了心肌的收縮效率，而增強(qiáng)心肌細(xì)胞對Ca²⁺的敏感性，則意味著即使在較低的Ca²⁺濃度下，心肌也能產(chǎn)生強(qiáng)大的收縮力。cMyBP-C的磷酸化還促進(jìn)了橫橋誘導(dǎo)的協(xié)同激活^［17］。研究^［18］表明，cMyBP-C磷酸化能夠減慢磷酸鹽和腺苷二磷酸的釋放，增加肌球蛋白對腺苷二磷酸的親和力。這一親和力的增加會延長肌球蛋白頭在肌動蛋白上的壽命，進(jìn)而增強(qiáng)橫橋之間的協(xié)同作用，促進(jìn)細(xì)絲的激活^［19］。

cMyBP-C磷酸化水平下降引起CHF的另一個機(jī)制是C0-C1f片段對心肌細(xì)胞的毒性作用。低磷酸化狀態(tài)的cMyBP-C會暴露其N端的μ-鈣蛋白酶切割位點。當(dāng)心肌細(xì)胞由于缺血等因素處于缺氧狀態(tài)時，μ-鈣蛋白酶會對該位點進(jìn)行切割，產(chǎn)生一個具有細(xì)胞毒性的多肽片段C0-C1f，該片段尤其對心肌細(xì)胞產(chǎn)生顯著影響，能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡^［20］。在CHF和急性心肌梗死后的嚙齒動物模型以及人類的血液中均已檢測到該片段，其濃度顯著升高^［21］。C0-C1f片段能夠干擾心肌細(xì)胞的橫橋動力學(xué)，降低細(xì)胞對Ca²⁺的敏感性，抑制橫橋誘導(dǎo)的協(xié)同激活，并與完整的cMyBP-C競爭結(jié)合肌動蛋白和肌球蛋白。這種競爭性結(jié)合增加了維持橫橋循環(huán)、肌球蛋白-肌動蛋白結(jié)合及肌小節(jié)張力所需的能量消耗，導(dǎo)致心肌收縮功能的顯著下降^［22］。

3 cMyBP-C磷酸化與CHF

隨著CHF的進(jìn)展，血清兒茶酚胺水平持續(xù)升高。這反過來會導(dǎo)致β腎上腺素能受體的下調(diào)和脫敏，以及下游的蛋白激酶靶蛋白（包括cMyBP-C、肌鈣蛋白、磷脂酰肌球蛋白輕鏈激酶等）磷酸化水平的降低^［23］。此外，在心肌梗死后的豬心肌模型^［24］和CHF患者^［25］中還報道了蛋白磷酸酶1的過度表達(dá)，該酶能夠使蛋白激酶靶蛋白脫磷酸化。Copeland等^［26］對心肌組織中cMyBP-C磷酸化水平進(jìn)行了詳盡的定量分析，發(fā)現(xiàn)在健康的人類和小鼠心臟中，cMyBP-C的磷酸化水平較高，未磷酸化的比率不到10%。但在CHF和肥厚型心肌病患者的心肌中，大部分cMyBP-C都是未磷酸化的。

3.1 cMyBP-C磷酸化與收縮性心功能不全

Sadayappan等^［27］建立了一種cMyBP-C不可磷酸化小鼠模型，并將其與正常表達(dá)水平的小鼠進(jìn)行比較。研究發(fā)現(xiàn)，盡管前者的心肌外觀看起來正常，但超微結(jié)構(gòu)分析顯示其缺乏正常肌節(jié)-線粒體分布的區(qū)域，部分肌節(jié)顯示出變化的H區(qū)和M線，具體表現(xiàn)為左心室收縮壓、心肌收縮和舒張速率顯著低于正常表達(dá)cMyBP-C的小鼠。且在最大劑量多巴酚丁胺刺激后，cMyBP-C不可磷酸化小鼠的心肌收縮性能仍明顯下降。Rosas等^［22］研究顯示，cMyBP-C磷酸化下降的小鼠表現(xiàn)出更低的存活率，更快地出現(xiàn)收縮和舒張功能的受損。整體乳頭肌實驗表明，cMyBP-C磷酸化下降會導(dǎo)致橫橋循環(huán)速率的降低。

cMyBP-C磷酸化水平下降而產(chǎn)生的C0-C1f已被證明能損害心肌收縮功能^［13］。Lynch等^［28］將小鼠左心室心肌細(xì)胞孵化在富含C0-C1f的培養(yǎng)液中，發(fā)現(xiàn)其收縮力逐漸減弱，對照組則無明顯影響。超微結(jié)構(gòu)分析顯示，這些心肌細(xì)胞出現(xiàn)顯著的肌節(jié)發(fā)育不良和肥大，并伴有肌原纖維的排列紊亂和纖維化。Govindan等^［29］利用表達(dá)C0-C1f片段的腺病毒分別感染新生大鼠和成年兔的心室心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞損傷標(biāo)志物乳酸脫氫酶濃度以及反映終末期心力衰竭的指標(biāo)胱天蛋白酶3活性顯著增加，表明外源性表達(dá)的C0-C1f片段對心肌細(xì)胞具有毒性。此外，C0-C1f在小鼠巨噬細(xì)胞和人類單核細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)是一種促炎信號的誘導(dǎo)劑，能夠強(qiáng)烈上調(diào)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)。盡管C0-C1f未引起成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型的分化，但C0-C1f依賴的成纖維細(xì)胞激活會創(chuàng)造一種促炎環(huán)境，導(dǎo)致心肌重構(gòu)、瘢痕形成和心肌硬化，進(jìn)而對心肌的收縮和舒張功能產(chǎn)生不良影響^［2］。

近年來的研究^［30］還發(fā)現(xiàn)，cMyBP-C的谷胱甘肽化也對其磷酸化狀態(tài)和心肌收縮功能產(chǎn)生影響。通過氧化還原蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，在C1-M-C2的調(diào)節(jié)磷酸化位點附近發(fā)現(xiàn)了半胱氨酸簇。這些半胱氨酸的谷胱甘肽化會削弱蛋白激酶的磷酸化作用，導(dǎo)致cMyBP-C的磷酸化減少，引起心肌收縮功能障礙。

3.2 cMyBP-C磷酸化與舒張性心功能不全

與cMyBP-C磷酸化正常小鼠相比，磷酸化水平降低小鼠的心臟表現(xiàn)出早期舒張波速降低，

二尖瓣

舒張早期最大血流速度/二尖瓣環(huán)舒張早期心肌運動速度比值增加（提示舒張功能不全）^［31］，這表明cMyBP-C磷酸化程度降低可導(dǎo)致心肌舒張功能下降。此外，cMyBP-C磷酸化降低的小鼠與人類射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭類似，表現(xiàn)出自主跑步距離縮短、肺水腫加重和腦鈉肽水平升高的特征。相反，磷酸化水平正常的小鼠則出現(xiàn)心肌舒張速度加快和二尖瓣環(huán)舒張早期最大血流速度/二尖瓣環(huán)舒張早期心肌運動速度比值降低^［32］，顯示出舒張功能增強(qiáng)的現(xiàn)象?？傊?，這些研究結(jié)果表明cMyBP-C磷酸化在調(diào)節(jié)舒張功能中發(fā)揮重要作用。

除了磷酸化外，cMyBP-C的翻譯后修飾也可能對舒張功能產(chǎn)生影響。例如，單側(cè)腎切除術(shù)和長期醋酸去氧皮質(zhì)酮鹽治療已被證明會引起舒張功能障礙^［33］。這些小鼠模型中的舒張功能障礙被認(rèn)為是由于cMyBP-C谷胱甘肽化增加導(dǎo)致心肌細(xì)胞對Ca²⁺的敏感性降低。四氫生物蝶呤的使用可以降低谷胱甘肽化水平，增加橫橋循環(huán)速率，并逆轉(zhuǎn)不依賴于cMyBP-C磷酸化的舒張功能障礙。因此，cMyBP-C的谷胱甘肽化在介導(dǎo)舒張功能障礙中發(fā)揮重要作用。

4 cMyBP-C磷酸化在CHF治療中的潛力

鑒于cMyBP-C的磷酸化狀態(tài)在調(diào)節(jié)心肌收縮和舒張功能中具有關(guān)鍵作用，因此，深入研究cMyBP-C磷酸化與CHF之間的關(guān)系有助于為開發(fā)治療CHF的新方法提供線索。

4.1 分子治療

增加或減少蛋白激酶介導(dǎo)的cMyBP-C磷酸化，可以通過調(diào)節(jié)肌動蛋白和肌球蛋白的相互作用來影響心肌的收縮和舒張^［23］。因此，使用模擬磷酸化或擾亂其與肌動蛋白或肌球蛋白相互作用的藥物來靶向cMyBP-C，是一種有前景的方法，可以改善CHF和心肌病患者的心肌功能。

近年來，針對各種肌節(jié)蛋白的小分子調(diào)節(jié)劑已被開發(fā)出來，部分已進(jìn)入臨床試驗階段。其中omecamtiv mecarbil（選擇性心肌球蛋白激活劑）^［34］和mavacamten（選擇性β心肌球蛋白抑制劑）^［35］是目前最有前途的藥物。然而，由于心肌病種類繁多，為了給患者提供更多的治療選擇，開發(fā)針對其他肌節(jié)蛋白的調(diào)節(jié)劑是非常必要的。

靶向cMyBP-C在調(diào)節(jié)心肌功能方面與直接靶向肌球蛋白-肌動蛋白具有許多相似的優(yōu)勢。Thomas團(tuán)隊^［36］對美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥物庫進(jìn)行了兩次互補(bǔ)的高通量篩選，識別出了結(jié)合并影響cMyBP-C上C0-C2結(jié)構(gòu)的化合物。這一篩選確立了發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)cMyBP-C與肌動蛋白/肌球蛋白相互作用的小分子調(diào)節(jié)劑的可行性。本次篩選中發(fā)現(xiàn)的這些化合物已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于多種疾病的治療。盡管部分化合物具有顯著的副作用，但由于這些新確定的化合物能夠在微摩爾濃度下影響肌肉收縮，因此未來可以通過藥物化學(xué)方式進(jìn)行優(yōu)化，以實現(xiàn)更高的特異性、更強(qiáng)的活性和更少的不良反應(yīng)。

4.2 基因治療

cMyBP-C基因治療在心肌病領(lǐng)域展現(xiàn)出顯著的潛力，尤其是在肥厚型心肌病方面。肥厚型心肌病主要由MYBPC3基因突變引起，這些突變可導(dǎo)致cMyBP-C蛋白結(jié)構(gòu)和功能異常以及磷酸化水平下降，并產(chǎn)生心肌肥厚、CHF和猝死等嚴(yán)重后果^［37］。目前，小鼠和斑馬魚等動物模型是研究cMyBP-C致病性突變及其可能的治療方法的有力工具。以斑馬魚為例，科研人員建立了一個敲除MYBPC3基因的模型，觀察到該模型存在明顯的心臟形態(tài)學(xué)畸形和功能受損的現(xiàn)象。這一研究不僅揭示了cMyBP-C在心肌病的發(fā)生和發(fā)展中所起的關(guān)鍵作用，而且為發(fā)現(xiàn)和驗證新的治療方法奠定了基礎(chǔ)^［37］。

基因治療的一個前沿方向是利用病毒載體將正常的MYBPC3基因?qū)牖颊咝募〖?xì)胞，以恢復(fù)cMyBP-C磷酸化水平。盡管目前的研究已取得一定進(jìn)展，但針對cMyBP-C磷酸化的基因治療目前處于實驗階段。未來的研究將集中在優(yōu)化基因載體、提高基因傳遞效率和安全性，以及深入探索cMyBP-C磷酸化在不同心臟病理條件下的具體作用方面^［38］。

5 總結(jié)與展望

cMyBP-C通過磷酸化調(diào)節(jié)心肌的Frank-Starling機(jī)制，進(jìn)而影響心肌的收縮和舒張功能，還通過維持自身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，保護(hù)心肌免受缺血性損傷。在CHF患者的心肌組織中，cMyBP-C的磷酸化水平明顯降低，而保持cMyBP-C的正常磷酸化狀態(tài)，是心肌收縮和舒張功能正常進(jìn)行的關(guān)鍵。針對cMyBP-C磷酸化狀態(tài)的研究為CHF的治療提供了新的視角，可能的治療策略包括從分子水平和基因水平影響cMyBP-C的磷酸化，從而為患者提供更為個體化和精準(zhǔn)的治療方法，以改善CHF的治療效果。未來還需要更多研究來驗證這些治療方法的有效性和安全性。

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收稿日期：2024-07-22