顱骨多發(fā)性骨髓瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

【摘要】 目的 探討顱骨多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)和治療方法。方法 回顧性分析昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的2例顱骨多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 病例1患者左側(cè)額顳頂部及右側(cè)頂枕部病灶分兩次行手術(shù)治療，全切顱骨病灶，術(shù)后病理結(jié)果提示漿細(xì)胞瘤。術(shù)后進(jìn)行放療、化療（VCD、VRD、VD方案），生存期4年。病例2患者手術(shù)切除頂骨中線區(qū)占位，術(shù)后病理結(jié)果提示漿細(xì)胞瘤?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能不全，行透析后進(jìn)一步放療和化療（PVD、DKD、KD方案），病情穩(wěn)定。結(jié)論 對(duì)于顱骨多發(fā)性骨髓瘤患者，積極手術(shù)切除，術(shù)后個(gè)體化，有針對(duì)性的放化療綜合治療對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性骨髓瘤；漿細(xì)胞瘤；病例報(bào)道

【中圖分類號(hào)】 R739.41" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 B" 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）06-0712-05

Skull multiple myeloma： report of 2 cases and literature review ZHANG Bijiang， LI Jinghui. The Second Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650000， China

Corresponding author： LI Jinghui

Abstract： Objective To investigate the clinical feature and treatment of skull multiple myeloma. Methods The clinical data of 2 patients with skull multiple myeloma were collected， including clinical features， imaging， pathological features， treatment and prognosis. The diagnosis and treatment were summarized and the related literatures were reviewed. Results Case 1： The lesions on the left frontotemporal top and the right parietal occipital region were treated by surgery in two times， and the skull lesions were completely removed. The postoperative pathological examination showed plasmacytoma. Postoperative radiotherapy and chemotherapy（VCD， VRD， VD regimen） were performed， and the survival time was 4 years. Case 2： Surgical resection of the middle line of the parietal bone. Postoperative pathological examination showed plasmacytoma. The patient developed progressive renal insufficiency after operation， and further radiotherapy and chemotherapy（PVD， DKD， KD regimen） were performed after dialysis， and the condition was stable. Conclusions For patients with multiple myeloma of the skull， active surgical resection， postoperative individualization， and targeted radiotherapy and chemotherapy are crucial to the prognosis of patients.

Key words： multiple myeloma; plasmacytoma; case report

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）^［1］是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，發(fā)病率因國(guó)家、人種不同也有差別。多發(fā)于老年人，可引起骨骼破壞、貧血、腎功能不全、高鈣血癥等臨床癥狀，目前仍無(wú)法治愈。對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的并發(fā)癥為脊髓壓迫和周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)極少見(jiàn)^［2］ ，預(yù)后較差，極易誤診、漏診。本研究回顧性分析昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年10月—2021年3月收治的2例顱骨MM患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例1 患者男，43歲，因“陣發(fā)性頭痛1月余”于2019年10月入院。查體見(jiàn)左側(cè)額顳頂部大小約3 cm×5 cm腫塊，質(zhì)韌。既往胸外科確診為胸骨漿細(xì)胞瘤。核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示左側(cè)額頂顳部及右側(cè)顳枕頂部多發(fā)梭形病變，增強(qiáng)明顯強(qiáng)化，鄰近腦膜增厚強(qiáng)化，病灶部分累及顱骨。計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）可見(jiàn)明顯顱骨骨質(zhì)破壞（圖13），初步診斷為顱內(nèi)多發(fā)占位性病變（漿細(xì)胞瘤？）。予手術(shù)切除左側(cè)顳頂枕部占位，術(shù)中見(jiàn)肉紅色、質(zhì)稀爛、血供異常豐富的腫瘤組織侵蝕顱骨生長(zhǎng)至顳肌下方，手術(shù)將病灶完整切除（圖4）。術(shù)后病理考慮漿細(xì)胞瘤。術(shù)后建議患者繼續(xù)行放化療，但患者未遵囑。2020年2月患者再次就診，此時(shí)左側(cè)顳頂枕部病變未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)，但右側(cè)顳頂枕部病變較前增大，遂予行右側(cè)顳頂枕部病變手術(shù)切除，術(shù)后病理顯示為漿細(xì)胞瘤。兩次術(shù)后患者均恢復(fù)良好。術(shù)后CT、MRI（圖5）示顱內(nèi)兩處病灶已被完整切除。出院后患者至腫瘤放療科行胸骨及頭部局部TOMO放療（DT 50 Gy/25 F），血液內(nèi)科行初次化療，行VCD方案（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）化療，下一療程開(kāi)始化療更改方案為VRD方案（硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松）維持治療，后患者出現(xiàn)深靜脈血栓，遂停用來(lái)那度胺，更改化療方案為VD方案（硼替佐米+地塞米松）繼續(xù)維持化療。由于患者已出現(xiàn)全身骨關(guān)節(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，即使經(jīng)積極放化療，患者術(shù)后生存期僅為4年。兩次術(shù)后病理結(jié)果：（1）左側(cè)顳頂枕部的免疫組織化學(xué)結(jié)果為CD38（+），CD138（+），CK廣（-），LCA（-），VIM（+），CD79a（-），CD19（-），CD56（+），CD117（+），κ（+），λ（-），病變支持漿細(xì)胞瘤；（2）右側(cè)頂枕部的免疫組織化學(xué)結(jié)果為Ki-67（15%+），CD3（-），CD20（-），CD38（+），CD138（+），MUM-1（+），CD79a（-），CD19（-），CD56（+），CD117（+），CD10（-），Kappa（+），Lambda（-），CK廣（-），"""" LCA（-），S-100（-），CD15（-），CD30（-）。見(jiàn)圖6?；颊邇纱涡g(shù)后病理均支持漿細(xì)胞瘤，結(jié)合患者血清及尿β2微球蛋白均升高以及出現(xiàn)下頜骨、頸胸腰椎、肋骨轉(zhuǎn)移及骨質(zhì)破壞，考慮為MM。

1.2 病例2 患者男，43歲，因“頭暈、乏力、視物模糊1月余”于2021年3月入院。查體見(jiàn)患者頂枕部可觸及大小約2 cm×2 cm腫塊，質(zhì)韌，雙眼視力下降。MRI示頂骨中線區(qū)見(jiàn)類橢圓形病變，增強(qiáng)中等強(qiáng)化，累及顱骨及頭皮下軟組織（圖7）。骨髓穿刺示漿細(xì)胞系統(tǒng)明顯增生，幼稚漿細(xì)胞易見(jiàn)。初步診斷為頂枕部占位（腦膜瘤？，漿細(xì)胞瘤？），予行頂枕部病變切除，術(shù)中見(jiàn)肉紅色、質(zhì)韌、血供豐富、分界清腫瘤組織侵蝕顱骨生長(zhǎng)至帽狀腱膜層。術(shù)后病理考慮為漿細(xì)胞瘤，結(jié)合患者尿本-周氏蛋白陽(yáng)性，診斷為MM。術(shù)后影像學(xué)（圖8）檢查顯示病灶已完整切除?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)肌酐進(jìn)行性增高，考慮為MM引起的腎功能不全，至血液內(nèi)科行血液透析治療，10個(gè)療程PVD方案（泊馬度胺+硼替佐米+地塞米松）化療，后患者擬行第11療程化療住院期間，完善胸部、全脊柱CT提示病變累及肋骨及胸椎，患者病情較前進(jìn)展，更改化療方案為DKD方案（達(dá)雷妥尤單抗+卡非佐米+地塞米松），下一療程化療前，患者新冠病毒感染，遂將化療方案更改為KD方案（卡非佐米+地塞米松）。截至目前，患者繼續(xù)化療中。術(shù)后免疫組織化學(xué)結(jié)果為L(zhǎng)CA（-），CD38（+），CD138（+），κ（-），λ（+），CD79a（-），PAX-5（-），CD20（-），Ki-67（40%熱點(diǎn)區(qū)域+），CD3（-），CK（-），EMA（-），Olig-2（-），GFAP（-），BCL-2（+），CD10（-），MUM（-），BCL-6（-），CD19（-），CD117（-），CD56（-），CyclinD1（-）。病理結(jié)果支持漿細(xì)胞瘤（圖9）。

2 討 論

MM是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，最早是由von Rustizky^［3］在1873年正式提出并命名，發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究^［4］表明，染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常在該病的發(fā)病機(jī)制有重要意義，一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6的異常也對(duì)MM的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用，而骨髓基質(zhì)細(xì)胞黏附可促進(jìn)IL-6的旁分泌，間接影響MM細(xì)胞的增殖與存活。MM的發(fā)病率因國(guó)家、地區(qū)、人種的不同存在差異，北美發(fā)病率最高，已成為美國(guó)血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)惡性腫瘤，亞洲國(guó)家最低。多發(fā)于中老年人，男性多于女性，中國(guó)的發(fā)病年齡低于歐美國(guó)家。MM發(fā)生髓外浸潤(rùn)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)的情況極其罕見(jiàn)^［5］，其發(fā)生率約為 1%。顱內(nèi)MM在早期一般無(wú)明顯癥狀，極易出現(xiàn)漏診、誤診情況。

MM的臨床表現(xiàn)包括^［1］骨骼疼痛和病理性骨折，主要為溶骨性病變，如病例1患者初診為胸骨疼痛，檢查可見(jiàn)胸骨溶骨性破壞及顱骨侵蝕性破壞。惡性漿細(xì)胞的克隆性增生可導(dǎo)致造血功能異常，如引發(fā)貧血，進(jìn)而引起乏力、頭暈等癥狀。正常骨髓被異常漿細(xì)胞增生取代后，人體免疫系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)異常，進(jìn)而導(dǎo)致各器官感染，這是MM患者死亡的主要因素之一。MM最具代表性的臨床表現(xiàn)是溶骨性破壞后引起的高鈣血癥，以及人體多余的輕鏈從尿中排出、高尿酸血癥導(dǎo)致的蛋白尿和腎功能不全，病例2患者即呈現(xiàn)此類癥狀。對(duì)于MM發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)的患者，還可出現(xiàn)頭疼、嘔吐、視盤(pán)水腫的顱高壓癥狀，也可表現(xiàn)為意識(shí)障礙、感覺(jué)異常、癲癇發(fā)作以及視覺(jué)、步態(tài)、語(yǔ)言紊亂等^［6］。

影像學(xué)對(duì)漿細(xì)胞瘤和MM顱內(nèi)浸潤(rùn)的診斷有著重要的價(jià)值^［7］，CT上常表現(xiàn)為等、稍高密度影，密度多較均勻，對(duì)于顱骨及其他骨骼病變有較高的檢查價(jià)值，但對(duì)于彌漫性骨髓浸潤(rùn)、漿細(xì)胞瘤靈敏度差，可作為評(píng)估MM骨病的首要推薦；在磁共振上，T1像可表現(xiàn)為等、稍低信號(hào)，也可表現(xiàn)為稍高信號(hào)，T2像可表現(xiàn)為稍高信號(hào)，也可表現(xiàn)為低信號(hào)，增強(qiáng)掃描均可見(jiàn)明顯強(qiáng)化。磁共振相較于CT，有著對(duì)腫瘤病灶靈敏度高、髓外病變檢出率高、無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn)。但是，無(wú)論CT還是MRI，對(duì)MM的診斷和隨訪均有重要價(jià)值。

對(duì)于MM骨髓病理活檢的免疫組織化學(xué)染色的特點(diǎn)，CD138被認(rèn)為是漿細(xì)胞的特異性標(biāo)志^［8］，對(duì)于漿細(xì)胞性疾病，CD138抗體的陽(yáng)性表達(dá)具有較高的敏感度。有研究^［9］表明CD138抗體染色可作為MM的常規(guī)檢查，該研究還表明CD38在漿細(xì)胞中也有表達(dá)，對(duì)于MM患者的CD38的陽(yáng)性率極高，當(dāng)CD38和CD138抗體染色均為陽(yáng)性表達(dá)，對(duì)MM的診斷可提供重要的診斷依據(jù)。對(duì)于本研究中的兩例患者，術(shù)后病理檢查免疫組織化學(xué)結(jié)果中，CD38和CD138抗體染色均為陽(yáng)性表達(dá)。

MM診斷標(biāo)準(zhǔn)^［1］：（1）骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤；（2）血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；（3）骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)：①靶器官損害表現(xiàn)，如高鈣血癥、腎功能損害、貧血、溶骨性破壞；②無(wú)靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%、受累/非受累血清游離輕鏈比≥100、MRI檢查出gt;1處5 mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。若滿足1+2，再加上3中任何一條即可診斷MM。對(duì)于一些顱骨漿細(xì)胞瘤患者，若單純行CT掃描，由于其在CT上可能是稍高密度，極其可能誤診亞急性期硬膜外血腫、淋巴瘤或腦膜瘤^［4］。若增強(qiáng)MRI上顯示均勻強(qiáng)化的富血供腫瘤，且有鄰近顱骨骨質(zhì)破壞者，應(yīng)將MM診斷考慮并加以鑒別，完善上述診斷標(biāo)準(zhǔn)中的血液指標(biāo)及影像學(xué)檢查。

MM的治療方法^［1］目前主要是局部放療及全身化療。藥物治療目前已取得了巨大的進(jìn)展，其中，蛋白酶體抑制劑^［10］在MM的治療中發(fā)揮重要作用，而以硼替佐米^［1113］為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案如硼替佐米/地塞米松（VD）、來(lái)那度胺/硼替佐米/地塞米松（VRD）、硼替佐米/多柔比星/地塞米松（PAD）、硼替佐米/環(huán)磷酞胺/地塞米松（VCD）；硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）已廣泛用于臨床且療效顯著，其他治療方案如CAR-T、單克隆抗體、免疫檢查點(diǎn)阻滯劑、雙特異性抗體等也對(duì)MM的治療有重大價(jià)值^［14］。對(duì)于原發(fā)性耐藥的患者，亦可采用自體造血干細(xì)胞移植^［15］；MM顱內(nèi)浸潤(rùn)的患者，則需應(yīng)用能通過(guò)血腦屏障的化療藥物^［16］；化療的同時(shí)輔以局部放療對(duì)于腫瘤的局部控制以及晚期骨轉(zhuǎn)移也有良好的治療效果^［17］；所有治療方案都應(yīng)該根據(jù)每個(gè)患者疾病的發(fā)生發(fā)展來(lái)個(gè)性化選擇。病例1患者由于疾病復(fù)雜，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，選擇使用硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺、地塞米松的化療方案，通過(guò)環(huán)磷酰胺干擾DNA復(fù)制和修復(fù)來(lái)抑制細(xì)胞增殖來(lái)治療；病例2患者相對(duì)病情就較輕，于是初次化療使用泊馬度胺來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能，抑制腫瘤生長(zhǎng)及擴(kuò)散。

有研究^［18］表明，MM患者預(yù)后及生存期與許多因素相關(guān)，疾病分型、診治是否及時(shí)以及遺傳因素^［19］都會(huì)影響患者預(yù)后。另有研究^［20］報(bào)道某些基因的表達(dá)可能是影響MM的預(yù)后的關(guān)鍵因素，如CXCL12、CDH1、RNASE3、LYZ、PPBP、VCAM1、QPCT、PECAM1等基因的高表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后較好?；?qū)τ贛M患者預(yù)后的影響尚需進(jìn)一步的研究與實(shí)驗(yàn)，對(duì)改善患者預(yù)后提供更有針對(duì)性的治療。此外，在疾病確診后積極手術(shù)，及時(shí)且有針對(duì)性的放化療也對(duì)患者預(yù)后有積極的影響。MM主要死亡原因?yàn)楦腥荆绕涫欠磸?fù)化療更加大了感染風(fēng)險(xiǎn)，其次是腎功能不全及出血。

綜上所述，MM顱內(nèi)浸潤(rùn)患者病例較罕見(jiàn)，極易誤診、漏診，因此需加強(qiáng)對(duì)MM的研究，對(duì)發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、治療等加以研究；加強(qiáng)對(duì)MM的認(rèn)識(shí)，運(yùn)用相關(guān)的檢查及分析加以鑒別及診斷，結(jié)合不同患者疾病分型，予以及時(shí)、準(zhǔn)確的治療方案，改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)患者的生存期。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張碧江負(fù)責(zé)病例數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)的收集和整理，以及初稿的撰寫(xiě)；李經(jīng)輝負(fù)責(zé)病例數(shù)據(jù)的分析、初稿的審閱和修改。

［參" 考"" 文"" 獻(xiàn)］

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通信作者：李經(jīng)輝