右側小腦半球罕見囊實性腦膜黑色素瘤1例并文獻復習

【摘要】 目的 探討腦膜黑色素瘤的臨床特點、診斷及治療方法。方法 回顧性分析新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經外科收治的1例右側小腦半球腦膜黑色素瘤患者的臨床資料，并結合相關文獻進行回顧。手術采用旁正中入路，顯微鏡下右側小腦半球腫瘤切除術，術后給予放療輔助治療。結果 患者因頭痛、頭暈伴步態(tài)不穩(wěn)20余天入院。頭顱核磁示右側小腦半球可見一囊實性占位。術后病理結果顯示右側小腦半球腦膜黑色素瘤。術后給予輔助放療治療，出院卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分90分，隨訪患者術后9個月死亡。結論囊實性腦膜黑色素瘤是顱內罕見的惡性腫瘤，術前診斷困難，需結合多種診療手段，手術以全切為目標，腫瘤預后差，免疫治療聯合基因靶向藥物治療等新輔助治療可改善預后。

【關鍵詞】 囊實性腦膜黑色素瘤；免疫靶向療法；基因靶向療法

【中圖分類號】 R739.41;R651" 【文獻標志碼】 B" 【文章編號】 1672-7770（2024）06-0717-04

Rare cystic solid meningeal melanoma in the right cerebellar hemisphere： report of one case and literature review SHENG Chengjun， ZHAO Xiaoyu， SHEN Yusheng， LI Yandong， WU Xuchao， ZENG Jia， WU Hao， MAIMAITILI Mijiti， GENG Dangmurenjiafu， ZHU Guohua. Department of Neurosurgery， Nanyang Central Hospital， Nanyang 422000， China

Corresponding author： ZHU Guohua

Abstract： Objective To investigate the clinical characteristics， diagnosis and treatment of eningeal melanoma. Methods The clinical data of a patient with right cerebellar hemispheric meningeal melanoma admitted to the Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were analyzed retrospectively. The related literature were reviewed. The surgery was performed through a paramedian approach with microscopic resection of the right cerebellar hemisphere tumor， and postoperative radiotherapy was given as adjuvant treatment. Results The patient was admitted to the hospital with headache and dizziness with unsteadiness in walking for more than 20 days. The cranial magnetic resonance imaging showed a cystic solid occupancy in the right cerebellar hemisphere. Postoperative pathological findings showed a right cerebellar hemisphere meningeal melanoma. Postoperative adjuvant radiotherapy was given， and discharge Karnofsky performance scale（KPS） score was 90. The patient died 9 months after follow-up. Conclusions Cystic meningeal melanoma is a rare malignant intracranial tumor， which is difficult to diagnose preoperatively and requires a combination of multiple diagnostic and therapeutic approaches. Surgery is aimed at total excision and the tumor has a poor prognosis， and neoadjuvant therapy such as immunotherapy combined with gene targeted drug therapy can improve the prognosis.

Key words： cystic meningeal melanoma; immune-targeted therapy; gene-targeted therapy

腦膜黑色素瘤是一種罕見的中樞神經系統惡性腫瘤，侵襲性強，其發(fā)病率低，臨床癥狀不典型，術前診斷困難，術后疾病進展快。國內外均個案報道，尚缺乏臨床治療指南。腦膜黑色素瘤多呈實性占位，本例患者為囊實性占位，相當罕見。本研究回顧性分析新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經外科2020年6月手術治療的1例右側小腦半球囊實性腦膜黑色素瘤患者，旨在探討腦膜黑色瘤的臨床特點、影像學、病理學特點及治療原則和預后?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者男，45歲，維吾爾族，因“頭痛、頭暈伴步態(tài)不穩(wěn)20余天”收治入院。查體示右手指鼻試驗欠穩(wěn)準，閉目難立征（+），全身皮膚檢查未見異常。入院頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示，右側小腦半球囊實性占位（圖1），初步診斷為右側小腦半球膠質瘤。

1.2 手術方法 取右側旁正中入路常規(guī)開顱，術中可見腫瘤灰黑質軟，血供較豐富，周邊與正常腦組織界限不清，小腦受廣泛侵蝕，分塊切除腫瘤，內部可見液性囊腔，腫瘤顯微鏡下全切送病理，常規(guī)關顱。術后復查MRI示，未見腫瘤殘留（圖2）。

1.3 術后病理及預后 術后病理示，結合組織學形態(tài)及免疫組化可診斷為腦膜黑色素瘤（圖3）。患者因經濟原因拒絕進一步相關檢查，無法確定該腫瘤原發(fā)灶。經多學科討論后，在患者術后第16天行術前局部放療干預，出院前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance scale，KPS）評分90分。隨訪患者術后9個月突發(fā)劇烈頭痛、神志不清，呼吸、心跳驟停后死亡，不排除腫瘤復發(fā)腦疝及出血可能。

2 討 論

黑色素細胞起源于神經嵴，在發(fā)育過程中遷移到皮膚、眼睛、口腔和軟腦膜等部位^［1］。顱內黑色素瘤可以分為原發(fā)性黑色素瘤和繼發(fā)性黑色素瘤。原發(fā)性顱內黑色素瘤十分罕見約占顱內腫瘤的0.06%～0.10%， 年發(fā)病率約1/1 000萬，繼發(fā)性約占顱內腫瘤的0.11%～0.39%^［2］，原發(fā)性顱內黑色素瘤的預后明顯好于繼發(fā)性顱內黑色素瘤，其生存期可長達5～10年，而后者僅為5～6個月^［3］。

2021年版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）中樞神經系統腫瘤分類將黑色素細胞病變分為腦膜黑色素細胞增多癥、黑色素細胞瘤、黑色素瘤和黑色素瘤病^［4］。將黑色素細胞瘤歸類為良性，將腦膜黑色素瘤歸類為惡性^［5］。原發(fā)性腦膜黑色素瘤是一種罕見的惡性腫瘤，源于軟腦膜的黑色素細胞，可生長在沿神經軸的任何地方，好發(fā)于脊髓、腦干及顱底^［2］，尚未發(fā)現特征性遺傳學改變，可發(fā)生于任何年齡，診斷時的平均年齡為47.5歲（7～82 歲）^［2］。男性發(fā)病率較女性稍多，可能是黑色素瘤存在雌激素受體，與雌激素結合后能抑制腫瘤生長^［1，5］。腦膜黑色素瘤侵襲性強，可能沿軟腦膜擴散，甚至轉移到其他器官，一旦沿軟腦膜擴散，中位生存時間約為10周^［6］。原發(fā)性腦膜黑色素瘤通過蛛網膜下腔彌漫性擴散被稱為腦膜黑色素瘤病^［56］。診斷顱內原發(fā)性黑色素瘤必須滿足以下三點：（1）皮膚及眼球未發(fā)現黑色素瘤；（2）既往未做過黑色素瘤切除術；（3）內臟無黑色素瘤轉移^［3，6］。顱內惡性黑色素瘤占顱內轉移瘤的8％～40％，原發(fā)灶主要是皮膚黑色素痣的惡變，其向顱內轉移率為6％～48％^［7］。腫瘤多數位于腦表面或顱底，多呈實性占位，部分腫瘤內部可有小壞死性囊性壞死，囊實性罕見，只有個案有類似報道，囊性成分通常是由腫瘤壞死或變性引起的，本例患者腫瘤囊內部分淡黃色，可見部分血性壞死物。由于病例較少，囊性變性似乎與腫瘤良惡性沒有絕對關系，術前診斷困難，腫瘤發(fā)病率低，沒有特定的臨床癥狀及其典型的影像學表現很容易誤診，術后即便多模式治療疾病緩解后，復發(fā)率也很高^［4］。

腦膜黑色素瘤鏡下腫瘤細胞體積大，形態(tài)多樣，可呈梭形、卵圓形，染色質較粗，細胞核多，突出的核仁，胞漿內有黑色素顆粒，而無色素型腫瘤細胞則無黑色素顆粒。部分區(qū)域可見壞死及出血，周圍腦實質侵犯^［5］。腦膜黑色素細胞瘤的Ki-67增殖指數通常為1%～2%，腦膜黑素瘤的平均為8%^［8］，本例患者Ki-67增值指數30%+，提示腫瘤復發(fā)惡化較快可能。

腦膜黑色素瘤的臨床癥狀不具有特異性，多與腫瘤生長部位及占位效應有關，顱內壓增高、神經損害、腦膜刺激征為臨床主要特征，常表現為頭痛、惡心或嘔吐等高顱壓癥狀，癲癇、認知障礙、精神癥狀等顱神經損傷表現，腦脊膜、脊神經損傷引起根性疼痛癥狀，腫瘤出血可出現臨床癥狀突然加重^{［4，9］}。本例患者小腦受壓明顯，出現高顱壓及共濟失調癥狀。

腦膜黑色素瘤的CT多表現為高密度，少數為等低密度，可合并瘤內出血及壞死。增強CT示局部有明顯強化，瘤內鈣化及侵犯周圍顱骨較少見^［1］。MRI是診斷腦膜黑色素瘤的首選影像學檢查，由于黑色素的順磁性，在T1WI呈高信號，T2WI上均呈等或低信號，瘤周水腫明顯，增強后呈均勻強化，腦膜廣泛增厚和強化。腦膜黑色素瘤的信號模式差異很大，信號強度取決于黑色素和出血程度，有研究^{［2，5，9］}根據腫瘤內黑色素的不同含量，將其在核磁表現上分為4型：（1）典型黑色素型；（2）非黑色素型；（3）混合型；（4）出血型。70%的腦膜黑色素瘤患者黑色素含量＞10%，其中無色素型腦膜黑色素瘤發(fā)病更是罕見，由于其不產生黑色素，在核磁上無特征性的T1WI高信號、T2WI低信號病灶，因此很容易被誤診。蛛網膜下腔出血在腦膜癌性病中罕見，在影像學發(fā)現這一典型表現，應高度懷疑腦膜黑色素瘤的可能。正電子發(fā)射斷層成像術（positron emission tomography，PET）-CT極大地協助排除中樞神經系統以外任何臟器隱匿性原發(fā)灶^［1］。本研究中，腫瘤CT上高低密度混雜占位，MRI示腫瘤呈囊實性占位，在T1WI呈長T1信號，T2WI腫瘤內部有出血及囊變，瘤周水腫信號表明腫瘤快速生長的血管性水腫，增強腫瘤實性部位近似均勻強化，臨近腦膜可見線狀強化，與既往研究報告相符合。

Küsters-Vandevelde等^［10］在研究中樞神經系統原發(fā)性黑素細胞腫瘤患者時發(fā)現，GNAQ細胞體突變、缺乏BRAF及NRAS突變多見于原發(fā)性中樞神經系統黑素細胞腫瘤，對腫瘤預后及預測具有意義，GNAQ依賴性絲裂原活化激酶信號傳導，有望研發(fā)靶向藥。有研究^［11］發(fā)現，GNAQ和GNA11突變多見于原發(fā)性中樞神經黑色素細胞腫瘤。Nes等^［12］研究繼發(fā)性顱內黑色素瘤患者發(fā)現，大約80%的病例存在BRAF突變。由于顱內黑色素細胞腫瘤轉移概率大，原發(fā)灶診斷困難，必要時完善基因檢測可協助診斷，指導治療及評估預后。

腰椎穿刺對腦膜黑色素瘤的診斷具有一定意義，常規(guī)腰穿示顱內壓增高，糖降低、氯化物降低、蛋白升高，但并不具有特異性。由于該腫瘤血管豐富，易自發(fā)性出血，陳舊性及新發(fā)出血均可見，部分出現蛛網膜下腔出血，故腦脊液中紅細胞增多甚至血性腦脊液應引起警惕。黑色腦脊液對該病診斷具有價值，極少數腦膜黑色素瘤患者腦脊液呈黑色或褐色，首次穿刺50%的腦脊液細胞學檢查的敏感性^［11］，如腦脊液中發(fā)現黑色素細胞，則可作為確診依據，但由于腦脊液可出現假陰性，故必要時需多次腦脊液送檢。可進一步明確腫瘤性質^［4］。轉移性顱內黑色瘤發(fā)生的概率較原發(fā)性較高，故應積極尋找外周病理學支持，仔細排除外周淋巴結及內臟轉移可能^［9］。

鑒于腦膜黑色素瘤發(fā)病率低，治療尚缺乏指南。近年來，相關的研究不斷進展，已取得可喜進步。目前普遍認為，手術為腦膜黑色素瘤的首選治療方式，放療、化療、免疫靶向及基因靶向治療可作為術后輔助治療。若出現軟腦膜播散及顱內多發(fā)轉移，則輔助放射治療效果欠佳^{［3，7］}，對于最大直徑小于3 cm的顱內1～3個黑色素瘤，立體定向放射治療較全腦放療有著更好的效果^［7］。黑色素瘤對化療不敏感，中樞神經系統及轉移性黑色素瘤，選擇血腦屏障通透性強的藥物，福莫司汀和替莫唑胺作為一線用藥，聯合使用可對中樞神經系統惡性黑色素瘤有較強活性。免疫靶向療法是黑色素瘤治療的一大進步，主要通過調整機體免疫系統，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤的免疫力，其抗體藥物包括伊匹單抗、納武單抗、潘布陸利珠單抗等，針對惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移等均有良好效果，相對于傳統療法，療效更顯著，不良反應更小。有研究證明，納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合治療提高晚期黑色素瘤的總生存期^［1315］。

基因靶向療法的研究也逐漸成熟，60%轉移性黑色素瘤攜帶BRAF V600蛋白突變體，BRAF發(fā)生突變率最高，發(fā)生突變的BRAF基因超過70%是V600E突變，V600E突變導致BRAF通路的持續(xù)性激活（包括MEK1和MEK2）。目前，BRAF抑制劑和MEK抑制劑已成為黑色素瘤治療的新方案^［15］。黑色素瘤的生長依賴于血管生成，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）A已被證明是黑色素瘤中重要的血管生成驅動因子，BRAF信號傳導會影響VEGF的產生^［9］。單克隆抗體貝伐單抗靶向促血管生成VEGF，用抗VEGF-A抗體貝伐單抗進行輔助治療，腫瘤血管生成減少，預防黑色素瘤術后局部復發(fā)和擴散的治療策略^［34］。最近在貝伐單抗輔助治療已切除黑色素瘤患者的研究中發(fā)現，在1 320例黑色素瘤術后患者的研究中發(fā)現，貝伐單抗單藥治療似乎具有良好的耐受性，貝伐單抗可提高疾病晚期的總生存期^［16］。威羅非尼是一種BRAF抑制劑，有研究報道1例顱內多發(fā)軟腦膜黑色素瘤切除術后，使用威羅非尼12周后，患者臨床癥狀及影像學表現明顯好轉，證明BRAF抑制劑對BRAF V600E突變的手術不可切除或轉移性黑色素瘤患者有效^［17］。維莫非尼是一種選擇性高選擇性BRAF V600蛋白突變體抑制劑，對BRAF V600基因突變的黑色素瘤無效。MEK抑制劑考比替尼，選擇性阻斷MEK蛋白的活性，有研究表明，維莫非尼與考比替尼可明顯增加黑色素瘤患者的無癥狀進展期^{［13，15］}。BRAF抑制劑達拉非尼可降低BRAF突變晚期黑色瘤的死亡率，曲美替尼是MEK1和MEK2激動和活性的可逆抑制劑，對V600E突變的黑色素瘤效果明顯，達拉非尼和曲美替尼的聯合用藥治療無法切除及轉移性黑色素瘤^［1315］。腦膜黑色素瘤的多手段聯合治療可獲得顯著的效果。

本研究患者病程短，術中腫瘤全切，隨后術區(qū)局部放療治療，拒絕口服威羅非尼等BRAF抑制劑，隨訪患者術后9個月死亡。盡管未確定原發(fā)灶，但根據患者臨床癥狀、影像學檢查及術后生存期隨訪，繼發(fā)性腦膜黑色素瘤概率大。對于明確該腫瘤原發(fā)性還是繼發(fā)性十分重要，對患者的治療及預后差別很大。

綜上所述，囊實性腦膜黑色素瘤發(fā)病罕見。本研究結合既往文獻復習，總結腦膜黑色瘤患者臨床癥狀及相關檢查不典型，術前診斷充滿挑戰(zhàn)，需結合多種診療措施相結合，包括仔細體格檢查、影像學、病理學、細胞學及基因檢測等協診，以免誤診。明確腫瘤原發(fā)性還是繼發(fā)性十分有必要，腫瘤以全切為目標，由于患者術后預后差，很容易向顱內種植及中樞神經系統擴散，尤其是繼發(fā)性腦膜黑色素瘤術后生存期短，臨床醫(yī)生往往推薦輔助放化療干預。在免疫治療聯合基因靶向藥物治療等新輔助干預手段下，預后可有顯著改善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：盛成俊負責起草文章、查閱文獻及分析、解釋數據；趙小玉、沈宇晟、李彥東負責統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持、指導；吳徐超、曾加、吳昊負責查閱文獻和論文數據采集、分析、解釋數據；麥麥提力·米吉提、更·黨木仁加甫、朱國華負責課題監(jiān)管與指導以及文章的審閱及修訂。

［參" 考"" 文"" 獻］

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基金項目：自治區(qū)研究生創(chuàng)新項目（XJ2022G172）

通信作者：朱國華