VAD、改良M2和MP方案聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效觀察及對(duì)比研究

宋敏　王建寧　孟慶齊　侯艷秋　張柳波　付行財(cái)　包紅雨　蔣蘇豫

[摘要]目的評(píng)價(jià)VAD、改良Mz和MP化療方案聯(lián)合沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效。方法39例MM患者根據(jù)患者病情、經(jīng)濟(jì)情況及意愿分為3組：VAD治療組26例，初治者20例，使用改良Mz或MP方案者（含馬法蘭化療方案）21例，初治患13例；其中使用過改良M2治療組有14例：初治者4例，復(fù)治者10例；使用過MP治療組有15例，初治者10例，復(fù)治者5例。MP和Mz方案重復(fù)使用者8例。先后VAD和改良Mz或MP方案重復(fù)使用者8例。結(jié)果VAD組和含馬法蘭（M）組初治患者總有效（OR）（≥PR）率分別為80.0%和76.9%（P>0.05），≥VGPR率：分別為60.0%和46.2%（P>0.05）。初治+復(fù)治者總有效（OR）（≥PR）率分別為76.9%（26例VAD組）和57.1%（21例含M組）（P>0.05），≥VGPR率分別為53.8%和42.9%（P>0.05）。其中10例MP方案初治者4例達(dá)VGCR以上療效，4例改良M2初治患者3例達(dá)vGCR以上療效，3例使用VAD方案初治者效果不佳，后改用M2方案達(dá)緩解（vGPR以上療效）。VAD組和含M方案總生存（OS）時(shí)間：初治患者分別為39個(gè)月和25個(gè)月（P>0.05）；初治和復(fù)治患者總體統(tǒng)計(jì)分別為39個(gè)月和50個(gè)月（P>0.05）。VAD組和含M方案無進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間：初治患者分別為31個(gè)月和18個(gè)月（P>0.05）；初治和復(fù)治患者總體統(tǒng)計(jì)分別為29個(gè)月和31個(gè)月（P>0.05）。結(jié)論VAD、改良Mz和MP方案聯(lián)合沙利度胺化療方案仍為個(gè)體化治療老年MM患者的經(jīng)濟(jì)、有效的方案。

[關(guān)鍵詞]多發(fā)性骨髓瘤；VAD；M2；MP

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞的惡性克隆性疾病，好發(fā)于老年人，平均發(fā)病年齡約60歲，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中占第二位，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。隨著我國(guó)人口的老齡化，MM已成為影響我國(guó)人民健康的嚴(yán)重疾病。MM的治療，因其發(fā)病年齡較大、緩解率低、復(fù)發(fā)率高，至今仍被認(rèn)為不能治愈的疾病。以新藥為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療+自體干細(xì)胞移植+鞏固及維持治療，使年輕的MM患者獲益頗多，但老年MM患者治療進(jìn)展緩慢。對(duì)于因經(jīng)濟(jì)條件限制或新藥副作用等多種因素不能使用新藥或移植的MM患者，傳統(tǒng)的化療方案仍為他們首選及延長(zhǎng)其生存期、改善其生活質(zhì)量的方式。我們回顧性分析了近17年可隨訪的我科門診和住院接受傳統(tǒng)化療方案治療的MM患者的治療療效和生存分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1一般資料

選取1998年3月～2015年10月在南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科住院隨訪患者39例，均符合國(guó)內(nèi)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤國(guó)際分期標(biāo)準(zhǔn)（ISS）進(jìn)行分期。其中男25例，女14例；年齡39～86歲，平均64.2歲。根據(jù)患者病情及經(jīng)濟(jì)情況和意愿分為3組，沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療組26例：初治患者20例，復(fù)治患者6例。沙利度胺聯(lián)合含馬法蘭方案治療組（包含改良M2和MP方案治療組）21例：初治患者13例，復(fù)治患者8例；其中使用過改良M2方案治療組14例：初治者4例，復(fù)治者10例；使用過MP方案治療組15例（7例未曾使用過改良M2方案者）：初治者10例，復(fù)治者5例。MP和改良M2方案重復(fù)使用者8例，均因患者基礎(chǔ)疾病情況及經(jīng)濟(jì)條件等調(diào)整使用MP及改良M2方案。先后VAD和改良M2或MP聯(lián)合沙利度胺方案重復(fù)使用者8例。各治療組患者的臨床癥狀、主要生化檢查結(jié)果、臨床分型和分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其中沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療組25例和沙利度胺聯(lián)合含馬法蘭方案治療組21例均為Ⅲ期患者。

1.2治療方法

VAD方案：長(zhǎng)春新堿（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，H44021772）0.5mg/d或長(zhǎng)春地辛（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H20057027）1mg/d，1～4d（持續(xù)6～12h）；阿霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H33021980）或吡喃阿霉素（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，H10930105）10～15mg/d，1～4d（持續(xù)6～12h）；地塞米松（辰欣藥業(yè)股份有限公司，H37021969）20～40mg，d，口服或靜脈滴注，第1～4天、第9～12天、第17～20天。每28天為1個(gè)療程。改良M2方案：司莫司?。ㄕ憬鹦滤帢I(yè)股份有限公司，H33020804）100mg，口服，第1天；環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H32020857）400mg/m2，靜脈滴注，第1天；長(zhǎng)春新堿2mg或長(zhǎng)春地辛4mg，靜脈滴注，第1天；馬法蘭（葛蘭素史克公司，英國(guó)）8mg/（m2·d），口服，第1～4天，或馬法蘭4mg/（m2·d），口服，第1～7天；潑尼松（安陽(yáng)市華安藥業(yè)有限責(zé)任公司，H41020304）60mg/d，口服，第1～7天；30mg/d，第8～14天。每21天為1個(gè)療程，2個(gè)療程間歇14d。MP方案：馬法蘭8mg/（m2·d），口服，第1～4天；潑尼松60mg/d，口服，第1～4天。每28天為1個(gè)療程。以上化療方案均聯(lián)合國(guó)產(chǎn)沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，H32026129）50～250mg/d，口服，直到疾病進(jìn)展。

1.3觀察指標(biāo)

血常規(guī)，血液生化：包括肝功能，乳酸脫氫酶（LDH）、尿素氮（BUN）、肌酐（cr）、Ca2+，血免疫球蛋白定量、蛋白電泳、免疫固定，血游離輕鏈（部分患者），尿常規(guī)，血、尿輕鏈定量，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、微小殘留病灶（部分患者），影像學(xué)檢查等。

1.4療效判斷

所有MM患者經(jīng)過2～6周期的治療后進(jìn)行近期療效的評(píng)價(jià)。根據(jù)國(guó)際MM工作組（international myeloma working group，IMWG）制定的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療的療效評(píng)價(jià)。療效分為：嚴(yán)格的完全緩解（strict complete remission，Scr）、完全緩解（complete remission，CR）、非常好的部分緩解（very good partial remission，VGPR）、部分緩解（paai～remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progress disease，PD）。按照國(guó)際腫瘤組織毒副作用統(tǒng)一命名法標(biāo)準(zhǔn)NCICTCAE第3版判斷其治療的不良反應(yīng)。因本組病例MP和改良M2方案重復(fù)使用者有8例，均因患者基礎(chǔ)疾病情況及經(jīng)濟(jì)條件等調(diào)整使用MP及改良M2方案，改良M2方案治療組初治者4例，例數(shù)偏少，統(tǒng)計(jì)療效比較及生存分析時(shí)我們將這兩組合并在沙利度胺聯(lián)合含馬法蘭（M）組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，組間比較采用x2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，顯著性比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2.結(jié)果

2.1兩組患者療效比較

2.1.1療效 沙利度胺聯(lián)合VAD組初治者及初治+復(fù)治者總有效（OR）（≥PR）率、≥VGPR率均高于沙利度胺聯(lián)合含馬法蘭（M）組（包括使用MP方案和改良M2方案者），但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1～2。其中10例沙利度胺聯(lián)合MP方案初治者4例達(dá)VGCR以上療效，4例沙利度胺聯(lián)合改良M2初治患者3例達(dá)VGCR以上療效，3例使用沙利度胺聯(lián)合VAD方案初治者效果不佳，后改用沙利度胺聯(lián)合改良M2方案達(dá)緩解（VGPR以上療效）。

經(jīng)沙利度胺聯(lián)合VAD、改良M2和MP方案治療無效或治療緩解后復(fù)發(fā)的難治/復(fù)發(fā)MM患者，療效比較無明顯差異。3例初治者使用沙利度胺聯(lián)合VAD方案效果不佳，后改用沙利度胺聯(lián)合改良M2方案達(dá)緩解（2例CR，1例VGCR），1例沙利度胺聯(lián)合VAD方案達(dá)VGCR后復(fù)發(fā)再次使用沙利度胺聯(lián)合VAD方案達(dá)VGCR，2例沙利度胺聯(lián)合MP或M2方案使用效果不佳改用VAD方案達(dá)緩解（VGCR）。

2.1.2生存分析 中位隨訪36.2（3～204）個(gè)月，沙利度胺聯(lián)合VAD組和沙利度胺聯(lián)合含M組總生存（OS）時(shí)間：初治患者OS中位時(shí)間分別為39個(gè)月和25個(gè)月，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（X2=0.963，P=0.327）。初治和復(fù)治患者總體統(tǒng)計(jì)OS中位時(shí)間分別為：沙利度胺聯(lián)合VAD組39個(gè)月，沙利度胺聯(lián)合含M方案組為50個(gè)月，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（X2=0.027，P=0.870），見圖1。沙利度胺聯(lián)合VAD組和沙利度胺聯(lián)合含M組無進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間：初治患者分別31個(gè)月和18個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（X2=0.306，P=0.580）。初治和復(fù)治患者總體統(tǒng)計(jì)，PFS中位時(shí)間分別為：沙利度胺聯(lián)合VAD組29個(gè)月，沙利度胺聯(lián)合含M方案PFS中位時(shí)間為31個(gè)月，但兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（X2=0.173，P=0.677），見圖2。

2.2毒副反應(yīng)比較

（1）造血系統(tǒng)毒副作用比較：沙利度胺聯(lián)合VAD方案組和沙利度胺聯(lián)合含M組化療后骨髓抑制情況，見表3。沙利度胺聯(lián)合VAD方案組26例中出現(xiàn)中、重感染6例（23.1%），多為出現(xiàn)中重度骨髓抑制后并發(fā)。沙利度胺聯(lián)合含M方案組21例MM患者中出現(xiàn)中、重感染5例（23.8%），其中1例為使用VAD方案效果不佳改用改良M2方案2個(gè)療程后出現(xiàn)病毒感染，感染性休克，于ICU對(duì)癥支持治療好轉(zhuǎn)后愈，達(dá)CR繼鞏固4個(gè)療程，隨訪至今近4年持續(xù)CR，2例為合并有心功能不全者化療后合并肺部感染予以抗感染、對(duì)癥支持治療好轉(zhuǎn)。兩治療組中、重度感染率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.983，P>0.05）。（2）非造血系統(tǒng)毒副作用比較：主要為惡心、嘔吐，上消化道潰瘍、出血，中樞系統(tǒng)興奮癥狀，心臟毒性、肝臟毒性，兩治療組非造血系統(tǒng)毒副作用發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=0.732，P>0.05）。1例伴有心臟基礎(chǔ)疾病使用VAD方案后因其心臟毒性改用改良M2或MP方案。MP方案組基本無明顯副作用。

3.討論

MM由于其治療的低CR率、不能根治、高齡患者一般狀況差等諸多因素，很長(zhǎng)時(shí)間以來，其治療目的僅僅為延長(zhǎng)患者的平臺(tái)期，對(duì)于老年非移植MM患者的治療目標(biāo)仍然是延長(zhǎng)患者的無病生存（DFS）和總生存（OS），并且其無治療間期和生活質(zhì)量的提高亦為老年MM患者的治療目標(biāo)。對(duì)經(jīng)濟(jì)條件限制或新藥副作用等因素不能使用新藥或移植的MM患者，傳統(tǒng)化療方案仍然是最基本、最常用的且有效的治療MM的方法。我們回顧性分析了近17年可隨訪的我科門診和住院的接受傳統(tǒng)化療方案治療的MM患者療效和生存分析發(fā)現(xiàn)：VAD、改良M2和MP方案，聯(lián)合沙利度胺仍然是治療MM、改善其生存期和生活質(zhì)量、確切而現(xiàn)實(shí)的良好方案之一。沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)藥物運(yùn)用于MM的治療，研究顯示其可抑制血管生成、減少整合素亞基的合成，通過環(huán)氧化物酶途徑降低瘤內(nèi)微血管的密度而抗腫瘤增生。對(duì)T細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用，靶向骨髓瘤細(xì)胞降低其粘附性，使細(xì)胞相互分離而利于免疫細(xì)胞遷移，從而發(fā)揮其免疫作用控制疾病。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)，沙利度胺聯(lián)合化療總有效率相比較于單獨(dú)化療有較大的提高。國(guó)產(chǎn)沙利度胺價(jià)格低廉而易得，在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療中。傳統(tǒng)MP方案化療有效率達(dá)40%～60%，患者中位生存時(shí)間24～30個(gè)月，CR率<3%，且首程治療無效患者占50%，因此，人們對(duì)多藥聯(lián)合的化療方案進(jìn)行了臨床研究。多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的研究結(jié)果表明：M2方案的治療有效率高于MP方案，但是其中位生存期并無明顯的延長(zhǎng)，而M2方案在療效上的優(yōu)勢(shì)因其多藥聯(lián)合產(chǎn)生的副作用被削弱，特別是在>65歲的高齡MM患者。而本組病例研究統(tǒng)計(jì)提示：使用國(guó)產(chǎn)沙利度胺聯(lián)合含M化療方案組，初治者總有效（OR）（≥PR）率76.9%，≥VGPR率：46.2%。初治+復(fù)治者總有效（OR）（≥PR）率57.1%，≥VGPR率42.9%。其中10例MP方案初治者4例達(dá)VGCR以上療效，4例改良M.初治患者3例達(dá)VGCR以上療效，3例使用VAD方案初治者效果不佳，后改用M2方案達(dá)緩解（VGPR以上療效）。含M方案組OS中位時(shí)間為25個(gè)月，初治和復(fù)治患者總體統(tǒng)計(jì)OS中位時(shí)間50個(gè)月，初治患者含M方案PFS中位時(shí)間為18個(gè)月。初治和復(fù)治患者總體統(tǒng)計(jì)含M方案PFS中位時(shí)間為31個(gè)月。與文獻(xiàn)報(bào)道相近。以上結(jié)果均提示：依據(jù)患者一般情況、基礎(chǔ)疾病、經(jīng)濟(jì)條件等多種因素使用調(diào)整劑量的MP和改良M2方案聯(lián)合國(guó)產(chǎn)沙利度胺化療方案在治療初發(fā)和復(fù)治及難治性MM仍有較好的療效。

傳統(tǒng)VAD化療方案治療MM具有起效快、迅速降低瘤負(fù)荷且不損害造血干細(xì)胞，并且價(jià)格低廉可使用于腎功能損傷的患者。本組病例應(yīng)用國(guó)產(chǎn)沙利度胺聯(lián)合VAD方案治療MM取得了良好的療效，初治MM患者總有效（OR）（≥PR）率為80.0%，≥VGPR率為60.0%。初治+復(fù)治者總有效（OR）（≥PR）率為76.9%，≥VGPR率為53.8%。初治患者OS中位時(shí)間為39個(gè)月，初治和復(fù)治患者總體統(tǒng)計(jì)OS中位時(shí)間為39個(gè)月。初治患者PFS中位時(shí)間為31個(gè)月，初治和復(fù)治患者總體統(tǒng)計(jì)PFS中位時(shí)間為29個(gè)月。初治及復(fù)治患者VAD方案療效均高于MP、改良M2方案療效，尤以初治者≥VGPR率和初治+復(fù)治者總有效（OR）（≥PR）率為著，但均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)于烷化劑治療無效的患者應(yīng)用VAD方案亦能達(dá)到較好療效，有效率為50.0%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。本組資料結(jié)果顯示，沙利度胺聯(lián)合VAD組與含M組毒副作用均無明顯差異，骨髓抑制程度輕，持續(xù)短、恢復(fù)快，化療后并發(fā)重癥感染的發(fā)生率亦無明顯的差異。因MP、改良M2方案中含烷化劑，其中M需經(jīng)腎臟還原后排泄，環(huán)磷酰胺、司莫司汀的代謝產(chǎn)物需從腎臟代謝，均對(duì)腎臟有損害作用。而排泄減少、蓄積增加會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制加重，腎功能不全者應(yīng)慎用。本組病例為經(jīng)濟(jì)條件限制或新藥（如初治使用硼替佐米后出現(xiàn)肺部感染、嚴(yán)重腹瀉、剝脫性皮炎、高熱和嚴(yán)重神經(jīng)毒性及截癱等）副作用等因素不能使用新藥或移植的MM患者。隨訪追蹤本組病例，疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)后使用的解救方案有：亞申酸、雷那度胺（Rd方案）、調(diào)整劑量的含硼替佐米方案、VCD、CED、、DECP、MOD、DT-PACE、自體干細(xì)胞移植等。治療中，一部分患者考慮年齡略小，一般情況尚可，考慮能夠耐受而初治選擇T-VAD方案，1例經(jīng)T-VAD方案達(dá)持續(xù)緩解8年未復(fù)發(fā)，后進(jìn)展復(fù)發(fā)后再次T-VAD達(dá)緩解，但含M方案無效。一部分患者基于年齡較大，基礎(chǔ)疾病較多或一般情況欠佳患者初治選擇調(diào)整劑量的MPT方案，亦能部分的取得了確切的療效，其中1例合并心功能不全3級(jí)，使用MPT方案達(dá)VGPR持續(xù)18個(gè)月至今未進(jìn)展。1例86歲和1例80歲高齡患者使用調(diào)整劑量MPT方案亦達(dá)VGPR，持續(xù)緩解未復(fù)發(fā)達(dá)18個(gè)月。另一部分患者考慮不能耐受T-VAD方案，而年齡和一般情況等條件尚允許選擇使用改良M.聯(lián)合沙利度胺方案，其中有3例VADT方案效果不佳改以改良M2聯(lián)合沙利度胺方案達(dá)VGPR以上療效，且獲得較長(zhǎng)的平臺(tái)期（平均40個(gè)月）?？傮w來說，本組病例統(tǒng)計(jì)下來，VAD、改良M2和MP方案聯(lián)合沙利度胺方案療效均很確切，達(dá)到較好的療效和OS及PFS，且副作用小，有效的延長(zhǎng)了患者的生存期及改善其生活質(zhì)量，仍為MM初治或復(fù)治的可選方案。特別是對(duì)經(jīng)濟(jì)條件限制、高齡、基礎(chǔ)疾病較多的患者來講，調(diào)整劑量的VAD、改良M2和MP方案聯(lián)合沙利度胺方案是改善患者的生存質(zhì)量和生存期的可選方案。

因此本研究認(rèn)為，在廣大的基層經(jīng)濟(jì)條件限制的MM患者中，使用傳統(tǒng)的VAD、改良M2和MP方案，聯(lián)合沙利度胺，并個(gè)體化治療，仍為個(gè)體化治療MM患者的經(jīng)濟(jì)、有效的化療方案。