青春期多囊卵巢綜合征診斷及治療策略研究進(jìn)展

李妍 侯麗輝 張美微

[摘要] 多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，多始于青春期。青春期PCOS是目前備受婦科及兒科內(nèi)分泌學(xué)家關(guān)注的疾病，因其臨床特征與青春期生理性表現(xiàn)重疊，診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚存在爭(zhēng)議。目前對(duì)青春期PCOS診斷，《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》推薦必須同時(shí)符合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)中的3個(gè)指標(biāo)，同時(shí)應(yīng)排除其他導(dǎo)致雄激素水平升高的病因及其他引起排卵障礙的疾病。青春期PCOS的治療應(yīng)根據(jù)其臨床癥狀及體征的不同，采用多種治療方法聯(lián)合的策略，調(diào)整月經(jīng)周期，糾正性激素及糖脂代謝異常，改善其他臨床癥狀并預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。近年來(lái)，除生活方式調(diào)整、口服避孕藥和胰島素增敏劑等治療方案外，補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)療法如自然療法、瑜伽、穴位埋線和耳穴壓籽也逐步應(yīng)用于青春期PCOS的干預(yù)，且獲得了良好的療效。本文就青春期PCOS國(guó)內(nèi)外診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 青春期；多囊卵巢綜合征；診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療策略

[中圖分類(lèi)號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）12（a）-0041-04

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝異常性疾病[1]，其發(fā)病可引起女性生殖功能異常，增加代謝綜合征、心腦血管疾病及惡性腫瘤的發(fā)生，并且嚴(yán)重影響女性心理健康[2]。PCOS發(fā)病于青春期，但其發(fā)病原因尚不清楚，因此其診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療策略尚存在爭(zhēng)議[1，3-7]。本文就其國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展綜述如下：

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于PCOS病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性，故對(duì)于青春期PCOS尚未有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2012年歐洲人類(lèi)生殖及胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（ASRM）發(fā)表的關(guān)于青春期PCOS診斷共識(shí)[1]、2016年我國(guó)全國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會(huì)婦幼健康產(chǎn)業(yè)分會(huì)生殖內(nèi)分泌學(xué)組發(fā)表的《青春期PCOS診治共識(shí)》[5]以及2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組及指南專(zhuān)家組制訂的《PCOS中國(guó)診療指南》[6]，一致推薦青春期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)必須同時(shí)符合2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)中的全部3個(gè)指標(biāo)，包括高雄表現(xiàn)、初潮后月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)至少2年或閉經(jīng)、超聲下卵巢體積增大（>10 cm3）；同時(shí)應(yīng)排除其他導(dǎo)致雄激素水平升高的病因（包括先天性腎上腺皮質(zhì)增生、Cushing綜合征、分泌雄激素的腫瘤等）、其他引起排卵障礙的疾?。ㄈ绺叽呷樗匮Y、卵巢早衰或下丘腦-垂體閉經(jīng)，以及甲狀腺功能異常）。

2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括雄激素過(guò)多的臨床和/或生化表現(xiàn)（排除其他疾?。┖烷L(zhǎng)期的月經(jīng)稀發(fā)[3]，但并未明確定義月經(jīng)稀發(fā)。2015年，美國(guó)兒童內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)表了由美國(guó)高雄激素學(xué)會(huì)及國(guó)際兒童及青春期專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)專(zhuān)家共同形成的青春期PCOS診斷共識(shí)[4]，亦推薦青春期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)目前應(yīng)取決于排卵障礙及雄激素過(guò)多兩方面，而未將卵巢多囊形態(tài)（PCOM）作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。該共識(shí)在復(fù)習(xí)總結(jié)現(xiàn)有證據(jù)的基礎(chǔ)上指出[4]，對(duì)于青春期女性，出現(xiàn)以下情況可視為排卵異常：①連續(xù)出現(xiàn)月經(jīng)周期>90 d（包括在初潮第1年內(nèi)）；②月經(jīng)來(lái)潮2年或以上者，月經(jīng)周期持續(xù)<21 d或>45 d；③年逾15歲或乳房開(kāi)始發(fā)育2年后仍無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。對(duì)于青春期PCOS患者，持續(xù)升高的總睪酮和/或游離睪酮是生化高雄的最佳證據(jù)。由于青春期女孩內(nèi)分泌水平的特殊性，在月經(jīng)初潮后的一段時(shí)間內(nèi)僅出現(xiàn)輕度多毛并非病理現(xiàn)象。中、重度多毛以及經(jīng)局部治療無(wú)效并且持續(xù)出現(xiàn)的痤瘡，都屬于高雄激素的臨床表現(xiàn)。共識(shí)還指出，目前尚缺乏高級(jí)別證據(jù)支持PCOM作為青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨著青春期啟動(dòng)，卵巢體積開(kāi)始逐漸增大，在初潮至16歲期間達(dá)到最大體積，隨后穩(wěn)定或略有縮小[8]。在這期間，卵泡個(gè)數(shù)及大小出現(xiàn)增加。在青春期及成年早期，小卵泡數(shù)量出現(xiàn)增加，并在此之后出現(xiàn)降低。據(jù)報(bào)道，PCOM在正常青春期女孩中發(fā)生率為30%～40%，所以青春期PCOM并不能預(yù)測(cè)PCOS的發(fā)生[9]。因此，該共識(shí)推薦青春期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)目前應(yīng)取決于排卵障礙及雄激素過(guò)多兩方面，并且排除其他引起高雄激素血癥及月經(jīng)失調(diào)的原因。

2017年，國(guó)際兒科內(nèi)分泌學(xué)聯(lián)合會(huì)（ICPE）推薦應(yīng)采用以下內(nèi)容診斷青春期PCOS[10]。必要標(biāo)準(zhǔn)：①月經(jīng)不調(diào)或月經(jīng)稀發(fā)；②高雄激素血癥表現(xiàn)，生化高雄和臨床高雄（如進(jìn)展性的多毛）?？蛇x標(biāo)準(zhǔn)（不能作為單獨(dú)診斷標(biāo)準(zhǔn)，只能與必要標(biāo)準(zhǔn)配合使用）：①PCOM；②嚴(yán)重的囊性痤瘡。不推薦以下作為青春期PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、血清學(xué)指標(biāo)如抗苗勒管激素（AMH）、睪酮與雙氫睪酮的比值等[9]。同時(shí)建議診斷青春期PCOS需在月經(jīng)來(lái)潮2年以上，并且排除其他疾病如高雄激素血癥、非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生和Cushing綜合征等[9]。

2 臨床表現(xiàn)

青春期PCOS患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、多毛和/或痤瘡，對(duì)于出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)的青春期少女應(yīng)采用階梯式診斷。青春期PCOS排卵障礙所致的月經(jīng)失調(diào)表現(xiàn)多種多樣，包括原發(fā)性閉經(jīng)（年逾15歲或乳房發(fā)育2～3年后月經(jīng)尚未來(lái)潮）、繼發(fā)性閉經(jīng)（月經(jīng)來(lái)潮后超過(guò)90 d未有行經(jīng)）、月經(jīng)稀發(fā)及子宮大量出血[4]。研究指出，PCOS是青春期少女以異常子宮出血及月經(jīng)過(guò)多就診的最常見(jiàn)病因，其發(fā)生率高達(dá)33%[11]。

多毛和痤瘡是青春期PCOS高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)，應(yīng)密切關(guān)注其嚴(yán)重性及進(jìn)展情況。臨床常應(yīng)用Ferriman-Gallwey評(píng)分對(duì)其評(píng)價(jià)[4]，但目前中國(guó)大陸缺乏對(duì)青春期女性的體毛評(píng)價(jià)的研究。

另外值得注意的是，病史詢(xún)問(wèn)中應(yīng)注意記錄外源性藥物使用史。雄激素類(lèi)固醇和抗癲癇藥物可以產(chǎn)生與PCOS相似的臨床癥狀，治療痤瘡的藥物也可減輕或掩蓋PCOS的某些臨床表現(xiàn)[12]。

3 血清學(xué)檢查

高雄激素血癥最常用的評(píng)價(jià)方法是檢測(cè)總睪酮和/或游離睪酮水平[13]。研究指出，對(duì)于兒童，一般的臨床檢測(cè)（即未經(jīng)有機(jī)溶劑萃取或配位色譜/質(zhì)譜層析的免疫測(cè)定法）用于檢測(cè)總睪酮是不準(zhǔn)確的[13]?？梢汕啻浩赑COS患者，應(yīng)于早卵泡期清晨（08∶30之前）采血，血清標(biāo)本經(jīng)萃取后測(cè)定睪酮水平，如睪酮水平高于55～58 ng/dL可用于診斷PCOS[13]。如采用常規(guī)方法檢測(cè)，睪酮水平高于當(dāng)?shù)鼗颊卟G酮均值的2倍標(biāo)準(zhǔn)差以上，可作為PCOS診斷的參考[14]。

根據(jù)患者自身情況的不同，還應(yīng)進(jìn)行以下血清學(xué)檢查以排除其他與PCOS相似疾病，一般包括17羥孕酮、雄烯二酮、游離甲狀腺素、促甲狀腺素、黃體生成素、促卵泡生成素和泌乳素等。所有的患者都應(yīng)排除妊娠。

4 評(píng)價(jià)并發(fā)癥的發(fā)生

PCOS可顯著提高代謝異常的發(fā)生。PCOS常合并胰島素抵抗及高胰島素血癥，青春期PCOS患者往往處于超重及肥胖狀態(tài)，又加重了其代謝異常，最常見(jiàn)的是代謝綜合征、糖耐量受損及2型糖尿病[15]。兒童期存在心血管危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致成人期心腦血管疾病發(fā)生率的增加，成人期心血管疾病的發(fā)生又與不孕癥的發(fā)生緊密相關(guān)。一項(xiàng)大樣本的橫斷面研究指出，兒童期肥胖、低密度脂蛋白和葡萄糖水平的增加可能與成人期生育力低下有關(guān)[16]。因此青春期PCOS患者應(yīng)對(duì)這些異常進(jìn)行篩查。口服葡萄糖后2 h血糖可作為篩查糖耐量異常的指標(biāo)，有些學(xué)者認(rèn)為對(duì)于青春期PCOS患者應(yīng)周期性進(jìn)行該項(xiàng)檢驗(yàn)[17]。

除了PCOS引起的臨床癥狀，其發(fā)病亦對(duì)青春期少女的心理健康產(chǎn)生不利影響。抑郁和焦慮的發(fā)生率在青春期PCOS患者中顯著升高[18]，因此臨床中應(yīng)使用有效的手段對(duì)其進(jìn)行心理情況評(píng)價(jià)。另外最近研究發(fā)現(xiàn)，臨床或者亞臨床飲食失調(diào)癥在青春期PCOS患者中亦高發(fā)，因此對(duì)其進(jìn)行生活方式指導(dǎo)時(shí)應(yīng)格外注意[19]。

5 治療

5.1 非藥物療法

青春期PCOS患者的治療目的為改善生活質(zhì)量和降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。治療應(yīng)根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、治療需求采取個(gè)性化的原則。對(duì)于超重及肥胖青春期PCOS患者，調(diào)整生活方式仍舊是一線治療手段[13]。體重減輕可以有效地改善月經(jīng)周期，減輕代謝異常及降低雄激素水平[13]。

近年來(lái)，補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)方法逐漸被應(yīng)用于治療PCOS。Nidhi等[20]采取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法比較了瑜伽與一般體育鍛煉干預(yù)青春期PCOS的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瑜伽可以明顯改善患者月經(jīng)失調(diào)，降低雄激素水平，改善多毛情況及糾正其他PCOS相關(guān)生殖及代謝異常，另外還可顯著減輕患者的焦慮癥狀。而且，自然療法和瑜伽干預(yù)還能改善青春期PCOS患者PCOM[21]。蔡敬宙等[22]采用自身前后對(duì)照研究的方法，觀察了穴位埋線對(duì)青春期PCOS患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能有效地控制青春期PCOS患者的體重，降低胰島素抵抗指數(shù)，降低血清睪酮水平。耳穴壓籽是中醫(yī)學(xué)常用外治法，對(duì)青春期PCOS患者療效明確，依從性高，正在越來(lái)越多地被應(yīng)用于臨床[23]。

5.2 藥物治療

短效口服避孕藥（COC）是青春期PCOS患者調(diào)節(jié)月經(jīng)周期的首選，可用于閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)過(guò)多及異常子宮出血等各類(lèi)由PCOS導(dǎo)致的月經(jīng)異常。COC治療2～3個(gè)月即可改善月經(jīng)失調(diào)的癥狀，高雄激素血癥也會(huì)得到一定水平的改善，需在治療后3個(gè)月復(fù)查睪酮水平，高雄激素血癥引起的痤瘡和進(jìn)展性多毛癥也可得到改善[13]。

二甲雙胍為經(jīng)過(guò)生活方式調(diào)整后2型糖尿病及葡萄糖受損未改善患者的推薦用藥。一項(xiàng)最近發(fā)表的比較二甲雙胍與COC治療青春期PCOS患者效果的薈萃分析指出：兩者比較，COC調(diào)整月經(jīng)周期效果更佳，二甲雙胍能夠更好地減輕體重及改善糖代謝異常，兩者對(duì)于多毛的療效相近[24]。

降雄藥物與二甲雙胍相比具有更好的改善高雄癥狀及體征的作用。安體舒通為最常用的藥物，其改善多毛癥狀的有效劑量是100 mg/d。使用降雄藥物時(shí)應(yīng)嚴(yán)格避孕。

中醫(yī)理論認(rèn)為PCOS的發(fā)生多責(zé)于腎、肝、脾三臟功能失調(diào)，主要采用中醫(yī)辨證分型，中藥序貫周期療法或經(jīng)方、驗(yàn)方治療，取得了一定的進(jìn)展，但仍需要高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[25]。

6 展望

綜上，青春期PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚存在爭(zhēng)議，但可疑的青春期PCOS患者應(yīng)被密切隨訪。治療應(yīng)根據(jù)患者臨床癥狀及體征的不同，采用多種方法聯(lián)合的策略有效地治療青春期PCOS及預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

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（收稿日期：2018-05-28 本文編輯：羅喬荔）