碳青霉烯類抗生素臨床應(yīng)用與評價(jià)

貢聯(lián)兵(解放軍第305醫(yī)院，北京市 100017)

1 概述

碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的非典型β－內(nèi)酰胺類抗生素，因其具有對β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。

1.1 碳青霉烯類抗生素特點(diǎn)

碳青霉烯類抗生素是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型β－內(nèi)酰胺類抗生素，問世于20世紀(jì)80年代。其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵;另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對β－內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。對頭孢菌素耐藥菌仍可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用。細(xì)菌對該類藥物不存在交叉耐藥性，因而對革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌都有強(qiáng)大的抗菌活性。

1.2 碳青霉烯類抗生素作用機(jī)制

碳青霉烯類抗生素作用方式都是抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，從而阻礙細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。哺乳動物無細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實(shí)細(xì)菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是此藥的作用靶位，尤其是PBP2的親和力很強(qiáng)，阻礙細(xì)胞壁的合成，可使細(xì)菌迅速腫脹、溶解，而且其作用很少受接種菌量(pH5.5～8.5)的影響。

1.3 碳青霉烯類抗生素臨床應(yīng)用

碳青霉烯類抗生素主要使用于以下3類患者:(1)重癥感染包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱患者，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。(2)多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)ESBLs菌株、產(chǎn)AmpC酶菌株或同時(shí)產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。(3)第3、4代頭孢菌素及復(fù)方制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。

國內(nèi)已經(jīng)上市的碳青霉烯類抗生素品種有亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、厄他培南、法羅培南、比阿培南。其中法羅培南口服常釋劑型、注射用比阿培南，被《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2009年版)》新增列入乙類目錄，限其他抗生素治療無效的重度感染。

本文主要對碳青霉烯類抗生素法羅培南口服常釋劑型、注射用比阿培南應(yīng)用狀況方面進(jìn)行分析評價(jià)。

2 法羅培南

法羅培南鈉(Faropenem sodium)是碳青霉烯類中惟一既可口服又可注射的抗生素，它經(jīng)由阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成而顯現(xiàn)抗菌、殺菌作用，具有獨(dú)特的藥動學(xué)性質(zhì)。其抗菌譜廣泛，包括需氧革蘭陽性菌、需氧革蘭陰性菌及厭氧菌，在呼吸道、泌尿道、婦產(chǎn)科、口腔科以及眼科感染上已取得了良好的效果[1]。

2.1 藥動學(xué)

胡玉欽等[2]研究中國健康受試者口服不同劑量法羅培南鈉片的藥動學(xué)。方法:30名健康受試者(男性15名，女性15名)按性別隨機(jī)分為3組，分別口服低、中、高(200、400、600 mg)3個(gè)劑量的法羅培南鈉片，于不同時(shí)間分別從受試者肘靜脈取血4 mL，離心分離血漿，對低濃度和高濃度樣品分別處理后，高效液相色譜法測定血漿中法羅培南鈉濃度。采用DAS Ver1.0藥動學(xué)軟件進(jìn)行房室模型判斷并計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果:法羅培南鈉的體內(nèi)過程符合有滯后時(shí)間的一室模型，口服低、中、高3個(gè)劑量組，藥動學(xué)的參數(shù)見表1。結(jié)論:健康人單劑量口服法羅培南鈉片的體內(nèi)藥動學(xué)符合有滯后時(shí)間的一房室模型，Cmax與AUC與服藥劑量呈正相關(guān)，不同性別受試者單劑量口服法羅培南鈉片后的藥動學(xué)參數(shù)在男性、女性受試者中無明顯差異，表明男性、女性受試者口服法羅培南鈉片后的體內(nèi)藥動學(xué)過程基本相同。

表1 法羅培南鈉的藥動學(xué)參數(shù)Tab 1 Pharmacokinetic parameters of Faropenem Sodium

2.2 安全、有效性評價(jià)

李建華等[3]應(yīng)用法羅培南治療急性細(xì)菌感染性疾病臨床對照研究，評價(jià)口服羅培南片治療臨床常見致病茵引起的呼吸，泌尿系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病的療效和安全性。方法:用多中心隨機(jī)單盲陽性藥平行對照試驗(yàn)方法，共入選有效病例226例，試驗(yàn)組(法羅培南鈉)入選114例，對照組(頭孢泊肟酯)入選112例，法羅培南鈉片600 mg·d－1，頭孢泊肟酯片200 mg·d－1，療程均為7～14 d。結(jié)果:試驗(yàn)組與對照組臨床痊愈率分別為83.33%和80.36%，總有效率分別為95.61%和95.54%;細(xì)菌學(xué)清除率均為98.94%;藥品不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.84%和6.14%。結(jié)論:法羅培南鈉片治療臨床常見急性細(xì)菌感染性疾病安全、有效。

楊春[4]等對國產(chǎn)法羅培南鈉片治療細(xì)菌性感染的臨床療效與安全性進(jìn)行評價(jià)。方法:采用多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以頭孢克洛為對照藥，兩組均口服，1次2片，1日3次，療程5～10 d。結(jié)果:本研究共納入60例，法羅培南組和頭孢克洛組各30例，其中法羅培南組及頭孢克洛組納入ITT分析均為30例，PP分析分別為28和30例。療程結(jié)束時(shí)，呼吸系統(tǒng)PP人群中，法羅培南組與頭孢克洛組治療后總?cè)屎陀行史謩e為71.43%與47.67%和92.86%與93.33%，泌尿道PP人群中，法羅培南組與頭孢克洛組總?cè)屎陀行史謩e為85.71%與73.33%和100%與93.33%，療程結(jié)束時(shí)兩組細(xì)菌清除率均分別為83.33%和79.17%，法羅培南組和頭孢克洛組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.71%和20%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈、皮疹、腹瀉等，以上結(jié)果兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論:國產(chǎn)法羅培南鈉片治療呼吸道感染和泌尿道感染療效確切，安全性較好。

陳玉梅等[5]評價(jià)美羅培南治療兒童嚴(yán)重感染時(shí)的療效和安全性。方法:采用回顧性多中心無選擇性調(diào)查(填表)的方法，病例主要來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院，共83例。應(yīng)用美羅培南治療102例次，劑量50 mg·kg－1，分2～4次給藥，有1例移植后患兒療程23 d，其余療程<12 d。結(jié)果:美羅培南治療兒童嚴(yán)重感染的有效率76.1%(70/92)，在合并敗血癥9例中，4例有效(4/9)，中性粒細(xì)胞絕對值0.1×109·L－1以下者，有效率超過72%，不良反應(yīng)發(fā)生率4.9%，結(jié)論:美羅培南治療兒童嚴(yán)重感染療效明顯而且安全性好。

3 比阿培南

比阿培南(Biapenem)是由日本Lederle公司和美國氰氨公司于1989年開發(fā)的注射用碳青霉烯類抗生素。本品最顯著的特點(diǎn)是在2位S上具有雙環(huán)三唑的1β－甲基碳青霉烯。研究表明，比阿培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和廣譜及厭氧菌等均有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性。本品對臨床分離的456株革蘭陽性菌的 MIC90范圍是 0.006 ～3.13 μg·mL－1;對1 145株革蘭陰性菌的MIC90范圍為0.1～3.13 μg·mL－1;對大多數(shù)厭氧菌的MIC90范圍為0.05～1.56 μg·mL－1。其抗菌活性與亞胺培南和美羅培南相似，但對腸道桿菌科的活性強(qiáng)于亞胺培南，對綠膿桿菌的抗菌活性比亞胺培南強(qiáng)兩倍。其體內(nèi)抗菌活性與亞胺培南及其其他碳青霉烯類抗生素相似，對感染革蘭陽性菌或革蘭陰性菌后的小鼠均有較好的保護(hù)作用，尤其是對綠膿桿菌感染后的小鼠的療效比亞胺培南更好。在保持廣譜和強(qiáng)力抗菌活性的前提下，比阿培南還具有對DHP－1穩(wěn)定及血漿消除半衰期長的特點(diǎn)。

3.1 藥動學(xué)

鄧?yán)虻萚6]建立人血漿比阿培南濃度的反相高效液相色譜測定法(HPLC)，研究健康受試者單劑量和多劑量注射國產(chǎn)比阿培南后的人體藥動學(xué)。方法:11名健康志愿者分別接受比阿培南注射液靜脈滴注300 mg單次和多次，應(yīng)用反相高效液相色譜法測定血藥濃度，計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果:血漿中比阿培南濃度分別在0.5～10 μg·mL－1濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，日內(nèi)、日間變異系數(shù)及回收率均達(dá)到臨床藥動學(xué)研究的要求。受試者靜注比阿培南單劑和多劑后體內(nèi)過程均符合二房室模型，主要藥動學(xué)參數(shù)見表2。平均血漿消除半衰期t1/2β分別為1.17±0.69和0.85±0.14 h。結(jié)論:國產(chǎn)注射用比阿培南在健康人體內(nèi)的藥動學(xué)符合二房室模型特征;多次給藥體內(nèi)無蓄積作用。

表2 靜脈注射比阿培南藥動學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of intravenous Biapenem

3.2 安全、有效性評價(jià)

楊帆等[7]評價(jià)比阿培南治療細(xì)菌性肺炎和尿路感染的療效和安全性。方法:本研究為多中心、開放、隨機(jī)、對照試驗(yàn)，細(xì)菌性肺炎和尿路感染患者分別按中心分層、隨機(jī)接受比阿培南或美羅培南治療。結(jié)果:(1)比阿培南組和美羅培南組有效率分別為87.0%(107/123)和90.1%(109/121)，其中兩組細(xì)菌性肺炎有效率分別為90.0%(63/70)和91.9%(57/62)，尿路感染有效率分別為83.0%(44/53)和88.1%(52/59);(2)兩組細(xì)菌清除率分別為96.3%(77/80)和98.8%(79/80)，其中肺炎細(xì)菌清除率分別為100%(42/42)和100%(39/39)，尿路感染細(xì)菌清除率分別為92.1%(35/38)和97.6%(40/41);(3)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.7%(6/129)和3.1%(4/128)，藥物相關(guān)實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)生率分別為17.1%(22/129)和19.5%(25/128)，分別有 2例(1.6%)和4例(3.1%)因不良反應(yīng)終止治療。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組的有效率、細(xì)菌學(xué)清除率和不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:比阿培南治療細(xì)菌性肺炎和尿路感染療效確切，患者耐受性良好，其臨床和細(xì)菌學(xué)療效以及不良反應(yīng)發(fā)生率均與對照藥美羅培南相仿。

4 不良反應(yīng)

碳青霉烯類抗生素不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及血液學(xué)方面的嗜酸性細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少等，但一般能為患者所耐受。而當(dāng)超劑量使用時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、耳鳴、聽覺暫時(shí)喪失、肌肉痙攣、神經(jīng)錯亂、癲癇等，尤其是腎功能不全伴癲癇者;所以一旦出現(xiàn)震顫、肌肉痙攣或癲癇，應(yīng)立即減量或停藥。同時(shí)，碳青霉烯類抗生素可導(dǎo)致皮疹、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應(yīng)，因此對過敏體質(zhì)者慎用。

美羅培南主要為皮疹、瘙癢、靜脈炎、過敏反應(yīng)、頭痛、血小板增多，嗜酸粒細(xì)胞增多，AST及ALT、AKP、LDH升高等，偶有癲癇發(fā)作(0.05%)，但遠(yuǎn)低于亞胺培南，腎功能受損，意識障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等到嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較少(一般少于0.1%)。

比阿培南主要為皮膚過敏性皮疹、腹瀉等消化道反應(yīng)，偶有ALT及AST升高、嗜酸性白細(xì)胞增多。

過敏性休克發(fā)生率低，但應(yīng)引起注意。對青霉素類、頭孢菌素類及其他β－內(nèi)酰胺類藥物過敏者，可能對碳青霉烯類抗生素出現(xiàn)交叉過敏。所以對上述藥物曾發(fā)生過嚴(yán)重全身性過敏反應(yīng)者，應(yīng)禁用本類藥物。

5 結(jié)論

抗生素的廣泛應(yīng)用，使得細(xì)菌的耐藥性不斷增加，給臨床抗感染治療帶來新的挑戰(zhàn)。而碳青霉烯類抗生素對多種耐藥菌都具有很高的活性且抗菌譜廣，已成為臨床對抗耐藥菌株有力的武器，得到了臨床上的確認(rèn);隨著對碳青霉烯類的結(jié)構(gòu)、抗菌活性及臨床作用的深入研究，普遍應(yīng)用于臨床，成為臨床治療嚴(yán)重感染的一線藥物。因此，隨著抗生素工業(yè)的發(fā)展，以及當(dāng)前嚴(yán)重存在的臨床耐藥菌，該類藥物無疑是一種臨床治療感染癥十分有效的藥物，今后必定具有廣闊的發(fā)展空間。

[1]周慶英，徐麗灑，孫 勇.新型青霉烯類抗生素法羅培南鈉[J].中國新藥雜志，2008，17(4):345.

[2]胡玉欽，張偉東，王雅昌，等.法羅培南鈉片人體藥動學(xué)研究[J].中國藥學(xué)雜志，2006，41(23):1 812.

[3]李建華，張力燕，王 華，等.法羅培南治療急性細(xì)菌感染性疾病臨床對照研究[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28(5):335.

[4]楊 春，姚云清，劉成偉.法羅培南鈉片治療細(xì)菌性感染的隨機(jī)雙盲對照臨床研究[J].中國抗生素雜志，2006，31(12):13.

[5]陳玉梅，竺曉凡，鄒 堯，等.美羅培南在兒童嚴(yán)重感染時(shí)的應(yīng)用[J].中國抗感染化療雜志，2004，4(2):100.

[6]鄧 莉，黃文祥.國產(chǎn)注射用比阿培南人體藥動學(xué)研究[J].中國抗生素雜志，2008，23(12):717.

[7]楊 帆，趙 旭，吳菊芳，等.比阿培南治療細(xì)菌性肺炎和尿路感染的多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[J].中國感染與化療雜志，2007，7(2):73.