應用蒙特卡洛模擬法觀察比阿培南在不同給藥方案下的目標獲取概率

蔡艷，張抗懷*，王 娜，方 宇

（1.西安交通大學第二附屬醫(yī)院藥學部，西安 710004；2.西安交通大學藥學院藥事管理系，西安 710061）

應用蒙特卡洛模擬法觀察比阿培南在不同給藥方案下的目標獲取概率

蔡艷1，張抗懷1*，王 娜1，方 宇2

（1.西安交通大學第二附屬醫(yī)院藥學部，西安 710004；2.西安交通大學藥學院藥事管理系，西安 710061）

目的：研究比阿培南不同給藥方案對不同最低抑菌濃度（MIC）微生物的目標獲取概率（PTA）。方法：采用蒙特卡洛模擬方法，使用中國人群藥動學參數(shù)，引入給藥劑量、給藥間隔和輸注時間進行模擬。結果：對于MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案的比阿培南都難以達到治療效果。MIC為0.25mg/L時，僅300mg，q6h，輸注2h或3h可以達到較高的目標獲取概率（PTA＞90%）。MIC≤0.13mg/L時，不同給藥方案的PTA與日劑量、給藥間隔及輸注時間相關。結論：比阿培南常規(guī)給藥方案可能僅在治療MIC較低的致病菌時有效。

比阿培南；蒙特卡洛模擬；藥代動力學

［Pharm Care Res，2015，15（4）：257-260］

比阿培南（biapenem）為碳青霉烯類抗生素，2002年首次在日本上市。比阿培南可抑制細菌細胞壁的合成，能耐受多種β-內酰胺酶的水解，與主要的青霉素結合蛋白高度結合，對G＋、G-需氧菌和厭氧菌，包括產生β-內酰胺酶的菌株，均具有廣譜殺菌活性。同時對人腎脫氫肽酶-Ⅰ（renal dehydropeptidase-Ⅰ，DHP-Ⅰ）的水解穩(wěn)定，無需與DHP-Ⅰ抑制劑合用［1］。說明書成人推薦劑量0.6g/d，分2次滴注，輸注時間為30～60min，最大日劑量不超過1.2g。隨著細菌耐藥問題日趨嚴重，包括比阿培南在內的碳青霉烯類抗生素的使用量日益增多，優(yōu)化該類藥物的治療方案，提高治療效果和防止細菌耐藥，顯得尤為重要。已有報道通過蒙特卡洛模擬優(yōu)化亞胺培南、美羅培南的臨床給藥方案，但國內尚無比阿培南的相關研究。本文擬通過蒙特卡洛模擬優(yōu)化比阿培南的臨床給藥方案，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 藥效學模型 對于時間依賴型抗生素，PK/PD參數(shù)為游離藥物濃度超過MIC的時間占給藥間隔的百分率（%fT＞MIC），根據(jù)文獻［2］及滴注過程中藥物濃度計算公式，按照一室模型根據(jù)下列公式計算%fT＞MIC。%fT＞MIC＝｛㏑［（CL×MIC-X×f/T）×（1-e-CL×T/V）/（CL×MIC×（eCL×（T-D）/V-1））］×（V/CL）＋T｝×（100/D）。其中，㏑是自然對數(shù)，X為給藥劑量，f為游離藥物分數(shù)，V是表觀分布容積（L），CL是總體清除率（L/h），D是給藥間隔時間，MIC為最低抑菌濃度，T為輸注時間。

1.2 給藥方案設計 除了說明書中的常規(guī)給藥方案（0.3g/q12h）外，本研究同時設計了其他3種給藥方案，分別為：0.3g/q8h；0.3g/q6h；0.6g/q12h，最大日劑量不超過1.2g。輸注時間設置4種方式：分別為0.5、1、2和3h。

1.3 藥動學資料 比阿培南的藥動學參數(shù)來源于公開發(fā)表的健康受試者研究，篩選條件：10名以上健康受試者；對藥物檢測方法進行了說明；提供均數(shù)和標準差。符合要求的參考文獻共有5篇［3-7］。最后確定的藥動學參數(shù)見表1。

1.4 蒙特卡洛模擬 采用水晶球（crystal ball）2000軟件（美國Decisioneering公司，http://crystalball.com）對每種給藥方案的特定%fT＞MIC的目標獲取概率（probability of target attainment，PTA）進行模擬運算，運算次數(shù)1萬次。在每一次模擬中，計算機根據(jù)分布類型將不同的值代入上述公式中進行運算。每一個特定給藥方案和細菌MIC值，均產生1萬個運算結果，從而計算出PTA。對于碳青霉烯類抗菌藥物，設定%fT＞MIC≥40%。假定清除率（CL）、表觀分布容積（V）和半衰期（t）等藥動學參數(shù)服從對數(shù)正態(tài)分布（Log-Gaussian probability distributions），游離藥物分數(shù)（f）服從平均分布（uniform distributions）［8］。

表1 比阿培南的藥動學參數(shù)Table 1 Pharmacokinetic parameters of biapenem

2 結 果

蒙特卡洛模擬結果見表2。由表中可見，對于MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案的比阿培南都難以達到治療效果。MIC＝0.25mg/L時，僅300mg，q6h，輸注2h以上時可以達到較高的PTA（＞90%）。MIC≤0.13mg/L時，不同給藥方案的PTA與日劑量、給藥間隔及輸注時間相關。

表2 比阿培南不同給藥方案對不同MIC細菌的目標獲取概率（%fT＞MIC≥40%）Table 2 Probabilities of target attainment（%fT＞MIC≥40%）in different MICs，using various biapenem regimens

3 討 論

本研究首次采用中國人群的藥動學參數(shù)，對比阿培南不同給藥方案的PTA進行了模擬，引入單次給藥劑量、給藥間隔及輸注時間作為給藥方案的3個變量，以MIC位于0.03～32mg/L的一系列細菌作為對象，將%fT＞MIC≥40%作為目標，對其獲取概率進行估算。

比阿培南對MIC≥0.5mg/L的致病菌，任何方案達到治療效果的可能性均較小。對于MIC≤0.06mg/L的細菌，比阿培南的達標概率較高。劉文靜、聞平等［9，10］的研究結果表明，比阿培南對產和非產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）的大腸桿菌的MIC90為0.06mg/L。本研究的模擬結果提示，比阿培南對上述細菌使用常規(guī)治療療效良好；非產ESBL的肺炎克雷伯菌和產AmpC酶的陰溝腸桿菌的MIC90均為0.125mg/L，常規(guī)劑量（0.3g，q12h）可能對部分細菌療效欠佳；而比阿培南對產ESBL的肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、洋蔥伯克霍爾德菌、銅綠假單胞菌的MIC50分別為4、1、4mg/L，提示比阿培南不能用于上述細菌的經驗治療。由于比阿培南折點為MIC≤4mg/L為敏感，而作者的模擬結果顯示，MIC位于0.5～4mg/L時，治療方案均不能達到治療效果，提示在判讀藥敏結果時不能以“敏感”即開始經驗用藥，應參考細菌的MIC值，僅在MIC較低時可考慮使用比阿培南。Ikawa等［11］使用國外人群中的藥動學參數(shù)，研究比阿培南對常見細菌的蒙特卡洛模擬結果表明，比阿培南給藥方案為0.3g，q8h時，對于MIC≤1mg/L的病原菌，比阿培南的PTA均＞90%，與本研究的結果有一定差異。由于Ikawa等提供的藥動學參數(shù)與本文作者所查文獻有較大差異，其表觀分布容積（V）為（13.40±2.16）L，清除率為（8.01±1.58）L/h，而本文作者所查文獻中對應的數(shù)值分別是（19.93± 4.82）L，（12.85±2.87）L/h，這可能是產生差異的主要原因之一。

當給藥方案為0.3g，q12h時，僅在MIC極低（0.03mg/L）時，或輸注時間為2h甚至3h時才有可能達到較高的PTA。提示對于血液感染，常規(guī)劑量和給藥方法（0.3g，q12h，輸注0.5～1h）往往無效。另外，結合文獻［9］、［11］的研究結果，比阿培南和美羅培南對不同細菌的MIC值和人體的藥動學參數(shù)均相似，比阿培南最大日劑量僅為美羅培南的40%，提示在治療重癥感染時比阿培南可能不是最佳選擇。另外，模擬結果顯示，分次給藥或延長輸注時間可以達到更高的PTA，而且可以減少劑量。這與Mattoes等［12］對美羅培南蒙特卡洛模擬的結果一致。

蒙特卡洛模擬聯(lián)合特定的MIC分布、藥動學參數(shù)以及藥效學目標，在病原體的敏感性結果出來之前，就可以提供有效的經驗治療，為提高抗生素的療效提供了階梯，為臨床優(yōu)化抗生素給藥方案提供了一種新方法。本文對比阿培南PTA進行了初步的蒙特卡洛模擬，進一步研究可通過對本地區(qū)和本醫(yī)療機構內細菌的MIC值進行測定；或者通過測定靶組織（如痰液）中的藥物濃度并建立群體藥動學參數(shù)，從而更好地為不同地區(qū)不同部位的感染（如肺部感染）病人的治療提供指導。

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Estimating the probabilities of target attainment of different biapenem regimens using Monte Carlo simulation

CAI Yan1，ZHANG KangHuai1*，WANG Na1，F(xiàn)ANG Yu2
（1.Department of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710004，China；2.Department of Pharmacy Administration，School of Pharmacy，Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China）

Objective：To study the probabilities of target attainment（PTA）at different minimum inhibitory concentration（MIC）using different biapenem regimens.Methods：Pharmacodynamic parameters from the Chinese population and different biapenem regimens（dosage，dosing interval，infusion time）were used in Monte Carlo simulation to investigate the PTA.Results：When MIC was≥0. 5mg/L，all the regimens seemed ineffective. When MIC was 0. 25mg/L，only 300mg，q6h，and the infusion time was 2hor 3hcould obtain high PTA. When MIC was＜0. 13mg/L，different regimens had different PTAs. It could be affected by the dosage of every day，dosing interval and the infusion time.Conclusion：Biapenem may be effective only in bacterials with low MICs.

biapenem；Monte Carlo simulation；pharmacokinetics

R978.11，R969.1 ［

］ A ［

］ 1671-2838（2015）04-0257-04

10.5428/pcar20150406

2015-01-22

］ 2015-07-16

陜西省科技攻關計劃項目（2014K11-02-03-06）

蔡 艷（女），碩士，主管藥師.

E-mail：caiyan029@163.com

張抗懷，E-mail：zhangkanghuai@163.com

［

［本文編輯］吳銘權