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    比阿培南研究進(jìn)展

    2014-03-09 09:06:25李明艷吳洪文
    醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2014年3期
    關(guān)鍵詞:阿培南培南美羅培南

    李明艷,吳洪文

    (廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥學(xué)部,柳州 545005)

    比阿培南研究進(jìn)展

    李明艷,吳洪文

    (廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院藥學(xué)部,柳州 545005)

    比阿培南是一種較新的碳青霉烯類抗菌藥物,抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng),臨床用于治療敏感菌引起的敗血癥、肺炎、腎盂腎炎、腹腔或婦科感染等,療效顯著。但由于該藥的說(shuō)明書較簡(jiǎn)單,相關(guān)參考資料較少,限制了其在臨床的合理使用。根據(jù)比阿培南在臨床使用中遇到的常見(jiàn)問(wèn)題,例如在老年人、兒童、透析患者等特殊人群中應(yīng)用的療效及安全性,以及治療不同病原菌、不同部位感染的給藥方案設(shè)計(jì)等,該文綜合中外文獻(xiàn),綜述比阿培南的抗菌活性、藥效/藥動(dòng)學(xué)特性及近些年的臨床應(yīng)用進(jìn)展,旨在為該藥的合理使用提供參考。

    比阿培南;抗菌活性;藥效/藥效學(xué)

    比阿培南是新型1β-甲基碳青霉烯類抗菌藥物,對(duì)腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性強(qiáng)于亞胺培南和美羅培南,不需與腎脫氫肽酶-I抑制藥合用。2003年首次在日本上市,2008年引進(jìn)國(guó)內(nèi)。筆者就近年來(lái)比阿培南在抗菌作用、藥動(dòng)/藥效學(xué)特性及臨床應(yīng)用方面的研究進(jìn)展做一介紹,以指導(dǎo)臨床合理用藥。

    1 抗菌作用

    比阿培南對(duì)革蘭陽(yáng)性(G+)菌和革蘭陰性(G-)菌、厭氧菌等均具有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性,其對(duì)G+球菌的抗菌活性比亞胺培南弱,比美羅培南稍強(qiáng);對(duì)大部分G-桿菌則弱于美羅培南,略強(qiáng)于亞胺培南。3種碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)銅綠假單胞菌體外抗菌活性相似[1]。體內(nèi)試驗(yàn)顯示,對(duì)于銅綠假單胞菌所致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎小鼠模型,比阿培南和美羅培南100 mg·kg-1有相似的治療效果[2]。銅綠假單胞菌對(duì)比阿培南的耐藥率僅12.8%,低于亞胺培南(31.9%)和美羅培南(17%),但中介率較高(19.1%)[3]??梢?jiàn)比阿培南對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌有一定的抗菌作用。這是由于比阿培南2位側(cè)鏈上的季銨陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)使其具有良好的外膜滲透性,使得其抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強(qiáng)4~8倍。比阿培南對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性優(yōu)于同類藥物,對(duì)臨床分離的30株鮑曼不動(dòng)桿菌,比阿培南、美羅培南和亞胺培南的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)分別為16,32,32 μg·mL-1[4]。對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌,國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)中比阿培南的抗菌活力與亞胺培南、美羅培南相似,MIC90均≥256 mg·L-1。而泰國(guó)某醫(yī)院患者身上分離的110株假鼻疽伯克霍爾德菌均對(duì)比阿培南高度敏感,MIC90≤0.25 mg·L-1,強(qiáng)于亞胺培南和美羅培南[5]。同其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物一樣,比阿培南和氨基苷類抗菌藥物聯(lián)用有協(xié)同作用。NIIDA等[6]考察了比阿培南和阿貝卡星對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)及銅綠假單胞菌混合感染的體內(nèi)及體外聯(lián)用效果。體外實(shí)驗(yàn)中,兩藥聯(lián)用對(duì)MRSA顯示出顯著效果,阿貝卡星的MIC降為單用的一半,比阿培南的MIC降為單獨(dú)用藥的1/2或1/4。對(duì)銅綠假單胞菌也如此,在2 h的限定時(shí)間內(nèi)檢測(cè)的存活細(xì)胞明顯減少。而且,關(guān)于MRSA及銅綠假單胞菌全身性的感染,聯(lián)用也比單用顯示出更好的治療效果[6]。

    2 藥效/藥動(dòng)學(xué)特性

    健康受試者靜脈滴注比阿培南0.3 g后,Cmax為18.9 mg·L-1,半衰期為1.1 h,該藥在各器官組織中廣泛分布,其中腎臟和膀胱濃度最高,其次為皮膚、肺和肝等,在腦和脊髓中僅有微量存在。本品由肝臟代謝,經(jīng)尿液排泄,主要以原型存在于血和尿中,腎內(nèi)和腎外消除藥物約為1∶1,12~24 h尿累計(jì)排泄量占給藥劑量的約50%。單次靜脈滴注比阿培南0.15,0.3及0.6 g的藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),比阿培南的Cmax和AUC0-∞隨給藥劑量的增加而增大,呈良好線性藥動(dòng)學(xué)特征。而0.3 g,q12h多次給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也與單次給藥相似,未見(jiàn)蓄積現(xiàn)象[7]。

    比阿培南是時(shí)間依賴性抗菌藥物,其藥效學(xué)指標(biāo)為T≥MIC,多篇文獻(xiàn)運(yùn)用蒙特卡洛模擬法考察了比阿培南在特定部位的藥動(dòng)/藥效學(xué)特性以獲得最佳給藥方案。

    IKAWA等[8]測(cè)定了68例成人321份血漿樣品的藥物濃度,建立了一個(gè)群體藥動(dòng)學(xué)模型,數(shù)據(jù)符合一個(gè)兩室模型。對(duì)于臨床常見(jiàn)病原菌,0.6 g,q12h(輸注0.5 h)的給藥方案藥效達(dá)標(biāo)概率≥90%。當(dāng)然,達(dá)標(biāo)概率隨患者肌酐清除率及致病菌的敏感性而改變。肌酐清除率為90 mL·min-1患者對(duì)抗銅綠假單胞菌及流感嗜血桿菌感染需要更高的劑量,并需要延長(zhǎng)輸注時(shí)間(0.6 g,q8 h,輸注3 h)[9]。

    比阿培南也可以用于兒童,對(duì)10例患兒的血藥濃度進(jìn)行多元回歸分析顯示,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與體質(zhì)量及肌酐清除率相關(guān)。5 mg·kg-1和10 mg·kg-1,q12h的劑量可以有效治療肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌感染[10]。

    KEIKO等應(yīng)用高效液相色譜法研究了比阿培南在腹膜液及膽汁中的藥動(dòng)學(xué)。外科手術(shù)患者0.5 h內(nèi)滴注比阿培南0.3 g,滴注結(jié)束后0.74 h腹膜液中Cmax為16.9 mg·L-1,1.13 h膽汁中Cmax為4.0 mg·L-1,腹膜液/血漿Cmax0.54,AUC0-80.84,膽汁/血漿Cmax0.17,AUC0-80.30,透過(guò)率與美羅培南相似[11]。群體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)符合一個(gè)三室模型,腹腔積液中達(dá)到藥效指標(biāo)(30%T>MIC)的概率大于血漿,在肌酐清除率為90 mL·min-1及60 mL·min-1的患者中,比阿培南0.3 g,q12h能使腹腔積液中達(dá)標(biāo)概率>90%的病原菌的最大MIC為2 mg·L-1,MIC為4 mg·L-1的病原菌需要300 mg,q8 h,而MIC為8 mg·L-1的病原菌則需要600 mg,q8h的給藥劑量[12]。對(duì)膽道感染常見(jiàn)的大腸埃希菌、肺炎克雷白桿菌及陰溝腸桿菌,常用劑量比阿培南0.3 g,q8h及美羅培南0.5 g,q8h有相似的達(dá)標(biāo)概率(≥90%),對(duì)銅綠假單胞菌,則需要比阿培南0.6 g,q8h。比阿培南0.3 g,q8h治療膽道感染的藥效學(xué)折點(diǎn)是致病菌的MIC≤0.5 mg·L-1,MIC為1 mg·L-1的致病菌感染需要0.6 mg,q8h的給藥劑量[13]。在重癥急性胰腺炎小鼠模型中觀察到比阿培南與亞胺培南血藥濃度幾乎相等,而胰腺透過(guò)率約是亞胺培南的2倍[14]。

    比阿培南可用于治療細(xì)菌性腦膜炎,給5例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者注射比阿培南300 mg作為顱腦手術(shù)圍術(shù)期用藥,比阿培南在開(kāi)始輸注后2.9 h在腦脊液中達(dá)到最大藥物濃度,腦脊液/血漿為0.03(Cmax)及0.09(AUC)。300 mg,q8h的給藥方案對(duì)李斯特菌(MIC=0.063 mg·L-1)達(dá)到96.0%的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù),對(duì)腦膜炎奈瑟菌(MIC=0.032)達(dá)到99.3%,對(duì)大腸埃希菌(MIC90=0.063)達(dá)到95.4%,而對(duì)肺炎鏈球菌(MIC90=0.25)需要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常用劑量600~1 200 mg·d-1的900 mg,q8h,才能達(dá)到95.2%的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)[15]。

    有人考察了比阿培南在連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(continuous venovenous hemodiafiltration,CVVHDF)中的藥動(dòng)學(xué),并且評(píng)價(jià)藥效暴露。比阿培南0.3 g,2 h輸注給CVVHDF的危重患者,CVVHDF及非CVVHDF途徑的清除率分別是1.29%和6.14%。當(dāng)日劑量為600 mg時(shí),300 mg,q12h的給藥方式療效優(yōu)于600 mg,qd。結(jié)果提示接受腎替代治療的患者給藥時(shí)間越長(zhǎng),達(dá)標(biāo)概率越高。對(duì)于CVVHDF下的重癥敗血癥患者,300 mg,q8h比阿培南比0.6 g,q12h可獲得更好的治療效果[16]。

    3 臨床應(yīng)用

    目前,比阿培南的臨床應(yīng)用集中在治療呼吸道、尿路感染及粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)熱的患者。在多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究中,比阿培南治療呼吸道感染或尿路感染的治愈率約60%,有效率約90%,細(xì)菌清除率均>90%,不良反應(yīng)發(fā)生率約10%,主要不良反應(yīng)為肝功能、血常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查異常(異常均為輕中度,未影響治療),其次為腹瀉、燒心等胃腸道反應(yīng),頭痛、耳鳴等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮疹等,其中停藥病例主要為皮疹、肉眼血尿。與亞胺培南及美羅培南(療程7~14 d)對(duì)照,結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。但是,宋應(yīng)健等[18]在考察比阿培南治療下呼吸道銅綠假單胞菌感染的療效時(shí)發(fā)現(xiàn),與亞胺培南組對(duì)比,比阿培南組的治療有效率、細(xì)菌清除率都顯著高于對(duì)照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    多篇文獻(xiàn)報(bào)道比阿培南治療惡性血液病患者粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱的臨床效果相似。某多中心研究顯示,比阿培南作為血液病患者粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱初始階段治療藥物,有效率67.9%,即使在高風(fēng)險(xiǎn)粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者(在用藥之前或之后72 h內(nèi)中性粒細(xì)胞≤100)中有效率61.7%。未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)[19],這與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的研究結(jié)果相似。

    有人研究了比阿培南在治療老年肺炎中的安全性。入選對(duì)象為>65歲老年人,比阿培南300 mg,每天1~3次,20例患者有效17例(85.0%),安全性方面,雖然4例表現(xiàn)出肝功能障礙,1例惡心,但是都不嚴(yán)重,可以繼續(xù)治療。沒(méi)有不可接受的不良反應(yīng),并且谷濃度也很低。因此,比阿培南300 mg,每天1~3次,即使在老年人中也不會(huì)引起蓄積,這個(gè)劑量是安全和適宜的,治療超高齡老年人(>80歲)呼吸道感染也未見(jiàn)腎功能損害[20]。

    綜上所述,比阿培南具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、臨床效果好等特點(diǎn),其對(duì)G+菌和G-菌的抗菌活性分別介于亞胺培南和美羅培南之間。對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌有一定優(yōu)勢(shì)。比阿培南體內(nèi)分布廣,除了泌尿、呼吸系統(tǒng),在腹水、膽汁、胰腺,甚至腦脊液都可以達(dá)到有效治療濃度。而且它無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,不會(huì)誘發(fā)癲 發(fā)作,可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。本品肝腎毒性輕微,可安全地用于老年人及兒童。但是國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書中適應(yīng)證描述較簡(jiǎn)單,用法用量相對(duì)保守,在一定程度上限制了該藥的應(yīng)用。

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    DOI 10.3870/yydb.2014.03.023

    R978.1;R969

    A

    1004-0781(2014)03-0352-03

    2013-02-15

    2013-03-20

    李明艷(1974-),女,江西贛州人,副主任藥師,學(xué)士,主要研究領(lǐng)域?yàn)榕R床藥學(xué)。E-mail:limingyan200312@163.com。

    吳洪文,電話:0772-3815418,E-mail:wuhongwen5918@163.com。

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