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    Rho/ROCK通路與心律失常的研究進(jìn)展

    2024-12-31 00:00:00余意楊波
    心血管病學(xué)進(jìn)展 2024年7期
    關(guān)鍵詞:心律失常

    【摘要】越來(lái)越多的證據(jù)表明,Rho/ROCK通路在不同程度上調(diào)控著細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、遷移、增殖和死亡,并在各種疾病中發(fā)揮重要作用。此外,Rho/ROCK通路與成纖維細(xì)胞、Ca2+和炎癥因子等的相互作用對(duì)肺動(dòng)脈高壓和心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展產(chǎn)生了重要的影響。近年來(lái)Rho/ROCK通路在心律失常中發(fā)揮的作用備受關(guān)注,現(xiàn)通過(guò)總結(jié)相關(guān)研究,為抗心律失常藥的研究提供進(jìn)一步參考。

    【關(guān)鍵詞】Rho/ROCK通路;心律失常;電生理

    【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.07.001

    Rho/ROCK Pathway and Arrhythmia

    YU Yi,YANG Bo

    (Department of Cardiology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,China)

    【Abstract】Numerous evidence shows that Rho/ROCK pathway regulates cell growth,development,migration,proliferation and death to varying degrees,and plays an important role in various diseases.In addition,the interaction of Rho/ROCK pathway with fibroblasts,calcium ions and inflammatory factors has an important impact on the occurrence and development of pulmonary hypertension and cardiovascular diseases.In recent years,the role of Rho/ROCK pathway in arrhythmia has attracted much attention,and relevant studies are summarized to provide further research reference for antiarrhythmic drugs.

    【Keywords】Rho/ROCK pathway;Arrhythmia;Electrophysiology

    Rho/ROCK通路在各種心血管疾病中發(fā)揮重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均已證實(shí),Rho/ROCK通路參與高血壓、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心律失常等心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展[1-3],且在不同疾病中所發(fā)揮的作用各不相同。有研究發(fā)現(xiàn),Rho/ROCK通路與炎癥因子的相互作用易導(dǎo)致高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[4];抑制Rho/ROCK通路的表達(dá)能減少心肌梗死周邊區(qū)域的心肌細(xì)胞凋亡和纖維化,改善心肌梗死的預(yù)后[5];同時(shí),在急性冠脈綜合征患者血清中發(fā)現(xiàn)

    Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶(Rho-associated coiled-coil containing protein kinase,ROCK)的顯著上調(diào)[6]。由此可知Rho/ROCK通路對(duì)心血管疾病的調(diào)控不可或缺。

    心律失常作為常見的心血管疾病,尤以心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)最為常見,是全球共同面臨的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。在美國(guó),每年約有60萬(wàn)人死于心源性猝死,其中80%是因?yàn)樾穆墒С?,包括室性心?dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)[7]。然而,Rho/ROCK通路與成纖維細(xì)胞、Ca2+和炎癥因子的相互作用參與心律失常的發(fā)生與發(fā)展。因此,現(xiàn)就Rho/ROCK通路與心律失常的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)行概述。

    1 Rho/ROCK通路的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

    目前在哺乳動(dòng)物中Rho GTP酶主要包括:Rho、Rac、Cdc42、Chp、Rnd和Rif等,研究最多是Rho、Rac和Cdc42三個(gè)亞家族。其中Rho可促進(jìn)應(yīng)力纖維的形成和伸長(zhǎng)、肌動(dòng)蛋白束的收縮和定向粘連;Rac和Cdc42則主要誘導(dǎo)片狀偽足和絲足形成,促進(jìn)突觸活動(dòng)。Rho基因又分為3種亞型:RhoA、RhoB和RhoC[8-9]。此外,Rho蛋白通過(guò)與ROCK相互作用激活下游其他分子而發(fā)揮效應(yīng)。ROCK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,包括ROCK1和ROCK2兩種亞型,主要存在于細(xì)胞漿中,在細(xì)胞核中也有分布,這與調(diào)控細(xì)胞骨架重組和基因表達(dá)有關(guān)。雖然ROCK1和ROCK2高度同源且分布廣泛,但ROCK1多表達(dá)于心、肝、脾、肺、腎和睪丸中,ROCK2則高表達(dá)于心臟、骨骼肌和腦組織中。在靜息狀態(tài)下,ROCK因自身抑制作用不具有酶活性,而在Rho傳遞活化信號(hào)后,多個(gè)氨基酸位點(diǎn)發(fā)生磷酸化,介導(dǎo)下游一系列磷酸化/去磷酸化反應(yīng),從而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮、遷移、黏附、增殖和凋亡等多種功能[10]。

    2 Rho/ROCK通路的生理學(xué)作用

    2.1 Rho/ROCK通路對(duì)炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控作用

    炎癥細(xì)胞因子是由機(jī)體的免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞合成、分泌的一種或多種小分子多肽,可調(diào)控多種免疫應(yīng)答和細(xì)胞炎癥。根據(jù)功能可將炎癥細(xì)胞因子分為促炎性細(xì)胞因子和抗炎性細(xì)胞因子。然而,研究[11-12]發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路可通過(guò)改變巨噬細(xì)胞表型,介導(dǎo)T輔助細(xì)胞釋放細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng);通過(guò)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型,發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路參與核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的核移位,激活NF-κB介導(dǎo)的級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng),而Y-27632(Rho/ROCK通路抑制劑)則能抑制這種炎癥反應(yīng),證明Rho/ROCK通路在調(diào)控炎癥因子中發(fā)揮重要作用。

    2.2 Rho/ROCK通路對(duì)成纖維細(xì)胞的影響

    心肌細(xì)胞中過(guò)度積聚的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和纖維化以及血管硬化,均與心血管疾病的發(fā)生有關(guān),其中病理性的心肌纖維化易導(dǎo)致心力衰竭和心律失常;血管硬化則與高血壓的發(fā)生有關(guān)。研究[13]表明,Rho/ROCK通路在肝纖維化、腸纖維化和腎纖維化中起至關(guān)重要的作用。此外,Rho/ROCK通路與心肌纖維化也密切相關(guān)。Gao等[14]在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的急性心肌纖維化的大鼠模型中發(fā)現(xiàn),Rho/ROCK通路相關(guān)蛋白和信使RNA(messenger RAN,

    mRNA)明顯升高;Rho/ROCK通路參與NADPH氧化酶激活,誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,從而加劇心肌纖維化。由此說(shuō)明Rho/ROCK通路對(duì)各器官的成纖維細(xì)胞具有重要調(diào)控作用。

    2.3 Rho/ROCK通路對(duì)離子通道活性的調(diào)控

    離子通道活性的調(diào)控在心功能調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用。Cachero等[15]在1998年就發(fā)現(xiàn)RhoA能與延遲整流鉀通道(KV1.2)物理結(jié)合,從而抑制KV1.2的活性,降低共表達(dá)KV1.2通道產(chǎn)生的離子電流。此外,下調(diào)ROCK能保護(hù)腦動(dòng)脈的鈣激活鉀通道(KCa2.3)功能,從而改善腦動(dòng)脈的內(nèi)皮功能[16]。同樣,在鉀通道KCNK6敲低的小鼠中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠的右心室壓力明顯增高,然而應(yīng)用Y-27632則可抵消上述小鼠肺動(dòng)脈高壓的特征[17]。另外,RhoA也可通過(guò)降低Kir2.1電流而改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)[18]。由此可知,激活Rho/ROCK通路可直接或間接影響細(xì)胞的多種鉀通道,進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的電活動(dòng)。同樣,Maruta等[19]發(fā)現(xiàn)溶血磷脂酸可通過(guò)激活LPAR1/Rho/ROCK通路,上調(diào)腎上腺嗜鉻細(xì)胞的NaV1.7通道,增強(qiáng)Na+內(nèi)流。研究[20]發(fā)現(xiàn)ROCK還與電壓門控鈉、鈣通道和上皮鈉通道之間存在相互調(diào)節(jié)作用。然而,大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)指出,Rho/ROCK通路對(duì)平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞中鈣通道的調(diào)控最常見且重要。在大鼠主動(dòng)脈弓縮窄模型中誘導(dǎo)急性壓力超負(fù)荷可激活Rho/ROCK通路,進(jìn)而引起心肌細(xì)胞的鈣紊亂,且這種病理狀態(tài)能被法舒地爾(Rho/ROCK通路抑制劑)所逆轉(zhuǎn)[21]。這也進(jìn)一步說(shuō)明Rho/ROCK通路在多種離子通道蛋白的調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

    3 Rho/ROCK通路與心律失常

    近10年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn),Rho/ROCK通路在心血管疾病中展現(xiàn)了至關(guān)重要的作用,參與各種心律失常疾病的機(jī)制調(diào)控。而上述Rho/ROCK通路對(duì)炎癥、纖維化和離子通道的調(diào)控均是致心律失常的潛在因素?,F(xiàn)主要討論Rho/ROCK通路參與AF、心室顫動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速等疾病中可能涉及的分子機(jī)制。

    3.1 Rho/ROCK通路與TLR4/NF-κB通路

    一項(xiàng)納入47萬(wàn)人群的隊(duì)列研究[22]發(fā)現(xiàn),全身炎癥與AF、室性心律失常(ventricular arrhythmia,VA)和緩慢型心律失常的發(fā)作密切相關(guān)。AF是最常見的心律失常,有證據(jù)[23]表明,局部和全身炎癥能通過(guò)影響心房肌的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)而引發(fā)并維持AF。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[24]中發(fā)現(xiàn),TLR4/NF-κB通路能激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián),導(dǎo)致NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3炎癥小體的“啟動(dòng)”和“觸發(fā)”,進(jìn)而導(dǎo)致心房肌炎癥浸潤(rùn),促發(fā)AF的發(fā)生。然而,抑制Rho/ROCK通路能減少NF-κB的核移位,抑制TLR4/NF-κB通路的激活,從而緩解心房肌的炎癥反應(yīng)[25]。同樣,在缺血再灌注的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),上調(diào)TLR4/NF-κB通路能增加心室的炎癥浸潤(rùn),進(jìn)而增加VA的發(fā)生率;而Rho/ROCK通路抑制劑對(duì)TLR4/NF-κB通路的下調(diào)作用能緩解小鼠心室肌的炎癥反應(yīng)[26]。這也表明,Rho/ROCK通路對(duì)TLR4/NF-κB通路的調(diào)控能影響心房/心室的炎癥反應(yīng),從而參與AF/VA的調(diào)控。

    3.2 Rho/ROCK通路與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1

    研究[27]已證明,在心臟重構(gòu)的關(guān)鍵組織學(xué)成分中,以斑片狀或致密瘢痕形式出現(xiàn)的間質(zhì)纖維化是心律失常的關(guān)鍵組織學(xué)底物。Rho/ROCK通路能激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分泌膠原蛋白,進(jìn)而為心律失常提供維持的基質(zhì)。Liu等[28]在犬的AF模型中發(fā)現(xiàn),Rho/ROCK/TGF-β1通路的激活是增加心房促纖維化因子的主要分子機(jī)制,同時(shí)使用Y-27632恰好能減弱心房的各種促纖維化因子的分泌。此外,上調(diào)TGF-β1/Smad2通路可促發(fā)心房肌膠原蛋白的沉積和纖維化重塑,進(jìn)而影響AF的易感性[29]。在大鼠VA模型中,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor ,TGF)-β1能與心臟特異性受體結(jié)合而增加心室腦鈉肽的合成,進(jìn)而促發(fā)VA[30]。然而,Y-27632對(duì)TGF-β1相關(guān)通路的抑制作用恰好能緩解AF/VA的發(fā)生。這也可能是Rho/ROCK通路通過(guò)對(duì)TGF-β1的調(diào)控,影響心肌的促纖維化因子/腦鈉肽分泌,進(jìn)而參與AF/VA調(diào)控的分子機(jī)制。

    3.3 Rho/ROCK通路與縫隙連接蛋白

    通過(guò)對(duì)持續(xù)性AF患者和竇性心律患者左心耳組織的收集,發(fā)現(xiàn)在AF患者中縫隙連接蛋白(connexin,Cx)40和Cx43及其mRNA水平均較竇性心律患者明顯下降[31];而Cx40和Cx43等導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)重構(gòu)可引起心肌細(xì)胞間的異常電偶聯(lián),從而促發(fā)AF[32]。同樣在AF患者的左心耳組織中發(fā)現(xiàn)ROCK1/肌球蛋白磷酸靶蛋白亞基1

    與Cx40的表達(dá)呈正相關(guān),進(jìn)一步研究[33]發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路可通過(guò)磷酸化肌球蛋白磷酸靶蛋白亞基1誘導(dǎo)Cx40的表達(dá),從而調(diào)控AF的發(fā)生。在心室肌中主要表達(dá)Cx43,Cx43的改變同樣能影響VA的發(fā)生,但目前發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路與Cx43并無(wú)明顯相關(guān)性。因此,Rho/ROCK通路對(duì)Cx40的調(diào)控作用可能參與AF的發(fā)生。

    3.4 Rho/ROCK通路與離子通道

    在心肌細(xì)胞質(zhì)膜上離子通道蛋白活性和基因突變都是心律失常發(fā)生的潛在機(jī)制。在RhoA過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠心臟中發(fā)現(xiàn),肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶2和右心房組織受磷蛋白的mRNA水平降低,細(xì)胞內(nèi)鈣紊亂,繼而發(fā)生自發(fā)性AF和心室功能障礙[34];RhoA能與KV1.2蛋白發(fā)生結(jié)合,進(jìn)而抑制KV1.2相關(guān)的離子流,而Rho/ROCK通路同樣參與L型鈣通道的調(diào)節(jié),從而參與心臟的電重構(gòu)[35]。上述研究發(fā)現(xiàn)Rho/ROCK通路能調(diào)控多種離子通道蛋白,其中研究比較多的是L型鈣通道和瞬時(shí)外向K+電流;它們的活性改變能一定程度上影響心?。ㄐ姆考?心室?。┘?xì)胞內(nèi)Ca2+和K+的濃度,從而調(diào)控心肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期,最終誘發(fā)心律失常[2]。

    此外,在遺傳性心律失常中,研究[36-37]發(fā)現(xiàn)多與鉀通道(KCNQ、KCNJ3、KCNJ5等)和部分鈉通道(SCN5A等)的突變密切相關(guān)。然而,Rho/ROCK通路是否參與其中的調(diào)控尚不清楚。以目前的文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看,Rho/ROCK通路可通過(guò)調(diào)控TLR4/NF-κB、TGF-β1、Cx40和離子通道蛋白等通路,參與AF/VA的發(fā)生與發(fā)展,這也可能是Rho/ROCK通路抑制劑治療AF/VA所涉及的分子機(jī)制。

    4 Rho/ROCK通路抑制劑的應(yīng)用

    目前Rho/ROCK通路抑制劑比較常見的是法舒地爾和Y-27632。法舒地爾最初是作為“鈣拮抗劑”應(yīng)用于心血管疾病的治療,后發(fā)現(xiàn)它是Rho/ROCK通路的選擇性抑制劑。如今法舒地爾的衍生物鹽酸法舒地爾已上市,作為蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦動(dòng)脈痙攣的治療用藥。此外,法舒地爾可用于心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等的治療[38-39]。而Y-27632因其特殊的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)(分解快,半衰期短)多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),且大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)Y-27632能改善多器官的炎癥損傷、纖維化、細(xì)胞凋亡以及離子通道異常等[40-41]。目前臨床上還未將這兩種藥應(yīng)用于心律失常的常規(guī)或輔助治療,主要原因是Rho/ROCK通路調(diào)控的范圍過(guò)廣,相應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生更多的不良反應(yīng),因此還無(wú)法直接用于臨床。這也是目前所碰到的一個(gè)難題,因此需進(jìn)一步探究Rho/ROCK通路參與心律失常疾病的具體分子機(jī)制,為臨床上用藥提供更多的理論基礎(chǔ)。盡管困難重重,但Rho/ROCK通路在心律失常疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮的調(diào)控作用毋庸置疑。

    5 展望

    越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)Rho/ROCK通路參與心律失常的發(fā)生,尤其是AF。而Rho/ROCK通路對(duì)炎癥、纖維化和離子通道異常的改善在延緩心律失常的發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。綜上所述,對(duì)Rho/ROCK信號(hào)通路的抑制必將成為防治心律失常(尤其是AF)的一個(gè)重要、潛在的靶點(diǎn)。然而,目前對(duì)于Rho/ROCK通路的探究還不成熟,而Rho/ROCK通路抑制劑的開發(fā)也有待提高。由于Rho/ROCK通路參與調(diào)控的廣泛性和復(fù)雜性,它的活性可導(dǎo)致的疾病也繁多,那么Rho/ROCK通路抑制劑所帶來(lái)的不良反應(yīng)必然難以想象。因此期待開發(fā)出針對(duì)性強(qiáng)、療效好、吸收好、不只限于口服,并且不良反應(yīng)極少的新型Rho/ROCK通路抑制劑。

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    收稿日期:2023-10-18

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