β1腎上腺素受體自身抗體激活對心室空間電生理特性的影響及其干預(yù)研究

【摘要】目的 室性心律失常的發(fā)生與β1腎上腺素受體自身抗體（β1AAbs）有關(guān)。本研究旨在探討β1AAbs對大鼠心室空間電生理特性的作用及干預(yù)效果。方法 將30只6～8周齡雄性SD大鼠（體重180～220 g）隨機(jī)分為3組（每組n=10）：對照組、β1AAbs組和比索洛爾組。在0、2、4、6周經(jīng)背部多點(diǎn)注射β1腎上腺素受體第二細(xì)胞外環(huán)抗原肽建立主動(dòng)免疫室性心律失常易感模型。測定不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血清β1AAbs水平驗(yàn)證模型。在心室不同區(qū)域測量電生理參數(shù)心室有效不應(yīng)期、有效不應(yīng)期離散度、傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)異質(zhì)性。馬松染色檢測心室組織不同區(qū)域的纖維化水平。結(jié)果 與對照組相比，β1AAbs組與比索洛爾組自第2～8周β1AAbs水平顯著增高（P＜0.05）。與對照組和比索洛爾組相比，β1AAbs組的心率顯著增加，RR間期、QT間期和QTc間期明顯縮短（P＜0.05）；不同區(qū)域心室有效不應(yīng)期均明顯縮短，有效不應(yīng)期離散度顯著增加（P＜0.05），不同區(qū)域傳導(dǎo)速度減慢、傳導(dǎo)異質(zhì)性增加（P＜0.05），不同部位膠原容積百分比明顯升高（P＜0.05），以上參數(shù)改變在中間部最為明顯，均可被比索洛爾逆轉(zhuǎn)（P＜0.05）。結(jié)論 β1AAbs可增加心室空間電生理特性改變，其潛在機(jī)制可能與不同區(qū)域纖維化程度有關(guān)，比索洛爾具有潛在治療價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】β1腎上腺素受體自身抗體；室性心律失常；空間電生理特性；纖維化；比索洛爾

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.07.017

The Effect of β1-Adrenergic Receptor Autoantibodies Activation on

Electrophysiological Properties of Ventricular Space and Its Intervention

YANG Na1，TANG Baopeng1，SUN Huaxin2，XI Linqiang1，SHANG Luxiang3，WANG Qianhui1，Dilare·Taiwaikuli1，SONG Jie1，ZHOU Xianhui1

（1.Department of Pacing Electrophysiology，Cardiac Centre，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Xinjiang Key Laboratory of Cardiac Electrophysiology and Cardiac Remodeling，Urumqi 830054，Xinjiang，China；2.Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，The Third People’s Hospital of Chengdu，Cardiovascular Disease Research Institute of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China;3.Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University （Shandong Province Thousand Buddhas Hospital），Shandong Provincial Key Laboratory of Medical and Health Arrhythmias，Jinan 250014，Shandong，China）

【Abstract】Objective The occurrence of ventricular arrhythmias has been associated with the β1-adrenergic receptor autoantibodies（β1AAbs）.The aim of this study was to investigate the role of β1AAbs on the electrophysiological properties of rat ventricular space and its intervention.Methods Thirty male SD rats aged 6 to 8 weeks （weighing 180 to 220 g） were randomly divided into 3 groups （n=10）：control group，β1AAbs group and bisoprolol group.Active immunisation ventricular arrhythmia susceptibility model was established by multi-point injection of β1-adrenergic receptor second extracellular loop antigenic peptide via the back at 0，2，4 and 6 weeks.Serum β1AAbs levels at different time points were measured to validate the model.The electrophysiological parameters

ventricular effective refractory period，effective refractory period dispersion，conduction velocity and conduction heterogeneity were measured in different regions of the ventricle.Masson staining was used to detect fibrosis levels in different regions of ventricular tissue.Results The level of β1AAbs increased significantly from week 2 to week 8 in the β1AAbs group and the bisoprolol group compared with the control group （Plt;0.05）.Compared with the control and bisoprolol groups，the β1AAbs group showed a significant increase in heart rate and a significant shortening of RR，QT and QTc intervals（Plt;0.05）;a significant decrease in ventricular effective refractory period in different regions，a significant increase in effective refractory period dispersion （Plt;0.05），a decrease in conduction velocity in different regions and an increase in conduction heterogeneity （Plt;0.05），and a significant increase in the percentage of collagen volume in different sites （Plt;0.05），and the above parameter changes were most pronounced in the middle section，all of which could be reversed by bisoprolol （Plt;0.05）.Conclusion β1AAbs can increase the electrophysiological properties of ventricular space changes，the underlying mechanism may be related to the degree of fibrosis in different regions，and bisoprolol has potential therapeutic value.

【Keywords】β1-adrenergic receptor autoantibodies;Ventricular arrhythmia;Spatial electrophysiological properties;Fibrosis;Bisoprolol

室性心律失常（ventricular arrhythmia，VA）是一組不同類型的心律失常，包括室性期前收縮、室性心動(dòng)過速、心室撲動(dòng)和心室顫動(dòng)［1-2］。VA被認(rèn)為是導(dǎo)致75%～80%心臟性猝死的原因［3］。VA的確切病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明。既往研究［4-6］表明，纖維化、自主神經(jīng)活動(dòng)異常、電生理改變、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、氧化應(yīng)激增加、線粒體功能障礙等導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)重塑和電重塑，從而導(dǎo)致VA。近年來大量研究［7-9］認(rèn)為自身免疫是VA一種新的致病機(jī)制。在自身免疫過程中，自身反應(yīng)性B細(xì)胞生成自身抗體，其中β1腎上腺素受體自身抗體（β1-adrenergic receptor autoantibodies，β1AAbs）在VA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［10］。β1AAbs作為循環(huán)性致病因子在心臟中具有廣泛的致心律失常效應(yīng)。盡管先前較多研究報(bào)告了β1AAbs在VA中的作用，但其對空間電生理性質(zhì)的影響仍然未知，本研究擬通過在體電生理和微電極陣列等技術(shù)來明確β1AAbs在心室空間電生理特性中的作用及對其的干預(yù)效果。

1 材料和方法

1.1 動(dòng)物及分組

本研究方案通過新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（IACUC-20170420-03）。新疆醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供30只6～8周雄性SD大鼠（180～220 g），無病原體環(huán)境、20 ℃、12 h光/12 h暗周期飼養(yǎng)，1周適應(yīng)期后開始實(shí)驗(yàn)。采用隨機(jī)數(shù)字法將30只SD大鼠隨機(jī)分為3組（每組n=10）：對照組、β1AAbs組和比索洛爾組。免疫時(shí)間節(jié)點(diǎn)如圖1A所示。使用β1腎上腺素受體（β1-adrenergic receptor，β1-AR）第二細(xì)胞外環(huán)（the second extracellular loop of β1AR，β1AR-ECⅡ）抗原肽（保守氨基酸序列197HWWRAESDEARRCYNDPKCCDFVTNR223，北京博奧森生物技術(shù)有限公司）建立主動(dòng)免疫VA易感模型。首次用0.16 mL完全弗式佐劑和生理鹽水溶解0.32 mg多肽干粉，采用微量背部多點(diǎn)注射。之后每2周用不完全弗式佐劑和生理鹽水溶解相同劑量的多肽干粉，重復(fù)注射3次。對照組注射等體積佐劑和生理鹽水，但不含β1AR-ECⅡ［11-13］。比索洛爾組的大鼠在主動(dòng)免疫8周后給予比索洛爾[1 mg/（kg·d）]灌胃2周。在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)通過內(nèi)眥取約3 mL血，分離血清保存在-80 ℃冰箱中備用。

1.2 血清β1AAbs水平測定

根據(jù)β1AAbs的酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒（北京博奧森生物技術(shù)有限公司）說明書測定3組大鼠不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血清β1AAbs水平，在波長為450 nm處測定每孔的光密度值。

1.3 體表心電圖記錄

分別在8、10周時(shí)使用PowerLab心電生理記錄儀（澳大利亞埃德）收集3組大鼠的體表心電圖。使用3%異氟烷（氧流量為1 L/min）麻醉，連接肢體導(dǎo)聯(lián)。每只大鼠連續(xù)記錄到30 s穩(wěn)定且無干擾的心電圖后方可停止記錄。使用LabChart 8軟件分析平均心率、RR間期、PR間期、QRS波群時(shí)間、QT間期、QTc間期（按心率校正的QT間期）等心電圖參數(shù)。

1.4 在體微電極陣列檢測

腹腔注射1%戊巴比妥鈉（30 mg/kg）麻醉大鼠后，剃除頸部和胸部毛發(fā)，進(jìn)行氣管插管，保持呼吸機(jī)（成都泰盟科技有限公司）通氣。充分暴露心臟，如圖1A所示，左心室分為三個(gè)區(qū)域：心底部、中間部和心尖部。將柔性微電極陣列芯片貼在不同部位表面，記錄心室外膜的傳導(dǎo)圖，使用Cardio2D+軟件（德國羅伊特林根）進(jìn)行分析。根據(jù)連續(xù)記錄10 s的傳導(dǎo)速度（conduction velocity，CV）計(jì)算傳導(dǎo)異質(zhì)性指數(shù)，計(jì)算公式為（P95-P5）/P50，P95、P5、P50分別代表傳導(dǎo)速度的第95百分位值、第5百分位值和第50百分位值［11］。

1.5 在體多導(dǎo)電生理檢查

在體微電極陣列檢測完畢后，大鼠轉(zhuǎn)移至多導(dǎo)電生理檢查操作臺(tái)，使用Lead-7000設(shè)備檢測心室有效不應(yīng)期（ventricular effective refractory period，VERP）。充分暴露心臟，將4 F十極標(biāo)測電極（美國美敦力）放置于左心室不同部位表面。VERP采用S1-S2程序性刺激方案，即8個(gè)基本的S1刺激（S1S1間隔為150 ms，脈寬為0.5 ms），隨后是一個(gè)高級S2刺激（初始起搏長度為100 ms，遞減5 ms），直到S2不能捕獲去極化。

1.6 馬松染色檢測

在體多導(dǎo)電生理檢查結(jié)束后，心室組織用4%細(xì)胞組織固定液固定，按心底部、中間部和心尖部切分后，分別進(jìn)行脫水、脫蠟、包埋、切片（每張5 μm）。使用馬松三色染色試劑盒（北京索萊寶科技有限公司）檢測心室肌纖維化。使用光學(xué)顯微鏡（德國徠卡）觀察，鏡下膠原纖維呈藍(lán)色，肌纖維呈紅色。使用Image J軟件計(jì)算分析圖片中膠原容積百分比評估纖維化水平，膠原容積百分比=膠原蛋白面積/總面積×100%［14］。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

在Excel 2021中輸入實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，使用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，使用GraphPad Prism 9軟件繪制統(tǒng)計(jì)圖表。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用單因素ANOVA，方差齊用Bonferroni校正，方差不齊用Tamhane’s T2檢驗(yàn)，時(shí)間序列數(shù)據(jù)用重復(fù)測量ANOVA，Mauchly球形檢驗(yàn)不成立則用Greenhouse-Geisser校正；同一時(shí)間點(diǎn)3組數(shù)據(jù)差異用單因素ANOVA，事后分析用最小顯著性差異法。α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 β1AAbs水平對心電圖參數(shù)的影響

如圖1B所示，測量不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的血清β1AAbs水平。在第0周，3組大鼠之間無顯著差異（P＞0.05）。第2～8周，β1AAbs組和比索洛爾組的β1AAbs水平出現(xiàn)了顯著上升（P＜0.05），并且每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，β1AAbs組和比索洛爾組的β1AAbs水平都顯著高于對照組（P＜0.05）。

典型心電圖如圖1C所示。與對照組相比，β1AAbs組的心率顯著增加，RR間期、QT間期和QTc間期均呈現(xiàn)明顯縮短（P均＜0.05），比索洛爾處理后發(fā)生逆轉(zhuǎn)。此外，β1AAbs組QRS波群持續(xù)時(shí)間縮短（P＜0.05），比索洛爾干預(yù)無明顯改善，且3組間的PR間期未發(fā)現(xiàn)明顯差異，見圖1D～I(xiàn)。

2.2 β1AAbs水平對心室不同區(qū)域有效不應(yīng)期的影響

通過左心室不同區(qū)域VERP研究心室的空間電生理特性，圖2A為VERP典型圖。如圖2B所示，與對照組相比，β1AAbs組的不同部位VERP均明顯縮短（P均＜0.05），比索洛爾治療后均明顯逆轉(zhuǎn)。為明確β1AAbs對心室不同區(qū)域的影響，VERP離散度用于量化空間異質(zhì)性。結(jié)果表明，與對照組相比，β1AAbs組的VERP離散度顯著增加（P＜0.05，圖2C），比索洛爾治療后恢復(fù)。

2.3 β1AAbs水平對心室不同區(qū)域傳導(dǎo)特性的影響

在左心室不同區(qū)域使用在體微電極陣列評估傳導(dǎo)特性。如圖3A所示，熱圖顯示對照組所有區(qū)域的左心室電傳導(dǎo)均勻，并有序地向周圍組織擴(kuò)散。而β1AAbs組左心室傳導(dǎo)紊亂并存在異常傳導(dǎo)位置，比索洛爾組則逆轉(zhuǎn)以上改變，在中間部更加顯著。如圖3B所示，與對照組相比，β1AAbs組在各部位的CV均出現(xiàn)顯著減慢（P＜0.05），比索洛爾組的CV恢復(fù)。此外，如圖3C所示，與對照組相比，β1AAbs組各區(qū)域的傳導(dǎo)異質(zhì)性指數(shù)顯著增加（P＜0.05），比索洛爾治療后該變化得到逆轉(zhuǎn)。并且CV和傳導(dǎo)異質(zhì)性的改變在中間部區(qū)域表現(xiàn)得更為突出。

2.4 β1AAbs誘導(dǎo)心室不同區(qū)域纖維化

圖4A是3組不同區(qū)域左心室組織的馬松染色典型圖片。與對照組相比，β1AAbs組的心室組織在心底部、中間部和心尖部的膠原容積百分比均明顯升高（P＜0.05），在中間部更明顯。而給予比索洛爾治療后，有效逆轉(zhuǎn)了纖維化的變化（圖4B～4D）。

3 討論

β1AR調(diào)控心肌收縮能力和心臟功能，β1AAbs在原發(fā)性VA患者中的陽性檢出率為64.2%，具有功能性活性，并且通過刺激β1AR介導(dǎo)其正性變時(shí)反應(yīng)［15］。早期臨床研究［16］表明在原發(fā)性或由恰加斯心臟病或特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病引起VA患者中，75%的患者可檢測出β1AAbs，β1AAbs與VA之間存在臨床相關(guān)。而在特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者中檢出的β1AAbs，可產(chǎn)生類似于激動(dòng)劑的作用，進(jìn)而引起VA，導(dǎo)致猝死［17］。重要的是與健康人群相比，VA患者的血清β1AAbs水平上調(diào)［18］。通過動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在β1AAbs陽性患者中出現(xiàn)VA的患者數(shù)量是β1AAbs陰性患者的兩倍［19］。部分基礎(chǔ)研究［20-21］表明β1AAbs的出現(xiàn)及水平升高誘導(dǎo)心室、房室電紊亂和增加VA誘發(fā)率。與之相同，本團(tuán)隊(duì)通過長程心電圖表明高水平β1AAbs導(dǎo)致心率增加和自發(fā)性VA，并且VERP和VA誘發(fā)率增加［13］。

QT間期和QTc間期變化是動(dòng)作電位時(shí)程（action potential duration，APD）的重要指標(biāo)［22］。QT間期縮短會(huì)增加心室復(fù)極的分散性，更易導(dǎo)致VA。大量研究表明β1AAbs可導(dǎo)致心電圖參數(shù)發(fā)生變化。β1AAbs在起搏條件下可增快心率、縮短QT間期，并可逆縮短心室微皺褶細(xì)胞APD［23］。將電極放置于離體心臟的心底部、中間部和心尖部，β1AAbs縮短了RR間期、QT間期及QTc間期［21］。然而，使用抗體陽性的慢性恰加斯心臟病患者血清灌注離體兔心臟時(shí)，心電圖結(jié)果表明RR間期、QT間期縮短和QTc間期顯著延長［19］。單克隆β1-AR mAb排除非特異性抗體影響后的心電圖提示QTc間期縮短［24］。β1AAbs長期被動(dòng)免疫大鼠的心電圖中QTc間期延長［18］。而本研究主動(dòng)免疫構(gòu)建VA易感模型，體表心電圖提示β1AAbs水平升高導(dǎo)致心率增加，RR間期、QRS波群持續(xù)時(shí)間、QT間期和QTc間期縮短，考慮QT間期及QTc間期的差異可能與造模方式、心電圖測量、心臟在體和離體差異及神經(jīng)體液因素有關(guān)。需注意的是，在體心電圖參數(shù)與記錄時(shí)動(dòng)物的神經(jīng)和意識狀態(tài)有關(guān)，潛在的神經(jīng)體液因素或自主神經(jīng)活性改變可間接影響這些心電圖參數(shù)，因此本研究在解釋和推廣心電圖結(jié)果時(shí)需謹(jǐn)慎。

β1AAbs劑量依賴性增加快速激活的延遲整流鉀電流，降低緩慢激活的延遲整流鉀電流，并增加了L型鈣電流，高劑量β1AAbs引起快速激活的延遲整流鉀電流增加是APD顯著縮短的原因，APD縮短引起復(fù)極化異常誘發(fā)VA［25］。此外，使用含有β1AAbs的特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病患者血清處理兔原代心室肌細(xì)胞可導(dǎo)致細(xì)胞平臺(tái)期和APD縮短［17］。結(jié)合本研究的血清β1AAb水平與心電圖結(jié)果，提示β1AAbs可能是通過縮短心室肌細(xì)胞APD而發(fā)揮致心律失常作用。

VA的常見機(jī)制包括折返和觸發(fā)活動(dòng)，其中APD的區(qū)域彌散或CV傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致折返［4］。心室的APD、ERP和CV等電生理特征的局部異質(zhì)性在單向阻滯和折返的發(fā)生中起著重要作用［26］。在假設(shè)心臟基質(zhì)均勻傳導(dǎo)的前提下，利用非侵入性心電圖建立參數(shù)化電生理模型，以精確定量模擬分析心臟電活動(dòng)。心室不同區(qū)域的CV不均勻受肌纖維方向、纖維化、心肌細(xì)胞間隙連接密度等因素影響［27］。既往心室電生理實(shí)驗(yàn)中將左心室劃分為心底部、中間部和心尖部［28-29］。ERP離散度是折返和顫動(dòng)易感性的關(guān)鍵因素，組織ERP的區(qū)域異質(zhì)性取決于個(gè)體心肌細(xì)胞APD和CV差異［30］。本研究提示左心室中間部的β1AAbs誘導(dǎo)VERP縮短、ERP離散度增加、CV減緩和傳導(dǎo)異質(zhì)性增加更明顯。因此本研究首次補(bǔ)充了β1AAbs誘導(dǎo)電生理特性的空間異質(zhì)性，表明循環(huán)β1AAbs在心肌中的作用是廣泛的。

心室電重塑與心肌纖維化相關(guān)，可引起VA［31］。心肌纖維化損害心肌電完整性，延緩電信號傳導(dǎo)，減慢心室CV［32］。心肌纖維化破壞心肌結(jié)構(gòu)并改變心室區(qū)域的電生理特性，減慢CV和通過傳導(dǎo)和復(fù)極化的不均勻區(qū)域觸發(fā)折返性VA［33］。心臟結(jié)構(gòu)異質(zhì)性增加單向傳導(dǎo)阻滯和折返性心動(dòng)過速可能，纖維化影響ERP和CV可在VA中起重要作用［34］。本研究表明β1AAbs誘導(dǎo)整個(gè)左心室心肌纖維化，尤以中間部顯著，提示纖維化程度或成為β1AAbs誘導(dǎo)ERP及CV區(qū)域性改變的原因。

β1受體阻滯劑（如阿替洛爾）能完全阻斷離體兔心臟上β1AR的腎上腺素能效應(yīng)［21］。本團(tuán)隊(duì)之前的研究［13］表明美托洛爾能降低β1AAbs誘導(dǎo)的VERP和VA誘發(fā)率。

比索洛爾是一種對心臟具有高度親和力和選擇性的β1受體阻滯劑［35］。有研究［36］表明延長APD和ERP的藥物可降低VA易感性。本研究結(jié)果表明β1AAbs誘導(dǎo)的心室不同區(qū)域ERP縮短及CV減慢，而比索洛爾可逆轉(zhuǎn)以上改變，其潛在機(jī)制可能是通過改善β1AAbs誘導(dǎo)的心室空間電生理特性改變，從而發(fā)揮治療作用。

本研究局限性包括僅通過心外膜測定心電生理參數(shù)，無法反映跨壁特性，因此結(jié)果外推存在限制，且所有結(jié)果來自體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，未進(jìn)行離體電標(biāo)測。本研究僅關(guān)注左心室的電生理特性，未關(guān)注右心室相關(guān)參數(shù)，無法明確在β1AAbs作用下左右心室之間是否存在電生理性質(zhì)的差異。盡管如此，本研究表明β1AAbs對心臟整體影響是其致心律失常的重要特點(diǎn)之一。鑒于自身抗體可在循環(huán)中檢出，本研究為提升臨床實(shí)踐中自身抗體陽性VA患者的認(rèn)識提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)，未來還需更多臨床預(yù)后研究證實(shí)不同自身抗體水平的心律失常患者的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究首次證明β1AAbs水平增高可能通過心室不同區(qū)域纖維化程度介導(dǎo)心室空間電生理特性改變，而比索洛爾可有效逆轉(zhuǎn)纖維化及電生理的空間異質(zhì)性。

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收稿日期：2024-03-19