急性腎損傷SIRT3信號調(diào)控及中醫(yī)藥作用研究進(jìn)展

劉馥溧 巴元明

本文引用： 劉馥溧， 巴元明. 急性腎損傷SIRT3信號調(diào)控及中醫(yī)藥作用研究進(jìn)展[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報， 2024， 44（4）： 713-718.

〔摘要〕 急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）是世界范圍內(nèi)的一個重大的公共衛(wèi)生問題，其短期預(yù)后差，增加了終末期腎病（end stage renal disease， ESRD）的風(fēng)險，患病率及死亡率較高。因此，深入探討AKI的潛在調(diào)控機(jī)制對于改善其預(yù)后至關(guān)重要。沉默信息調(diào)控因子3（silent information regulator 3， SIRT3）可通過脫乙?；⒔閷?dǎo)多種信號通路中的蛋白質(zhì)底物調(diào)節(jié)線粒體代謝、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬，從而預(yù)防AKI，有望成為潛在的治療新靶點。多種中藥單體、中藥復(fù)方可通過調(diào)控SIRT3相關(guān)通路發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，是AKI的研究熱點。因此，以SIRT3為著眼點，就中醫(yī)藥通過調(diào)控SIRT3相關(guān)通路干預(yù)AKI的分子機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為AKI的防治提供新的思路，為中藥新藥的研發(fā)與應(yīng)用提供依據(jù)。

〔關(guān)鍵詞〕 急性腎損傷;沉默信息調(diào)控因子3;中醫(yī)藥;信號通路;研究進(jìn)展;分子機(jī)制

〔中圖分類號〕R256.5? ? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.04.030

Research progress on regulation of SIRT3 signal and the role of?Chinese medicine in acute kidney injury

LIU Fuli， BA Yuanming*

1. Hubei University of Chinese medicine， Wuhan， Hubei 430061， China; 2. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine/Hubei Provincial Hospital of Chinese medicine， Wuhan， Hubei 430061， China

〔Abstract〕 Acute kidney injury （AKI） is a significant public health issue worldwide， with poor short-term prognosis， increased risk of end stage renal disease （ESRD）， and high morbidity and mortality. Therefore， it is crucial to delve deeply into? the potential regulatory mechanisms of AKI to improve its prognosis. The silent information regulator 3 （SIRT3） can regulate mitochondrial metabolism， oxidative stress， inflammatory response， apoptosis， and autophagy through deacetylation and mediation of protein substrates in various signaling pathways， thus preventing AKI and offering a potential therapeutic target. A variety of Chinese medicine monomers and compound formulas can exert renal protective effects by regulating SIRT3-related pathways， making them a research hotspot in AKI. Therefore， focusing on SIRT3， this review summarizes the molecular mechanisms of Chinese medicine in interventing AKI by regulating SIRT3-related pathways， aiming to provide new ideas for the prevention and treatment of AKI and provide a basis for the research， development， and application of new Chinese medicines.

〔Keywords〕 acute kidney injury; silent information regulator 3; Chinese medicine; signaling pathway; research progress; molecular mechanism

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是指腎功能短期內(nèi)的急劇下降，其特征是線粒體失調(diào)和氧化應(yīng)激驅(qū)動的腎小管細(xì)胞損傷[1]。AKI發(fā)病率及死亡率較高[2]，已造成全球范圍內(nèi)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生命健康。探索AKI的潛在作用機(jī)制并尋找新的治療靶點及靶向藥物，對防控AKI的發(fā)生及進(jìn)展具有重要的現(xiàn)實意義。

線粒體功能障礙是AKI腎小管損傷的主要原因之一[3-4]。沉默信息調(diào)控因子3（silent information regulator 3，SIRT3）作為一種主要的線粒體NAD（+）依賴性蛋白質(zhì)脫乙酰酶，可通過維持細(xì)胞生物能量特征和抗氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[5-6]。既往研究證實，SIRT3相關(guān)信號通路參與AKI的發(fā)病機(jī)制，SIRT3成為本病防治的重要靶點[7-8]。同時，有研究發(fā)現(xiàn)中藥能基于SIRT3調(diào)控AKI，保護(hù)腎功能[9]。本文綜述了SIRT3相關(guān)信號通路對AKI的影響，并結(jié)合中藥提出新思路，以期為探索中醫(yī)藥治療AKI的作用靶點及機(jī)制提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 SIRT3的生理功能

1.1? 調(diào)節(jié)線粒體代謝

SIRT3是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性脫乙酰酶，主要位于線粒體內(nèi)[10-12]，具有與線粒體能量穩(wěn)態(tài)、抗氧化活性、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬、DNA修復(fù)等相關(guān)的多種細(xì)胞功能[5， 13-14]。能量的產(chǎn)生與代謝是維持細(xì)胞賴以生存的重要基礎(chǔ)。在線粒體中，SIRT3通過與乙酰輔酶A合成酶2、鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶、異檸檬酸脫氫酶2、谷氨酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶等多種蛋白底物結(jié)合，使其去乙?；?，調(diào)節(jié)其活性，進(jìn)而參與葡萄糖代謝、脂肪酸氧化、ATP生成等代謝環(huán)節(jié)[15]。

1.2? 改善細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是指為維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式[16]。SIRT3作為一種線粒體蛋白，可通過調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶-3β/Bcl-2相關(guān)X蛋白（glycogen synthase kinase-3β/Bcl-2-associated X protein，GSK-3β/Bax）、Bcl-2相關(guān)X蛋白/B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2-associated X protein/B-cell lymphoma-2，Bax/Bcl-2）、Bcl-2相關(guān)死亡促進(jìn)子/B細(xì)胞淋巴瘤-超大型（Bcl-2-associated death promoter/B-cell lymphoma-extra large，Bad/Bcl-xL）比值，參與細(xì)胞凋亡[17]，通過抑制細(xì)胞凋亡預(yù)防AKI。

1.3? 抗氧化應(yīng)激

多項研究表明，SIRT3通過去乙?；せ畛趸锲缁?（superoxide dismutase 2， SOD2）促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species， ROS）的清除，在調(diào)節(jié)線粒體抗氧化和解毒過程中發(fā)揮重要作用[4，7，18-20]，通過抗氧化應(yīng)激預(yù)防多種疾病的發(fā)生。

1.4? 調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬

研究表明，SIRT3可通過ERK-CREB信號通路逆轉(zhuǎn)Bcl-2相關(guān)蛋白表達(dá)和線粒體自噬活性，減少肝細(xì)胞凋亡[21]。印媛君等[22]研究發(fā)現(xiàn)，SIRT1/SIRT3信號軸可能通過改善線粒體自噬、減輕腎間質(zhì)損傷，從而起到保護(hù)腎臟的作用。進(jìn)一步的研究證實，SIRT3作為自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其過表達(dá)會引起SOD2脫乙酰和活化，從而耗盡細(xì)胞內(nèi)超氧化物含量，進(jìn)一步抑制腺苷單磷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性，從而使哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）活化，引起自噬抑制[10，23-24]。

1.5? 抑制炎癥反應(yīng)

SIRT3通過抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3），減弱氧化應(yīng)激和下調(diào)促炎細(xì)胞因子水平，發(fā)揮抗炎作用，從而保護(hù)腎臟免受線粒體損傷[25]。艾晨牧等[26]研究證實，通過上調(diào)SIRT3表達(dá)可激活胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor， GLP-1R），從而顯著抑制膿毒癥AKI發(fā)展過程中的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，改善腎功能。

綜上所述，SIRT3作為當(dāng)下的研究熱點，其細(xì)胞功能豐富，可通過調(diào)節(jié)線粒體結(jié)構(gòu)及能量代謝、改善細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)自噬、抑制炎癥反應(yīng)等多種途徑達(dá)到防治AKI的目的。

2 SIRT3相關(guān)信號通路對AKI的影響

2.1? SIRT3/AMPK信號通路

AMPK是調(diào)控細(xì)胞炎癥反應(yīng)的重要信號分子，可發(fā)揮明顯的抗炎作用[27]。且研究發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)MPK信號可上調(diào)SIRT3表達(dá)，阻止腎臟炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，抑制腎細(xì)胞凋亡，減輕腎組織損傷，保護(hù)腎功能[28]。增加線粒體中SIRT3的表達(dá)可激活A(yù)MPK，通過維持線粒體功能和代謝保護(hù)人近端腎小管上皮細(xì)胞、器官和宿主，減輕線粒體損傷，從而防治膿毒癥引起的AKI[29]。通過激活A(yù)MPK途徑，可以增強(qiáng)線粒體中SIRT3的活性，進(jìn)而防止AKI的發(fā)生，隨后，增強(qiáng)的SIRT3蛋白可與SOD2和線粒體ROS相互作用，從而減輕腎臟炎癥反應(yīng)，抑制腎臟纖維化[30]。TAN等[31]研究發(fā)現(xiàn)，通過乳酸/SIRT3/AMPK途徑抑制有氧糖酵解促進(jìn)自噬，可防止敗血癥誘導(dǎo)的AKI。SIRT3亦可通過調(diào)節(jié)AMPK誘導(dǎo)自噬，從而預(yù)防AKI[23，25]。

2.2? SIRT3/Nrf2信號通路

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）是亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄激活因子家族成員[32]，是抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，可通過激活體內(nèi)抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、谷胱甘肽還原酶（glutathione reductase，GR）、硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase，TrxR）、鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)t）的活性，從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用，還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥反應(yīng)、細(xì)胞自噬及細(xì)胞凋亡等多個信號通路，減輕組織的損傷[33-35]。

2.3? SIRT3/FOXO3a信號通路

叉頭框家族蛋白Oa（forkhead box O3a，F(xiàn)OXO3a）是叉頭框蛋白家族的O亞型，具有修復(fù)受損DNA、抗氧化應(yīng)激等生理調(diào)節(jié)作用，是SIRT3的下游信號分子，可通過激活自噬靶點，糾正自噬的異?；顒?，也可通過激活凋亡基因抑制過度的自噬活動[36]。SIRT3可與FOXO3a蛋白相互作用并調(diào)節(jié)其活性[36-38]，參與線粒體自噬、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激等，在急性肺損傷、心肌損傷、非酒精性脂肪肝、AKI等多種疾病的發(fā)生中起重要作用[39]。SIRT3可通過去乙酰化、去磷酸化和去泛素化等方式影響FOXO3a蛋白的修飾狀態(tài)，從而上調(diào)FOXO3a的活性。PENG等[40]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3a可與自噬相關(guān)蛋白輕鏈3B的啟動子區(qū)域相互作用并增加其表達(dá)，增強(qiáng)TEC自噬并抑制細(xì)胞凋亡和壞死。

2.4? SRIT3/SOD2信號通路

SOD2是一種重要的抗氧化酶，SIRT3通過去乙?；せ頢OD2促進(jìn)ROS的清除，在調(diào)節(jié)線粒體抗氧化和解毒過程中發(fā)揮重要作用，其缺乏與各種人類疾病相關(guān)[18]。OUYANG等[41]研究發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞線粒體中SOD2和p53蛋白乙?；纳呤侨毖?再灌注損傷誘導(dǎo)的AKI發(fā)病機(jī)制中的重要事件;SIRT3可能是SOD2和p53的上游調(diào)節(jié)劑，并且SIRT3失活可能會加重AKI。

2.5? SRIT3/OPA1信號通路

視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy 1 protein， OPA1）是位于線粒體內(nèi)膜上的一個發(fā)動樣蛋白，其主要功能是促使線粒體內(nèi)膜發(fā)生融合[42]。此外，OPA1也可使線粒體嵴發(fā)生重塑，阻止細(xì)胞凋亡發(fā)生，改善線粒體功能[43]。研究表明[8，44-46]，SIRT3能促進(jìn)OPA1的上游調(diào)節(jié)分子線粒體內(nèi)膜AAA型ATP酶1（inner mitochondrial membrane AAA ATPase 1， IMM AAA ATPase 1）的去乙酰化，促使線粒體融合，從而減輕腎小管上皮細(xì)胞線粒體損傷和凋亡。

3 中藥單體及復(fù)方通過調(diào)控SIRT3相關(guān)信號通路防治AKI

AKI可歸屬于中醫(yī)學(xué)“關(guān)格”“癃閉”等范疇。其病機(jī)關(guān)鍵在于正氣虧虛，濁毒、瘀血阻絡(luò)損腎[47-48]。治療重在祛邪扶正，有助于AKI早期腎功能的改善[49]。目前，AKI的中醫(yī)藥防治已成為研究熱點。中醫(yī)藥具有多靶點、多通路、毒性小、價格低廉的特點，在防治AKI中具有一定優(yōu)勢。SIRT3相關(guān)信號通路是AKI發(fā)病過程中的一條重要通路，諸多中藥可通過調(diào)控此通路達(dá)到有效防治AKI的目的。

3.1? 中藥單體

ZHOU等[50]研究發(fā)現(xiàn)，甘草素可通過上調(diào)Nrf2的表達(dá)，間接促進(jìn)SIRT3的表達(dá)水平升高，進(jìn)一步的結(jié)果表明，甘草素誘導(dǎo)Nrf2的核易位，能增加線粒體生物能量相關(guān)蛋白如過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（mitochondrial transcription factor A，MTFA）的水平，這些蛋白與Nrf2活性和線粒體生物發(fā)生有關(guān);此外，該研究還發(fā)現(xiàn)甘草素可能逆轉(zhuǎn)活體腎小管上皮細(xì)胞中由環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的Bcl-2/Bax比值的降低。這些結(jié)果表明，甘草素可通過調(diào)節(jié)SIRT3/Nrf2信號通路，以Nrf2依賴性方式改善線粒體功能，預(yù)防環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的AKI。WU等[51]通過動物實驗及細(xì)胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，腎康注射液中的成分大黃酸可通過抗氧化、抗纖維化和抗凋亡作用保護(hù)5/6腎臟切除大鼠的腎損傷，改善腎功能，從而保護(hù)腎臟，其抗氧化和抗纖維化的作用與激活SIRT3/FOXO3a信號通路有關(guān)。FU等[52]研究證實，中藥單體白藜蘆醇可通過促進(jìn)線粒體內(nèi)SIRT3的富集，上調(diào)FOXO3a介導(dǎo)的PGC-1α和SOD2線粒體基因表達(dá)，顯著減少mROS的產(chǎn)生，抑制鎘誘導(dǎo)的小鼠腎臟細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能通過SIRT3/FOXO3a信號通路的激活介導(dǎo)。XU等[53]研究表明，白藜蘆醇可有效恢復(fù)SIRT3活性，降低乙?；疭OD2水平，改善缺氧性腎小管上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和線粒體功能，并延長生存時間。以上結(jié)果表明，SIRT1對AKI的治療作用，可能依賴于SIRT3介導(dǎo)的SOD2脫乙?；痆53]。中藥單體三七皂苷是從三七中分離出來的新皂苷，WEI等[3]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂苷可降低AKI小鼠的血肌酐、血尿素氮和胱抑素C的水平，同時還能改善腎臟組織病理學(xué)及腎小管細(xì)胞凋亡，并恢復(fù)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，增加AKI小鼠腎臟中SIRT3和SOD2的蛋白表達(dá);體外研究表明，三七皂苷能降低對乙酰氨基酚誘發(fā)的人腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，減弱線粒體膜電位的損失，并減少線粒體超氧化物的形成，同時，三七皂苷可以恢復(fù)細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2、C-Caspase-3、SIRT2和SOD2的表達(dá)水平?？傊咴碥湛赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)SIRT3/SOD2途徑減少AKI的腎小管損傷和線粒體功能障礙。王磊等[54]研究證實，三葉苷預(yù)處理可減輕下肢缺血再灌注引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善腎損傷，其機(jī)制可能與激活SIRT3/SOD2通路有關(guān)。ORTEGA-DOM?NGUEZ等[46]研究證實，姜黃素可逆轉(zhuǎn)線粒體裂變1蛋白（fission 1，F(xiàn)IS1）的增加、OPA1的減少、SIRT3的減少以及同源性磷酸酶-張力蛋白誘導(dǎo)的激酶1的增加?？傊?，姜黃素在順鉑誘導(dǎo)的AKI中的保護(hù)作用與改善線粒體動力學(xué)和SIRT3/OPA1信號通路有關(guān)?？鄥A是苦參中的四環(huán)喹嗪生物堿，具有抗氧化應(yīng)激、抗炎和抗細(xì)胞凋亡等多種藥理作用[55]。YUAN等[55]實驗研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可激活SIRT3/OPA1軸，進(jìn)而抑制線粒體碎裂，改善線粒體功能;在體內(nèi)，苦參堿治療能緩解環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠腎功能不全、組織學(xué)損傷和炎癥;此外，與體外研究一致，苦參堿還能激活SIRT3介導(dǎo)的OPA1脫乙?；⒕徑釧KI小鼠的線粒體功能障礙。李露等[56]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，松果菊苷可通過抗氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和凋亡減輕嚴(yán)重?zé)齻笫驛KI，其分子機(jī)制與激活SIRT3信號通路相關(guān)。雷小保等[24]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，虎杖苷可通過調(diào)控SIRT3改善膿毒癥AKI小鼠氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡。

3.2? 中藥復(fù)方

黎海翔等[9]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯可增加SIRT3蛋白的表達(dá)、促進(jìn)AMPK磷酸化、減少ROS的產(chǎn)生、減少炎性細(xì)胞因子表達(dá)合成、抑制腎臟炎癥發(fā)生、減輕腎組織損傷，從而有效保護(hù)大鼠腎功能，而激活SIRT3/AMPK信號則是其發(fā)揮上述功效的作用機(jī)制之一。WANG等[57]通過動物實驗研究證實，大黃甘草湯可顯著降低AKI小鼠血肌酐和尿素氮的水平、改善腎臟病理變化、減少細(xì)胞凋亡、降低血清炎癥因子水平，可通過激活SIRT3/Nrf2/HO-1信號通路，抑制腎細(xì)胞凋亡，從而延緩AKI進(jìn)展。

綜上所述，中醫(yī)藥干預(yù)SIRT3治療AKI的藥物主要集中在益氣扶正、瀉濁解毒、活血化瘀類，此與AKI正氣虧虛，濁毒瘀滯之病機(jī)相契合。其作用機(jī)制與改善線粒體功能、減少細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)，從而改善腎功能等有關(guān)。

4 總結(jié)與展望

諸多研究證實，SIRT3參與調(diào)控線粒體氧化應(yīng)激及動力學(xué)、線粒體自噬、炎癥反應(yīng)等環(huán)節(jié)，可改善腎小管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，防治AKI療效確切。中藥單體及復(fù)方能基于多條SIRT3信號通路防治AKI。但是未來仍存在巨大的探索空間：SIRT3信號在AKI作用機(jī)制中的研究仍不夠深入，其上下游通路以及調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚;目前研究主要聚焦于基礎(chǔ)研究，臨床研究不足;中藥復(fù)方通過調(diào)控SIRT3防治AKI的相關(guān)研究較少。未來仍需開展更多相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究，可應(yīng)用AKI臨床研究樣本進(jìn)一步證實中醫(yī)藥是否基于SIRT3信號調(diào)控AKI;加強(qiáng)中藥復(fù)方治療AKI的研究，探索更多中藥復(fù)方基于SIRT3防治AKI的作用機(jī)制，為AKI作用靶點及中醫(yī)藥防治本病作用機(jī)制的研究提供客觀依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

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〔基金項目〕全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項目（巴元明全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室）（國中醫(yī)藥人教函〔2022〕75號）;第六批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師項目（國中醫(yī)藥人教發(fā)〔2017〕29號）。

〔通信作者〕*巴元明，男，碩士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：1723426138@qq.com。