感染與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展

安彤，陳列，陳麗萍?

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院2015級(jí)研究生2班，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

感染與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展

安彤1，陳列2，陳麗萍2?

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院2015級(jí)研究生2班，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）的發(fā)病機(jī)制尚未明確，由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞和細(xì)胞因子導(dǎo)致的氣道炎癥改變、氣道高反應(yīng)性、氣道重構(gòu)、黏液高分泌等機(jī)制已得到普遍認(rèn)可。呼吸道感染與哮喘發(fā)病和病情加重存在重要關(guān)系，但其機(jī)制仍不十分明確。因此對(duì)其關(guān)系的研究具有重要意義，可為哮喘發(fā)病早期防治提供新思路。

支氣管哮喘；感染；機(jī)制

［Abstract］The pathogenesis of bronchial asthma（asthma）is not yet clear.Asthma is characterized by chronic airway inflammation，airway hyperresponsiveness，airway remodeling and mucus hypersecretion，which are induced by eosinophils，mast cells，T lymphocytes，neutrophils，smooth muscle cells，and airway epithelial cells.Respiratory infection plays an important role in the incidence of asthma，but the pathogenesis can not be explained clearly.So the relationship between respiratory infection and asthma is important.This will provide a new way of early prevention and treatment of asthma.

［Key words］bronchial asthma；infection；pathogenesis

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，哮喘已成為世界上最常見(jiàn)的慢性疾病之一，世界上約有3億哮喘患者，且患病率逐年上升［1］。哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。感染在哮喘發(fā)病中起重要作用［2］，本文將對(duì)近幾年來(lái)關(guān)于感染和哮喘關(guān)系的研究做一綜述。

1　哮喘的發(fā)病機(jī)制

多種細(xì)胞和細(xì)胞因子通過(guò)改變傳統(tǒng)Th1/Th2與Th17/Treg平衡機(jī)制導(dǎo)致氣道炎癥改變、氣道高反應(yīng)性、氣道重構(gòu)、黏液高分泌等病理生理過(guò)程誘發(fā)哮喘。

1.1傳統(tǒng)Th1/Th2機(jī)制 免疫學(xué)機(jī)制揭示哮喘的發(fā)病與T淋巴細(xì)胞密切相關(guān)，生命早期的免疫系統(tǒng)尚不完善，出生時(shí)和新生兒時(shí)期T細(xì)胞中的Th2表型占優(yōu)勢(shì)，出生后免疫系統(tǒng)的不斷完善及接觸病原微生物活化Th1，抑制Th2，使Th1/Th2趨向平衡。隨著衛(wèi)生條件的改善，機(jī)體免疫系統(tǒng)暴露于微生物抗原刺激的機(jī)會(huì)減少，不能激發(fā)輔助性T細(xì)胞向Th1方向分化，導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)偏向于Th2型，Th1/Th2失衡，使得IgE及哮喘相關(guān)的細(xì)胞因子的分泌增加。相反，細(xì)菌抗原及內(nèi)毒素的暴露可促進(jìn)Th1與Th2的平衡，減少細(xì)胞因子白介素12（IL-12）、干擾素γ（INF-γ）釋放，減少過(guò)敏性疾病的發(fā)生［3-4］。

1.2Th17/Treg機(jī)制 Treg能夠控制免疫應(yīng)答的強(qiáng)度，減輕機(jī)體對(duì)組織的損傷，與機(jī)體的自身免疫性疾病、慢性炎癥性反應(yīng)以及腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。而Th17細(xì)胞主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)中性粒細(xì)胞動(dòng)員、募集、活化介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，應(yīng)答誘導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)生。IL-17、IL-10分別是由Th17細(xì)胞和Treg誘導(dǎo)產(chǎn)生的。龔臣等［5］證實(shí)Th17細(xì)胞和Treg及其代表性細(xì)胞因子IL-17、IL-10等與哮喘發(fā)病存在著明顯相關(guān)，且兩者在功能上相互拮抗，因此提出Th17細(xì)胞/Treg的免疫失衡也是哮喘發(fā)病的重要機(jī)制之一。

2　細(xì)菌感染與哮喘

哮喘與感染的關(guān)系尚未明確，一種認(rèn)為細(xì)菌感染可以降低哮喘的發(fā)病率；另一種認(rèn)為細(xì)菌感染導(dǎo)致哮喘發(fā)病或病情加重。

2.1細(xì)菌感染抑制哮喘“衛(wèi)生假說(shuō)”認(rèn)為隨著家庭生活環(huán)境的改善，家庭新成員獲得感染性疾病的幾率降低，但導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的幾率增加。在感染、腸道菌群、寵物接觸等暴露因素作用下，刺激免疫調(diào)節(jié)降低過(guò)敏性疾病的發(fā)病率。我國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組對(duì)城區(qū)兒童哮喘患病率調(diào)查顯示：城市兒童哮喘的患病率明顯上升［6］。Douwes等［7］發(fā)現(xiàn)暴露在農(nóng)場(chǎng)環(huán)境可以通過(guò)增強(qiáng)免疫耐受降低哮喘、花粉熱、濕疹等過(guò)敏性疾病的發(fā)病率。Halonen等［3］認(rèn)為是Th1/Th2平衡作用抑制嗜酸性粒細(xì)胞降低過(guò)敏性疾病的發(fā)病率，在暴露因素的作用下，Th1被活化，同時(shí)Th2受到抑制，而Th2在哮喘的發(fā)病過(guò)程中起重要作用，在細(xì)菌等因素刺激下，抑制Th2相關(guān)因子的釋放，防止嗜酸性粒細(xì)胞聚集，降低氣道高反應(yīng)性和氣道腺體分泌，從而降低哮喘的發(fā)生。鮑曼不動(dòng)桿菌感染過(guò)敏性哮喘小鼠模型后，抑制Th2細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，從而抑制氣道嗜酸性粒細(xì)胞聚集以及肺部病理變化，降低哮喘的發(fā)生［8］。Rodriquez等［9］研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌脂多糖通過(guò)Toll樣受體4傳遞信號(hào)，經(jīng)一氧化氮合酶2抑制哮喘樣反應(yīng)，Toll樣受體4是識(shí)別細(xì)菌脂多糖的關(guān)鍵因素，脂多糖可以導(dǎo)致IL-12、INF-γ和一氧化氮的產(chǎn)生，通過(guò)一氧化氮，同時(shí)依賴(lài)IL-12和INF-γ協(xié)同作用，抑制Th2細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，從而抑制哮喘的發(fā)生。Azad等［10］研究表明益生菌通過(guò)誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生抗炎癥因子，抑制T細(xì)胞增殖，減少Th1和Th2細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)，平衡T細(xì)胞應(yīng)答，糾正免疫偏移。

2.2細(xì)菌感染促進(jìn)哮喘 由于非變應(yīng)性哮喘導(dǎo)致哮喘總體發(fā)病率降低，“衛(wèi)生假說(shuō)”不足以解釋暴露因素與哮喘間的關(guān)系，感染的時(shí)間、暴露的環(huán)境、遺傳易感性等都會(huì)影響感染與哮喘的關(guān)系［11］。Liang等［12］研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者氣道內(nèi)有定植菌，由于巨噬細(xì)胞吞噬能力下降導(dǎo)致這些定植菌定植，這有可能是哮喘發(fā)作、氣道炎癥存在的原因。劉艷芹等［13］認(rèn)為細(xì)菌誘發(fā)或加重哮喘可能是細(xì)菌通過(guò)自身的彈性蛋白或刺激肺部產(chǎn)生炎性介質(zhì)導(dǎo)致氣道黏膜損傷，引起氣道高反應(yīng)性；內(nèi)外毒素激活炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致免疫損傷；細(xì)菌直接刺激氣道分泌黏液，引起氣道阻塞。

肺炎鏈球菌和卡塔莫拉菌在哮喘的急性加重時(shí)可誘發(fā)呼吸道癥狀改變，是由于內(nèi)源性因子作用于Toll樣受體，促進(jìn)上皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)和炎癥因子，引起氣道炎癥［14］。而細(xì)菌中的脂多糖能夠促進(jìn)小鼠的Th2免疫反應(yīng)，使嗜酸性粒細(xì)胞聚集，Th2細(xì)胞因子高表達(dá)，細(xì)菌成分通過(guò)TLR2受體激活嗜堿性粒細(xì)胞釋放介質(zhì)，或者提高氣道高反應(yīng)性，或者影響類(lèi)固醇激素的治療效果，從而誘發(fā)或加重哮喘［15］。細(xì)菌可以通過(guò)直接或間接作用于Th2細(xì)胞，影響Th1/Th2細(xì)胞的平衡。呼吸道定植菌中流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌可以導(dǎo)致Th17細(xì)胞的增多，Pukelsheim等［16］的研究中發(fā)現(xiàn)哮喘患者IFN-γ與IL-17呈強(qiáng)正相關(guān)。Hamzaoui等［18］檢測(cè)哮喘患兒CD4+T分化成員的平衡關(guān)系，發(fā)現(xiàn)哮喘患兒組較正常對(duì)照組IL-4、IL-17顯著增高，IFN-γ、TBX21（Th1）和FOXP3（Treg）顯著下降。López等［19］分別從體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在體外一些共生菌（雙歧桿菌屬）能誘導(dǎo)T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的分化，在體內(nèi)則向Th17方向傾斜。并且在體內(nèi)一些共生菌能通過(guò)不同分化階段的Treg細(xì)胞來(lái)維持黏膜的耐受性，然而當(dāng)炎癥侵入或抵抗下降時(shí)導(dǎo)致反轉(zhuǎn)向Th17的分化細(xì)菌。胡斯明等［20］研究發(fā)現(xiàn)Treg/Th17細(xì)胞比例在哮喘組明顯低于正常組；并且與IL-10呈正相關(guān)，與 IL-17呈負(fù)相關(guān)，而且 Treg/Th17與BALF中嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，表明Treg/Th17與氣道炎癥呈負(fù)相關(guān)，提示由于Treg/Th17的失衡可能導(dǎo)致了哮喘的發(fā)生和進(jìn)一步發(fā)展。這些研究都表明了在過(guò)敏性哮喘的發(fā)病機(jī)制中存在著Th1/Th2或Th17/Treg的失衡，并發(fā)揮著重要的作用。

3　病毒感染與哮喘

病毒感染和哮喘的發(fā)病及急性發(fā)作之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，病毒感染，特別是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）與人鼻病毒（rhinovirus，RV），產(chǎn)生的喘息癥狀有可能持續(xù)導(dǎo)致哮喘的發(fā)?。?0-22］，此外，人博卡病毒和人變性肺病毒感染與哮喘的發(fā)病和病情加重也相關(guān)［23］。呼吸道病毒可作為哮喘發(fā)作的起始因子，與致敏原存在協(xié)同作用；呼吸道病毒感染導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作，病毒感染引發(fā)的炎癥可以導(dǎo)致氣道損傷，加重變態(tài)反應(yīng)炎癥，同時(shí)，病毒在損傷的氣道中加速?gòu)?fù)制進(jìn)一步損傷氣道；病毒感染后誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等釋放細(xì)胞因子，募集特異Th2細(xì)胞，引發(fā)哮喘的變態(tài)炎癥反應(yīng)。病毒感染可以誘導(dǎo)天然輔助細(xì)胞產(chǎn)生IL-13、IL-33等導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性和黏液細(xì)胞化生，引發(fā)哮喘；病毒感染誘導(dǎo)上皮產(chǎn)生多種成分，如激活素A和雙向調(diào)節(jié)素，可以引起上皮下基膜增厚，導(dǎo)致氣道重塑。Zhu等［24］研究RV導(dǎo)致哮喘加重的模型發(fā)現(xiàn)：RV感染后導(dǎo)致支氣管黏膜嗜中性粒細(xì)胞聚集以及更嚴(yán)重的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，在輕度哮喘患者中，病毒感染導(dǎo)致的氣道中性粒細(xì)胞炎癥只出現(xiàn)在急性加重期，中性粒細(xì)胞引起蛋白酶和其它炎性介質(zhì)的釋放導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，IgE增加導(dǎo)致黏膜下嗜酸性粒細(xì)胞聚集，從而產(chǎn)生更嚴(yán)重的呼吸道癥狀。呼吸道病毒可加重哮喘的發(fā)生。Jackson等［25］研究發(fā)現(xiàn)RV感染誘導(dǎo)IL-33表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞和2型淋巴細(xì)胞表達(dá)IL-4、IL-5和IL-13，同時(shí)氣道嗜酸性粒細(xì)胞聚集，IL-13與氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、黏液高分泌以及氣道重建相關(guān)。Qin等［26］的研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)支氣管上皮細(xì)胞在RSV感染后能夠誘導(dǎo)Th2和Th17的分化，抑制Treg細(xì)胞分化，Treg細(xì)胞具有拮抗Th17的作用，而Th17細(xì)胞主要通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)中性粒細(xì)胞動(dòng)員、募集、活化介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，應(yīng)答誘導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)生，導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。病毒感染通過(guò)對(duì)細(xì)胞的直接殺傷作用和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)釋放炎性因子破壞Th1/Th2、Th17/Treg平衡引發(fā)哮喘。病毒感染與哮喘的相關(guān)性已被廣泛接受，也是目前藥物治療的重要依據(jù)。

4　真菌感染與哮喘

真菌感染與哮喘的相關(guān)性在臨床上已被證實(shí)［27］，臨床中發(fā)現(xiàn)一些嚴(yán)重哮喘、蕁麻疹患者多伴有慢性皮膚癬菌感染，并且抗真菌感染治療有效，治療中斷后癥狀再次加重。早在1936年Wise和Sulzberge發(fā)現(xiàn)一些哮喘對(duì)皮膚癬菌的毛癬菌屬所衍生的蛋白敏感。通過(guò)直接作用于上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一系列趨化因子及炎性介質(zhì)，包括IL-8、IL-6、MCP-1（monocyte chemoattractant protein）等，其中MCP-1直接參與了Th2細(xì)胞的誘導(dǎo)分化。蛋白酶可以破壞上皮完整性并引起單核炎性反應(yīng)，增強(qiáng)淋巴組織的抗原暴露，從而增加患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上年老體弱或免疫力低下的哮喘患者常合并真菌感染。變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是人體對(duì)曲霉菌發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的疾病，發(fā)病與曲霉菌對(duì)氣道的局部作用及由CD4+Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)。極微小的曲霉菌孢子可以逃過(guò)呼吸道的物理屏障直接進(jìn)入肺泡腔內(nèi)，通過(guò)與肺上皮細(xì)胞的直接和間接作用誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。Becker等［28］研究發(fā)現(xiàn)，曲霉菌分生孢子通過(guò)補(bǔ)體受體3途徑誘導(dǎo)Th2細(xì)胞反應(yīng)。T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4與B細(xì)胞表面的IL-4受體結(jié)合并與CD40L/ CD40信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，導(dǎo)致IgE抗體同種型轉(zhuǎn)換及B細(xì)胞增殖。IL-4還可增強(qiáng)CD86的表達(dá)，CD86與氣道嗜酸粒細(xì)胞炎性反應(yīng)及抗原暴露引起的氣道高反應(yīng)性相關(guān)，因此真菌感染可以誘導(dǎo)和加重哮喘的發(fā)生發(fā)展。

5　其它病原體感染與哮喘

在其它的病原體感染中，與哮喘關(guān)系比較密切的是支原體感染和衣原體感染。研究哮喘合并支原體感染的患者和單純支原體感染的患者血清TNF-α、IL-5和IgE水平，發(fā)現(xiàn)以上2種患者的血清TNF-α、IL-5和IgE水平比正常高，哮喘合并支原體感染的患者血清TNF-α、IL-5和IgE水平高于單純支原體感染的患者［29］。支原體感染后引發(fā)炎癥反應(yīng)，炎癥因子損傷氣道上皮細(xì)胞，引發(fā)氣道黏膜水腫，管腔變小，出現(xiàn)喘息癥狀，使哮喘患者癥狀加重。支原體可黏附于細(xì)胞表面，釋放過(guò)氧化氫和超氧游離基進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致纖毛上皮細(xì)胞受損，支原體也可以直接釋放毒素?fù)p傷細(xì)胞；支原體感染后IgE升高，IgE可與肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞結(jié)合，使其脫顆粒釋放組胺、白三烯等介質(zhì)，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮；血管內(nèi)皮素1升高，刺激嗜酸性粒細(xì)胞趨化，引發(fā)氣道過(guò)敏反應(yīng)。衣原體感染激活免疫反應(yīng)，氣道內(nèi)炎癥因子聚集，如：TNF-α、GM-CSF、IL-1、IL-16等炎癥因子均可能影響哮喘的嚴(yán)重程度。由于衣原體感染多在下呼吸道，不易被清除，所以會(huì)出現(xiàn)持續(xù)慢性感染，幼年時(shí)期的感染伴隨慢性炎癥，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)和氣道結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，導(dǎo)致哮喘發(fā)病或病情加重。哮喘患者體內(nèi)特異性的抗衣原體IgE顯著升高，特異性IgE可以與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合使其脫顆粒，導(dǎo)致炎癥并導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性以及大量黏液分泌，持續(xù)的衣原體感染可能是導(dǎo)致哮喘發(fā)病的機(jī)制之一。

6　小結(jié)

綜上所述，病原體感染通過(guò)直接或間接作用影響Th1/Th2、Th17/Treg平衡機(jī)制，促進(jìn)哮喘的發(fā)生發(fā)展。雖然細(xì)菌感染與支氣管哮喘的關(guān)系尚不明確，但是呼吸道常駐菌群穩(wěn)定性與哮喘的發(fā)生發(fā)展具有密切相關(guān)性，因此對(duì)呼吸道常駐菌群的研究將有利于進(jìn)一步了解細(xì)菌對(duì)哮喘的作用，也為明確哮喘的發(fā)病機(jī)制和防治提供新思路。病毒感染對(duì)哮喘具有重要的促進(jìn)作用，這一理論已被廣泛證實(shí)，繼續(xù)深入研究病毒感染如何導(dǎo)致哮喘發(fā)作和加重，指導(dǎo)藥物治療是下一步研究的重點(diǎn)。真菌感染能夠誘導(dǎo)和加重哮喘的發(fā)生發(fā)展，臨床上注重對(duì)真菌感染的治療，可以有效地減少哮喘的復(fù)發(fā)和加重，打開(kāi)重癥哮喘治療的新思路，也為免疫力低下者和不合理的應(yīng)用抗生素敲響警鐘。支原體、衣原體等病原體的感染對(duì)哮喘的發(fā)生發(fā)展也有重要作用，對(duì)預(yù)防青少年時(shí)期哮喘的發(fā)生具有指導(dǎo)意義。

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Research Progress Related to Infection and the Pathogenesis of Bronchial Asthma

AN Tong1，CHEN Lie2，CHEN Liping2?
（1.Postgraduate of Grade 2015，Shenyang Medical Gollege，Shenyang 110034，China；2.Department of Respiratory Medicine，The Second Hospital Affiliated to Shenyang Medical College）

R562.5

A

1008-2344（2016）03-0191-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.03.021

2016-01-04

（吳迪 編輯）

沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院科學(xué)研究基金項(xiàng)目（No.20156050）

陳麗萍（1962—），女（漢），教授，研究方向：呼吸道感染及其機(jī)制.E-mail：Lipingchen62@163.com