• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制及其防治策略

    2016-12-27 11:05國科劉達(dá)興容松
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2016年29期
    關(guān)鍵詞:信號(hào)通路心肌機(jī)制

    國科 劉達(dá)興 容松

    [摘要] 心肌缺血再灌注損傷指的是由于各種原因?qū)е碌男募〖?xì)胞缺血性損傷,以及在恢復(fù)血液供應(yīng)后心肌細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。近年來,由于缺血性心肌病以及臨床上各種心臟手術(shù)量的增多,有關(guān)心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的研究越來越多,已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)之一,而參與心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的機(jī)制復(fù)雜,涉及的信號(hào)通路眾多,為方便了解目前各個(gè)通路的研究狀況,現(xiàn)就此各種通路的研究作一綜述。

    [關(guān)鍵詞] 缺血再灌注損傷;心??;信號(hào)通路;機(jī)制

    [中圖分類號(hào)] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721(2016)10(b)-0037-04

    [Abstract] Myocardial ischemia reperfusion injury means that cardiac muscle cells are leading to ischemic injury due to lacking of blood and oxygen for different kinds of reasons, and the damage aggravates after the blood reperfusion. In recent years, due to the increasing of ischemic cardiomyopathy and various heart operations, there are more and more researches on myocardial ischemia reperfusion injury, which have become one of the research hotspots. And numerous signal pathways that participate in the mechanism of myocardial ischemia reperfusion injury are complicated, to facilitate understanding of the current status of each study path, now this paper is a review on the study of various pathways.

    [Key words] Ischemia reperfusion injury; Myocardium; Signal pathway; Mechanism

    Sewell等[1]在1955年發(fā)現(xiàn)突然解除狗冠狀動(dòng)脈結(jié)扎并恢復(fù)血流,狗會(huì)因?yàn)槭翌澏劳?。Jennings等[2]在1960年首次提出了再灌注損傷概念。近幾年,隨著藥物溶栓治療、介入治療、旁路移植等方法的廣泛應(yīng)用,心肌得到及時(shí)灌注,急性心梗的病死率明顯降低。但經(jīng)??吹剑毖男募∵M(jìn)行再灌注時(shí),會(huì)有一系列的不良事件,如心律失常、心肌舒縮功能障礙等發(fā)生。這種現(xiàn)象就是缺血再灌注損傷(ischemia reperfusion injury,IRI),心肌IRI(MIRI)是影響急性心梗預(yù)后的主要原因。

    心肌細(xì)胞發(fā)生缺血再灌注期間,會(huì)發(fā)生多種急劇改變[3]加重?fù)p傷,導(dǎo)致細(xì)胞死亡,其病理變化主要包括氧自由基(oxygen free radical,OFR)生成增多、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、鈣超載、微循環(huán)障礙、凋亡紊亂和能量代謝障礙等。理解IRI的病理變化及發(fā)生機(jī)制,有助于更好地做出預(yù)防措施。

    1 IRI的病理變化

    1.1 OFR生成增多

    細(xì)胞在缺血缺氧時(shí),會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng),導(dǎo)致細(xì)胞膜分解,產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì),激活中性粒細(xì)胞。再灌注后,細(xì)胞重新獲得供氧,激活的中性粒細(xì)胞耗氧增加,產(chǎn)生大量OFR,造成細(xì)胞損傷。同時(shí),線粒體功能受損,OFR增多。另一方面,鈣超載損害線粒體功能,抑制細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng),最終使活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)增多。當(dāng)心臟應(yīng)激時(shí),循環(huán)中的單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)增多,可以催化兒茶酚胺類物質(zhì)生成過氧化氫(H2O2)[4],是ROS的主要來源。因此,MAO對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生也具有重要作用。

    MIRI時(shí),5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)釋放增多[5]。Bianchi等[6]發(fā)現(xiàn)低濃度5-HT以MAO-A依賴的方式激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶促進(jìn)細(xì)胞增殖與肥大,而Bianchi等[7]發(fā)現(xiàn)高濃度5-HT能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。國外有報(bào)道[8],在MIRI中使用5-HT攝取抑制劑,使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔關(guān)閉,阻止了因鈣超載而導(dǎo)致的凋亡發(fā)生,從側(cè)面說明5-HT的誘導(dǎo)凋亡作用。另有研究[9]證實(shí),5-HT誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,主要由MAO-A介導(dǎo),使用MAO抑制劑可明顯減少心梗面積。然而,另有研究[10]顯示,應(yīng)用MAO抑制劑,即使沒有5-HT,同樣可減弱MIRI,所以在IRI時(shí),作為MAO的重要底物,5-HT重要性仍需進(jìn)一步研究。MIRI時(shí)MAO-A介導(dǎo)生成的ROS,可抑制與降解細(xì)胞內(nèi)多種酶,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11]。MAO-A能控制“鞘磷脂變阻器”[12],并調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)出現(xiàn)相反結(jié)局,發(fā)生增殖或凋亡。MAO-A可作用于鞘氨醇激酶,控制有促凋亡作用的神經(jīng)酰胺和抗凋亡作用的1-磷酸鞘氨醇的平衡。MAO在應(yīng)激時(shí)可導(dǎo)致OFR增多,并且MAO可以調(diào)節(jié)5-HT氧化,發(fā)生增殖或者凋亡,因此MAO-A可能成為調(diào)節(jié)MIRI的重要靶點(diǎn)[13]。而OFR和5-HT的關(guān)系研究也需深入。

    1.2 鈣超載

    在靜息狀態(tài),細(xì)胞外的鈣離子濃度遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞內(nèi)的鈣離子主要存在于肌漿網(wǎng)和線粒體。由于細(xì)胞缺氧導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞,胞外及胞內(nèi)鈣離子涌入胞漿;再灌注后,由于細(xì)胞外的鈣離子增多以及OFR破壞膜結(jié)構(gòu)等原因,造成細(xì)胞內(nèi)鈣急劇增多,最終導(dǎo)致鈣超載的發(fā)生[14]。細(xì)胞內(nèi)鈣離子的異常反過來又導(dǎo)致線粒體損害,致使能量代謝障礙,加重鈣超載,激活多種信號(hào)系統(tǒng),最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[15]。

    1.3 微循環(huán)障礙

    缺血再灌注后,血管內(nèi)皮細(xì)胞受到OFR的損害,導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷,線粒體功能障礙,內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放的舒張因子減少,導(dǎo)致微血管功能異常;血管內(nèi)膜通透性升高及細(xì)胞間隙水腫,限制了微血管擴(kuò)張;生物膜受損后,膜表面與白細(xì)胞的相互作用增加,白細(xì)胞黏附,導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞。

    1.4 細(xì)胞凋亡

    目前多數(shù)的研究者認(rèn)為,除了細(xì)胞壞死外,心肌細(xì)胞的凋亡是IRI發(fā)生后細(xì)胞死亡的主要形式[16]。雖然細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制,目前尚未明了,但多數(shù)認(rèn)為MIRI時(shí)產(chǎn)生的鈣超載、OFR增多等改變,以及線粒體功能障礙,三者單獨(dú)或共同作用,是多種凋亡途徑的共同通道,激活生存或凋亡相關(guān)基因,執(zhí)行相應(yīng)功能。目前已知的是,各種凋亡刺激最終會(huì)作用到Bcl-2上。Bcl-2家族蛋白,按照結(jié)構(gòu)功能的差異,分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白,前者主要是Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL等,后者有Bad、Bax、Bid等,各蛋白之間相互作用,形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)。細(xì)胞內(nèi)Bcl-2/Bax比值,決定了細(xì)胞接受刺激時(shí),是否發(fā)生凋亡。

    2 心肌缺血再灌注損傷的信號(hào)通路

    參與MIRI和細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路很多,目前的相關(guān)研究,主要集中在以下幾種:磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)通路、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)通路、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)通路、蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)通路、Fas及其配體(Fas/FasL)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,Janus激酶(Janus kinase,JAK)、激活轉(zhuǎn)錄因子(activating transcription factor,ATF)、NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)抗氧化反應(yīng)元件(ARE)信號(hào)通路、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)、Toll樣受體等信號(hào)系統(tǒng)。各通路間互有聯(lián)系,現(xiàn)將各通路目前研究結(jié)果敘述如下:

    2.1 PI3K與PKB/Akt通路

    對(duì)于PI3K與PKB/Akt信號(hào)通路的研究很多,有學(xué)者通過研究大鼠心肌缺血模型,發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶對(duì)大鼠MIRI的保護(hù),主要通過PI3K/Akt信號(hào)通路激活糖原合酶激酶-3(GSK-3β)起作用[17]。藥物干預(yù)會(huì)降低血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和丙二醛(MDA)水平,減少Caspase-3的表達(dá),在mRNA水平上增加Bcl-2/Bax比例,降低Bax水平,發(fā)揮對(duì)MIRI的保護(hù)。有學(xué)者研究大鼠MIRI模型,證實(shí)七氟醚干預(yù),能夠改善IRI后的心功能,減少心梗面積,并改善心肌重塑,發(fā)揮對(duì)MIRI的保護(hù)作用,主要是通過激活PI3K/AKT/GSK3β通路起作用[18]。

    2.2 AMPK及ERK通路

    AMPK是生物能量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子。有學(xué)者[19]研究大鼠MIRI,用七氟烷處理,可有效保護(hù)心肌,減少梗死范圍,p-AMPK/t-AMPK蛋白表達(dá)上調(diào),說明AMPK信號(hào)通路參與了對(duì)MIRI的保護(hù)。同時(shí),自噬體標(biāo)志性蛋白LC3,以及溶酶體功能損傷的標(biāo)志性蛋白P62表達(dá)減少,說明AMPK信號(hào)通路參與并調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬流。抑制AMPK信號(hào)通路會(huì)增加LC3蛋白的表達(dá),增強(qiáng)自噬,不利于心肌保護(hù)。也有研究發(fā)現(xiàn),用藥物曲美他嗪干預(yù)MIRI模型,可調(diào)節(jié)脂肪酸代謝,改變心肌AMP/ATP比率,觸發(fā)AMPK瀑布,最終減少脂肪酸的氧化,刺激葡萄糖利用,有助于心肌保護(hù)[20]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)曲美他嗪可以激活A(yù)MPK和ERK信號(hào)通路,在再灌注期間調(diào)節(jié)底物代謝由脂肪酸轉(zhuǎn)為葡萄糖代謝,進(jìn)而減弱應(yīng)激,減少心梗,使用ERK抑制劑則會(huì)減弱這種作用。但有學(xué)者研究小鼠MIRI模型,卻發(fā)現(xiàn)ERK抑制劑可以保護(hù)心肌,抑制凋亡和細(xì)胞自噬,明顯降低LC3并增加p62表達(dá)水平,主要是抑制了ERK通路[21]。不同研究結(jié)果略有差別,原因仍亟需闡明。

    2.3 MAPK通路

    在MIRI中,白細(xì)胞介素33(interleukin-33,IL-33)具有保護(hù)作用,研究發(fā)現(xiàn)[22],它通過上調(diào)心肌細(xì)胞p38的表達(dá),激活MAPK信號(hào)通路,提高Bcl-2/Bax比率,降低Caspase-3表達(dá),降低炎癥因子水平,從而減少梗死范圍,抑制炎癥,減少細(xì)胞凋亡。有研究[23]發(fā)現(xiàn)七葉皂苷可抑制核因子κB(nuclear transcription factor-B,NF-κB)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,減弱大鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能的損害,從而保護(hù)心肌,主要是抑制了MAPK/NF-κB通路。同時(shí),七葉皂苷和MAPK抑制劑均可減少ERK、JNK和p38的磷酸化,并且使用特定的抑制劑可以提高受損心肌的細(xì)胞活性。

    2.4 Fas及其配體(Fas/FasL)通路

    有研究通過Langendorff灌注大鼠心肌[24],長(zhǎng)時(shí)間低溫保存,用氯甲苯噻嗪處理后,發(fā)現(xiàn)心肌再灌注期間的心率血壓乘積增加,凋亡百分比降低,F(xiàn)as/FasL的表達(dá)減少。而ATP敏感性鉀通道抑制劑會(huì)減弱這些指標(biāo)變化。說明氯甲苯噻嗪處理,可以開放ATP敏感性鉀通道減少Fas/FasL的表達(dá),從而減弱MIRI,說明抑制Fas/FasL信號(hào)通路,有助于心肌保護(hù)。另有學(xué)者[25]在基因水平研究大鼠MIRI,結(jié)果發(fā)現(xiàn)嗎啡預(yù)處理通過抑制Fas靶向基因表達(dá),抑制Fas/FasL通路,有助于心肌保護(hù)。

    2.5 Janus激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子

    有學(xué)者研究褪黑素預(yù)處理心肌IRI模型,發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶水平降低,抗凋亡蛋白Bcl-2上調(diào)而促凋亡蛋白Bax下調(diào),提高了線粒體超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,減少H2O2以及MDA的產(chǎn)生,主要是激活了JAK2/STAT3通路,從而保護(hù)心肌細(xì)胞[26]。

    2.6 激活轉(zhuǎn)錄因子與Toll樣受體

    有研究[27]通過制造大鼠體外心肌缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn),缺血后處理通過調(diào)節(jié)ROS的水平,激活Nrf2-ARE信號(hào)通路,減輕大鼠MIRI。研究發(fā)現(xiàn),對(duì)大鼠心臟進(jìn)行缺血后處理,心肌組織ROS含量降低,Nrf2、SOD及其mRNA的表達(dá)增加,MIRI減輕;給予ROS清除劑后,ROS含量先降低后升高,Nrf2、SOD及其mRNA的表達(dá)減少,說明缺血后處理期間,低水平的ROS激活了Nrf2-ARE通路,其下游的抗氧化蛋白表達(dá)增多,使再灌注過程中產(chǎn)生的大量ROS得以清除,最終保護(hù)心肌細(xì)胞。另有學(xué)者研究小鼠MIRI發(fā)現(xiàn)[28],胃饑餓素可抑制TLR4和NF-κB的表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)抑制高遷移率族蛋白B1(HMGB1)/TLR4/NF-κB通路,起到抗氧化應(yīng)激、降低一氧化氮合酶水平、抗炎的作用,說明了HMGB1/TLR4/NF-κB通路抑制可以保護(hù)心肌。

    2.7 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶信號(hào)系統(tǒng)

    Caspase激活是許多凋亡通路的核心[29],Caspase與許多凋亡相關(guān)基因比如bcl-2家族、p53基因都有關(guān)聯(lián),經(jīng)過精細(xì)調(diào)節(jié)激活特定的系統(tǒng),導(dǎo)致核固縮,最終使細(xì)胞發(fā)生死亡。有研究制造大鼠MIRI并用藥物干預(yù)[30],發(fā)現(xiàn)黃芝口服液可抑制缺血再灌注后的心律不齊,改善心功能,尤其4 h時(shí)的效果更好。這可能與減少Caspase-3、p53的表達(dá),增加Bcl-2/Bax比值有關(guān)。

    3 小結(jié)與展望

    為減輕MIRI,應(yīng)盡量保護(hù)細(xì)胞膜及線粒體功能,抑制炎癥,穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)外離子水平,把握操作時(shí)間,做到最大程度降低缺血再灌注期間的OFR生成。在缺血再灌注期間,MAO具有重要作用,所以抑制其功能對(duì)心血管疾病的防治具有重要意義。目前對(duì)心肌IRI保護(hù)的藥物研究較多,有學(xué)者使用EPO作用于大鼠,發(fā)現(xiàn)EPO能夠顯著降低心肌IRI并縮小梗死范圍,顯著改善心臟功能,對(duì)心肌IRI有保護(hù)作用[31-32]。但其機(jī)制仍需深入研究。細(xì)胞凋亡比重較大,因此對(duì)其機(jī)制及相關(guān)通路的干預(yù)研究也要繼續(xù)[33]。參與MIRI的機(jī)制和通路很多,各通路間也互有交叉,研究起來有難度,需考慮諸多因素才能科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。相信隨著各通路的深入研究與闡明,在不久的將來,對(duì)于臨床上MIRI的保護(hù)會(huì)做到更好。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Sewell WH,Koth DR,Huggins CE. Ventricular fibrillation in dogs after sudden return of flow to the coronary artery [J]. Surgery,1955,38(6):1050-1053.

    [2] Jennings RB,Sommers HM,Smyth GA,et al. Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog [J]. Arch Pathol,1960,70(1):68-78.

    [3] Roberta A. Gottlieb MD. Cell death pathways in acute I/R injury [J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther,2011,16(3/4):233-238.

    [4] Santin Y,Sicard P,Vigneron F,et al. Oxidative stress by monoamine oxidase-A impairs transcription factor EB activation and autophagosome clearance,leading to cardiomyocyte necrosis and heart failure [J]. Antioxid Redox Signal,2016,25(1):10-27.

    [5] Shimizu Y,Minatoguchi S,Hashimoto K,et al. The role of serotonin in ischemic cellular damage and the infarct size-reducing effect of sarpogrelate,a 5-hydroxytryptamine-2 receptor blocker,in rabbit hearts [J]. J Am Coll Cardiol,2002,40(7):1347-1355.

    [6] Bianchi P,Pimentel DR,Murphy MP,et al. A new hypertrophic mechanism of serotonin in cardiac myocytes:receptor-independent ROS generation [J]. The FASEB Journal,2005,19(6):641-643.

    [7] Bianchi P,Kunduzova O,Masini E,et al. Oxidative stress by monoamine oxidase mediates receptor-independent cardiomyocyte apoptosis by serotonin and postischemic myocardial injury [J]. Circulation,2005,112(21):3297-3305.

    [8] Muto T,Usuda H,Yamamura A,et al. Protective effects of fluvoxamine against ischemia/reperfusion injury in isolated,perfused guinea-pig hearts [J]. Biol Pharm Bull,2014, 37(5):731-739.

    [9] 王國振,嚴(yán)玉平,朱長(zhǎng)福.丹酚酸A/丹酚酸B不同配比對(duì)大鼠心肌缺血再灌注性損傷的保護(hù)作用[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2006,21(2):4-5.

    [10] Carpi A,Menabò R,Kaludercic N,et al. The cardioprotective effects elicited by p66(Shc)ablation demonstrate the crucial role of mitochondrial ROS formation in ischemia/reperfusion injury [J]. Biochim Biophys Acta,2009, 1787(7):774-780.

    [11] Pchejetski D,Kunduzova O,Dayon A,et al. Oxidative stress-dependent sphingosine kinase-1 inhibition mediates monoamine oxidase A-associated cardiac cell apoptosis [J]. Circ Res,2007,100(1):41-49.

    [12] Boslemab E,Meiklec PJ,Bidenab TJ. Roles of ceramide and sphingolipids in pancreatic β-cell function and dysfunction [J]. Islets,2012,4(3):177-187.

    [13] Umbarkar P,Singh S,Arkat S,et al. Monoamine oxidase-A is an important source of oxidative stress and promotes cardiac dysfunction,apoptosis,and fibrosis in diabetic cardiomyopathy [J]. Free Radic Biol Med,2015,87:263-273.

    [14] Bompotis GC,Deftereos S,Angelidis C,et al. Altered calcium handling in reperfusion injury [J]. Med Chem,2016, 12(2):114-130.

    [15] Garcia-Dorado D,Ruiz-Meana M,Inserte J,et al. Calcium-mediated cell death during myocardial reperfusion [J]. Cardiovasc Res,2012,94(2):168-180.

    [16] Marunouchi T,Tanonaka K. Cell death in the cardiac myocyte [J]. Biological and Pharmaceutical Bulletin,2015,38(8):1094-1097.

    [17] Cheng XY,Gu XY,Gao Q,et al. Effects of dexmedetomidine postconditioning on myocardial ischemia and the role of the PI3K/Akt-dependent signaling pathway in reperfusion injury [J]. Mol Med Rep,2016,14(1):797-803.

    [18] 張靜,余鵬,周志東,等.七氟醚后處理對(duì)大鼠心肌缺血-再灌注時(shí)AKT/GSK3β/mTOR表達(dá)的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2015,31(12):1215-1220.

    [19] 覃琴,王琛,喬世剛,等.AMPK信號(hào)通路調(diào)控的自噬在七氟烷后處理保護(hù)大鼠心肌缺血再灌注損傷中的機(jī)制研究[J].生物醫(yī)學(xué)工程研究,2016,35(1):36-40.

    [20] Liu Z,Chen JM,Huang H,et al. The protective effect of trimetazidine on myocardial ischemia/reperfusion injury through activating AMPK and ERK signaling pathway [J]. Metabolism,2016,65(3):122-130.

    [21] Wang A,Zhang H,Liang Z,et al. U0126 attenuates ischemia/reperfusion-induced apoptosis and autophagy in myocardium through MEK/ERK/EGR-1 pathway [J]. Eur J Pharmacol,2016,788:280-285.

    [22] Ruisong M,Xiaorong H,Gangying H,et al. The Protective role of interleukin-33 in myocardial ischemia and reperfusion is associated with decreased hmgb1 expression and up-regulation of the P38 MAPK signaling pathway [J]. PLoS One,2015,10(11):e0143064.

    [23] Yu H,Shi L,Qi G,et al. Gypenoside protects cardiomyocytes against ischemia-reperfusion injury via the inhibition of mitogen-activated protein kinase mediated nuclear factor kappa B pathway in vitro and in vivo [J]. Front Pharmacol,2016,7(1):148.

    [24] Fan Y,Zheng MZ,Guo W,et al. Effects of diazoxide on Fas/FasL protein expressions in rat myocardium suffered from long-term hypothermic preservation [J]. Sheng Li Xue Bao,2008,60(1):11-16.

    [25] He SF,Zhu HJ,Han ZY,et al. MicroRNA-133b-5p is involved in cardioprotection of morphine preconditioning in rat cardiomyocytes by targeting Fas [J]. Can J Cardiol,2016,32(8):996-1007.

    [26] Yang Y,Duan W,Jin Z,et al. JAK2/STAT3 activation by melatonin attenuates the mitochondrial oxidative damage induced by myocardial ischemia/reperfusion injury [J]. J Pineal Res,2013,55(3):275-286.

    [27] 陳偉.缺血后處理激活大鼠心肌缺血再灌注時(shí)Nrf2-ARE信號(hào)通路的機(jī)制與ROS的關(guān)系[J].中華麻醉學(xué)雜志,2015,35(8):998-1002.

    [28] Sun N,Wang H,Wang L. Protective effects of ghrelin against oxidative stress,inducible nitric oxide synthase and inflammation in a mouse model of myocardial ischemia/reperfusion injury via the HMGB1 and TLR4/NF-κB pathway [J]. Mol Med Rep,2016,14(3):2764-2770.

    [29] Fan TJ,Han LH,Cong RS,et al. Caspase family proteases and apoptosis [J]. Acta Biochim Biophys Sin:Shanghai,2005,37(11):719-727.

    [30] Ran X,Diao JX,Sun XG,et al. Huangzhi oral liquid prevents arrhythmias by upregulating Caspase-3 and apoptosis network proteins in myocardial ischemia-reperfusion injury in rats [J]. Evid Based Complement Alternat Med,2015,2015:1-11.

    [31] 曾鴻鑫,劉達(dá)興,梁貴友,等.大鼠心肌缺血性損傷時(shí)促紅細(xì)胞生成素對(duì)蛋白激酶C的調(diào)控[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2016,33(3):837-838.

    [32] 胡婷婷,劉達(dá)興,容松.促紅細(xì)胞生成素通過減少細(xì)胞浸潤(rùn)減輕小鼠心肌缺血再灌注損傷[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2013,30(10):2230.

    [33] Biala AK,Kirshenbaum LA. The interplay between cell death signaling pathways in the heart [J]. Trends Cardiovasc Med,2014,24(8):325-331.

    (收稿日期:2016-07-02 本文編輯:張瑜杰)

    猜你喜歡
    信號(hào)通路心肌機(jī)制
    伴有心肌MRI延遲強(qiáng)化的應(yīng)激性心肌病1例
    自制力是一種很好的篩選機(jī)制
    從信號(hào)通路角度分析中藥治療兒童白血病的研究進(jìn)展
    復(fù)合心肌補(bǔ)片對(duì)小鼠梗死心肌的修復(fù)效果觀察
    破除舊機(jī)制要分步推進(jìn)
    心力衰竭小鼠心肌組織中4.1 R蛋白的表達(dá)
    注重機(jī)制的相互配合
    打基礎(chǔ) 抓機(jī)制 顯成效
    栽培稻抽穗期多樣性影響機(jī)制
    心肌致密化不全合并血管發(fā)育畸形兩例
    夜夜爽天天搞| 久久精品影院6| 日本黄色视频三级网站网址| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 成人无遮挡网站| 欧美色视频一区免费| 日韩欧美免费精品| 国产黄色小视频在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 久久久久九九精品影院| 日韩欧美精品免费久久 | 亚洲三级黄色毛片| 床上黄色一级片| 国产不卡一卡二| 欧美三级亚洲精品| 日本一本二区三区精品| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品久久久久久久久免 | 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲av不卡在线观看| 精品久久久久久成人av| 亚洲人成网站高清观看| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美日韩综合久久久久久 | 亚洲av五月六月丁香网| 精品人妻偷拍中文字幕| 波多野结衣高清无吗| 久久国产精品影院| 男女那种视频在线观看| 久久久久久久久中文| 久久久精品大字幕| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 国产探花在线观看一区二区| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产伦人伦偷精品视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 久久人人爽人人爽人人片va | 国产高清三级在线| 99久久精品一区二区三区| 91狼人影院| 日韩精品中文字幕看吧| 国产乱人伦免费视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 嫩草影视91久久| 最新中文字幕久久久久| 变态另类丝袜制服| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲精品影视一区二区三区av| 精品一区二区三区视频在线| 国产成人欧美在线观看| 国产综合懂色| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 变态另类成人亚洲欧美熟女| ponron亚洲| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 成人三级黄色视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 两个人视频免费观看高清| 三级毛片av免费| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| eeuss影院久久| 欧美日韩乱码在线| xxxwww97欧美| 中文字幕久久专区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 精华霜和精华液先用哪个| 性色av乱码一区二区三区2| 国产成人欧美在线观看| 日本成人三级电影网站| 久久精品影院6| 亚洲人成电影免费在线| 国产精品不卡视频一区二区 | 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 熟女电影av网| 免费电影在线观看免费观看| 在线观看午夜福利视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 我的老师免费观看完整版| 99在线人妻在线中文字幕| 国产精品久久视频播放| 啦啦啦观看免费观看视频高清| av在线蜜桃| 少妇的逼好多水| 久久性视频一级片| 看黄色毛片网站| 两个人的视频大全免费| 听说在线观看完整版免费高清| 三级毛片av免费| 国产熟女xx| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 成年女人毛片免费观看观看9| 国内精品一区二区在线观看| 一区福利在线观看| 欧美乱妇无乱码| 成人一区二区视频在线观看| 久久国产乱子免费精品| 在线观看午夜福利视频| av专区在线播放| 男人舔奶头视频| 免费大片18禁| 精品人妻熟女av久视频| 国产 一区 欧美 日韩| 国产免费男女视频| 久久99热这里只有精品18| 国产伦人伦偷精品视频| 免费在线观看成人毛片| 怎么达到女性高潮| 动漫黄色视频在线观看| 精品国产三级普通话版| 90打野战视频偷拍视频| 能在线免费观看的黄片| 天堂网av新在线| 亚洲欧美日韩东京热| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 极品教师在线视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 婷婷精品国产亚洲av在线| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产成人影院久久av| 欧美极品一区二区三区四区| 91狼人影院| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 免费观看人在逋| 国产真实乱freesex| 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品乱码一区二三区的特点| 国产男靠女视频免费网站| 少妇的逼好多水| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 永久网站在线| 亚洲成人精品中文字幕电影| 床上黄色一级片| 亚洲成av人片免费观看| 国产精品久久电影中文字幕| 国产成+人综合+亚洲专区| 欧美日本亚洲视频在线播放| or卡值多少钱| 可以在线观看的亚洲视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲最大成人av| 老司机福利观看| 女同久久另类99精品国产91| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 精品日产1卡2卡| 日韩中文字幕欧美一区二区| 一个人免费在线观看的高清视频| 午夜福利成人在线免费观看| 国产精品久久久久久久电影| 我要看日韩黄色一级片| 高清在线国产一区| 神马国产精品三级电影在线观看| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 成人av在线播放网站| 成人永久免费在线观看视频| 在线免费观看的www视频| 日韩有码中文字幕| 国产黄片美女视频| 成人特级av手机在线观看| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 99国产精品一区二区三区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲成a人片在线一区二区| 免费人成在线观看视频色| 国内精品美女久久久久久| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 最近在线观看免费完整版| 十八禁国产超污无遮挡网站| 永久网站在线| 久久人人爽人人爽人人片va | 欧美3d第一页| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产黄片美女视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 性色av乱码一区二区三区2| 国产日本99.免费观看| 亚洲在线观看片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 高清日韩中文字幕在线| 日韩高清综合在线| 别揉我奶头 嗯啊视频| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美三级亚洲精品| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 精品欧美国产一区二区三| 天堂网av新在线| 神马国产精品三级电影在线观看| 制服丝袜大香蕉在线| 听说在线观看完整版免费高清| 一二三四社区在线视频社区8| 久久6这里有精品| 精品熟女少妇八av免费久了| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 一进一出好大好爽视频| 97热精品久久久久久| www.熟女人妻精品国产| 国产精品国产高清国产av| 3wmmmm亚洲av在线观看| 99国产精品一区二区蜜桃av| 成人亚洲精品av一区二区| 激情在线观看视频在线高清| 精品国产三级普通话版| 最近最新免费中文字幕在线| 国产精品久久电影中文字幕| av福利片在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 精品久久久久久久末码| 日韩欧美国产在线观看| 日本黄大片高清| 综合色av麻豆| 在线播放国产精品三级| 日韩成人在线观看一区二区三区| 久久久色成人| 一个人看的www免费观看视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久伊人香网站| 男人舔奶头视频| 最后的刺客免费高清国语| 国产精品人妻久久久久久| 国产免费av片在线观看野外av| 在线免费观看不下载黄p国产 | 可以在线观看毛片的网站| 少妇丰满av| 久99久视频精品免费| 波野结衣二区三区在线| 欧美成人性av电影在线观看| 看免费av毛片| 国产精品一及| 中文字幕免费在线视频6| 两个人的视频大全免费| 午夜福利在线观看吧| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品,欧美在线| 国产人妻一区二区三区在| 精品福利观看| 嫩草影院精品99| 日本一本二区三区精品| 亚洲综合色惰| 校园春色视频在线观看| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产成人影院久久av| 一个人看视频在线观看www免费| 床上黄色一级片| 高清在线国产一区| avwww免费| 美女 人体艺术 gogo| 日本成人三级电影网站| 老鸭窝网址在线观看| 在线国产一区二区在线| 少妇的逼好多水| 亚洲第一电影网av| 亚洲精品成人久久久久久| 国产成人aa在线观看| av福利片在线观看| 亚洲黑人精品在线| 99国产精品一区二区三区| 久久精品综合一区二区三区| 脱女人内裤的视频| 男女床上黄色一级片免费看| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产午夜精品论理片| 床上黄色一级片| 午夜久久久久精精品| 亚洲成人精品中文字幕电影| 简卡轻食公司| 亚洲成人久久性| 日韩高清综合在线| 麻豆成人av在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲,欧美,日韩| 丰满乱子伦码专区| 免费观看精品视频网站| 久久久久久久久久黄片| 久久精品国产亚洲av天美| 色在线成人网| 少妇人妻精品综合一区二区 | 精品午夜福利视频在线观看一区| 免费看a级黄色片| 一级作爱视频免费观看| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 毛片一级片免费看久久久久 | 国产精品1区2区在线观看.| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 99久久无色码亚洲精品果冻| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 我要搜黄色片| 久久久久久久久久成人| 午夜福利免费观看在线| av专区在线播放| 丰满人妻一区二区三区视频av| 成熟少妇高潮喷水视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 欧美丝袜亚洲另类 | 欧美午夜高清在线| 91麻豆av在线| av国产免费在线观看| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲真实伦在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美日韩黄片免| 中国美女看黄片| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 国产91精品成人一区二区三区| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 婷婷六月久久综合丁香| 久久精品国产亚洲av天美| 精品久久久久久久久亚洲 | 老女人水多毛片| 少妇丰满av| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 精品久久久久久久久亚洲 | 国产免费男女视频| 51午夜福利影视在线观看| 一本综合久久免费| 欧美一区二区亚洲| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲国产欧美人成| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产高清三级在线| www日本黄色视频网| 一级作爱视频免费观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| www.色视频.com| 国产麻豆成人av免费视频| 国产毛片a区久久久久| 88av欧美| 热99re8久久精品国产| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 变态另类丝袜制服| 极品教师在线视频| 精品一区二区三区人妻视频| 国产精品女同一区二区软件 | 久久久久性生活片| 国产视频一区二区在线看| or卡值多少钱| 真实男女啪啪啪动态图| 午夜影院日韩av| 午夜精品在线福利| 日本熟妇午夜| 波多野结衣高清作品| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产一区二区三区视频了| 欧美一区二区亚洲| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 极品教师在线视频| 我的老师免费观看完整版| 久久久久久久精品吃奶| 国产激情偷乱视频一区二区| avwww免费| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久6这里有精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 天天躁日日操中文字幕| 欧美最新免费一区二区三区 | 国产伦在线观看视频一区| 欧美性感艳星| 国产精品乱码一区二三区的特点| 一个人观看的视频www高清免费观看| 伦理电影大哥的女人| 丝袜美腿在线中文| 国产老妇女一区| 午夜免费激情av| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 午夜精品久久久久久毛片777| 一进一出抽搐gif免费好疼| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产精品影院久久| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲精品成人久久久久久| 色av中文字幕| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久人人爽人人爽人人片va | 高清日韩中文字幕在线| 在线国产一区二区在线| 午夜两性在线视频| 少妇的逼好多水| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 免费在线观看影片大全网站| 欧美成人a在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 少妇的逼好多水| 又爽又黄a免费视频| 精品人妻视频免费看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 在线观看66精品国产| 国产黄色小视频在线观看| 日日夜夜操网爽| 久久这里只有精品中国| 日本黄色片子视频| 久久热精品热| 男插女下体视频免费在线播放| 黄色一级大片看看| 亚洲av电影在线进入| 亚洲人成网站高清观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 免费在线观看亚洲国产| 悠悠久久av| 成年人黄色毛片网站| 12—13女人毛片做爰片一| 热99re8久久精品国产| 亚洲美女黄片视频| 欧美极品一区二区三区四区| 美女黄网站色视频| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲性夜色夜夜综合| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品1区2区在线观看.| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲 国产 在线| 最新在线观看一区二区三区| 久久亚洲精品不卡| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 九色成人免费人妻av| 少妇的逼水好多| 国产精品精品国产色婷婷| 日韩国内少妇激情av| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲成人久久性| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲中文日韩欧美视频| 在线免费观看的www视频| 日日夜夜操网爽| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美精品啪啪一区二区三区| 久久久久九九精品影院| 成人国产一区最新在线观看| 国产v大片淫在线免费观看| 99久久精品热视频| 国产探花在线观看一区二区| 免费看美女性在线毛片视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 成人性生交大片免费视频hd| 精品人妻视频免费看| 久久精品国产亚洲av天美| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲午夜理论影院| 免费搜索国产男女视频| 不卡一级毛片| 美女高潮的动态| av欧美777| 国产色爽女视频免费观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲最大成人中文| 日韩欧美精品免费久久 | 亚洲成a人片在线一区二区| 欧美bdsm另类| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产精品爽爽va在线观看网站| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久久久久国内视频| 亚洲 国产 在线| 极品教师在线视频| 久久久久久久久久黄片| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 欧美黑人巨大hd| 我的老师免费观看完整版| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久久久久大精品| 国产精品国产高清国产av| 毛片女人毛片| 欧美日本亚洲视频在线播放| 又爽又黄a免费视频| 国产精品三级大全| 日韩精品中文字幕看吧| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产野战对白在线观看| 午夜久久久久精精品| 欧美一区二区国产精品久久精品| 婷婷亚洲欧美| av女优亚洲男人天堂| 久久人人精品亚洲av| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 日本精品一区二区三区蜜桃| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 91久久精品电影网| 欧美成人免费av一区二区三区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产在线男女| 99久久无色码亚洲精品果冻| ponron亚洲| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产av不卡久久| 日韩国内少妇激情av| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲真实伦在线观看| www.熟女人妻精品国产| 综合色av麻豆| 在线a可以看的网站| 热99re8久久精品国产| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 脱女人内裤的视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日韩欧美 国产精品| 99久久精品国产亚洲精品| 热99在线观看视频| 国产av麻豆久久久久久久| 一区二区三区四区激情视频 | 日韩欧美精品免费久久 | 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品,欧美在线| 国内精品久久久久精免费| 免费看美女性在线毛片视频| 日本黄色视频三级网站网址| 日本黄色片子视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 午夜精品在线福利| 亚洲精品成人久久久久久| 日韩大尺度精品在线看网址| 51午夜福利影视在线观看| 身体一侧抽搐| 99久国产av精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久色成人| 少妇被粗大猛烈的视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 一个人观看的视频www高清免费观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲男人的天堂狠狠| 免费高清视频大片| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | a级一级毛片免费在线观看| 一区二区三区四区激情视频 | 美女高潮的动态| 久久久久久久久久黄片| 日韩国内少妇激情av| 久9热在线精品视频| eeuss影院久久| 国产欧美日韩精品一区二区| 免费搜索国产男女视频| 日韩精品青青久久久久久| 高清在线国产一区| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 国产亚洲欧美98| 深夜精品福利| 欧美激情久久久久久爽电影| 熟女人妻精品中文字幕| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 波多野结衣巨乳人妻| 一边摸一边抽搐一进一小说| 午夜福利18| 亚洲三级黄色毛片| 男女视频在线观看网站免费| 中文字幕av成人在线电影| 亚洲国产精品久久男人天堂| 嫩草影院精品99| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产毛片a区久久久久| 无人区码免费观看不卡| 草草在线视频免费看| 真人做人爱边吃奶动态| 性色avwww在线观看| 亚洲国产精品999在线| 窝窝影院91人妻| 一区二区三区免费毛片| 2021天堂中文幕一二区在线观| 99热这里只有是精品50| 亚洲七黄色美女视频| 国产乱人视频| 国产 一区 欧美 日韩| 免费大片18禁| 日韩欧美 国产精品| 在线播放国产精品三级| 免费观看人在逋| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲久久久久久中文字幕| 嫩草影院精品99| 国产精品一区二区性色av| 内射极品少妇av片p| 欧美日韩福利视频一区二区| 免费av毛片视频| 日韩国内少妇激情av| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产91精品成人一区二区三区| 国产探花极品一区二区| 一进一出抽搐动态| 国产欧美日韩一区二区三| 国产伦一二天堂av在线观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产精品99久久久久久久久| 99精品久久久久人妻精品| 国产精品一及| 欧美激情久久久久久爽电影|