心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制及其防治策略

國科　劉達(dá)興　容松

[摘要] 心肌缺血再灌注損傷指的是由于各種原因?qū)е碌男募〖?xì)胞缺血性損傷，以及在恢復(fù)血液供應(yīng)后心肌細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。近年來，由于缺血性心肌病以及臨床上各種心臟手術(shù)量的增多，有關(guān)心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的研究越來越多，已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)之一，而參與心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的機(jī)制復(fù)雜，涉及的信號(hào)通路眾多，為方便了解目前各個(gè)通路的研究狀況，現(xiàn)就此各種通路的研究作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 缺血再灌注損傷；心??；信號(hào)通路；機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（b）-0037-04

[Abstract] Myocardial ischemia reperfusion injury means that cardiac muscle cells are leading to ischemic injury due to lacking of blood and oxygen for different kinds of reasons， and the damage aggravates after the blood reperfusion. In recent years， due to the increasing of ischemic cardiomyopathy and various heart operations， there are more and more researches on myocardial ischemia reperfusion injury， which have become one of the research hotspots. And numerous signal pathways that participate in the mechanism of myocardial ischemia reperfusion injury are complicated， to facilitate understanding of the current status of each study path， now this paper is a review on the study of various pathways.

[Key words] Ischemia reperfusion injury； Myocardium； Signal pathway； Mechanism

Sewell等[1]在1955年發(fā)現(xiàn)突然解除狗冠狀動(dòng)脈結(jié)扎并恢復(fù)血流，狗會(huì)因?yàn)槭翌澏劳?。Jennings等[2]在1960年首次提出了再灌注損傷概念。近幾年，隨著藥物溶栓治療、介入治療、旁路移植等方法的廣泛應(yīng)用，心肌得到及時(shí)灌注，急性心梗的病死率明顯降低。但經(jīng)?？吹剑毖男募∵M(jìn)行再灌注時(shí)，會(huì)有一系列的不良事件，如心律失常、心肌舒縮功能障礙等發(fā)生。這種現(xiàn)象就是缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），心肌IRI（MIRI）是影響急性心梗預(yù)后的主要原因。

心肌細(xì)胞發(fā)生缺血再灌注期間，會(huì)發(fā)生多種急劇改變[3]加重?fù)p傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，其病理變化主要包括氧自由基（oxygen free radical，OFR）生成增多、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、鈣超載、微循環(huán)障礙、凋亡紊亂和能量代謝障礙等。理解IRI的病理變化及發(fā)生機(jī)制，有助于更好地做出預(yù)防措施。

1 IRI的病理變化

1.1 OFR生成增多

細(xì)胞在缺血缺氧時(shí)，會(huì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜分解，產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，激活中性粒細(xì)胞。再灌注后，細(xì)胞重新獲得供氧，激活的中性粒細(xì)胞耗氧增加，產(chǎn)生大量OFR，造成細(xì)胞損傷。同時(shí)，線粒體功能受損，OFR增多。另一方面，鈣超載損害線粒體功能，抑制細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)，最終使活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）增多。當(dāng)心臟應(yīng)激時(shí)，循環(huán)中的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）增多，可以催化兒茶酚胺類物質(zhì)生成過氧化氫（H2O2）[4]，是ROS的主要來源。因此，MAO對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生也具有重要作用。

MIRI時(shí)，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）釋放增多[5]。Bianchi等[6]發(fā)現(xiàn)低濃度5-HT以MAO-A依賴的方式激活胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶促進(jìn)細(xì)胞增殖與肥大，而Bianchi等[7]發(fā)現(xiàn)高濃度5-HT能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。國外有報(bào)道[8]，在MIRI中使用5-HT攝取抑制劑，使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔關(guān)閉，阻止了因鈣超載而導(dǎo)致的凋亡發(fā)生，從側(cè)面說明5-HT的誘導(dǎo)凋亡作用。另有研究[9]證實(shí)，5-HT誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，主要由MAO-A介導(dǎo)，使用MAO抑制劑可明顯減少心梗面積。然而，另有研究[10]顯示，應(yīng)用MAO抑制劑，即使沒有5-HT，同樣可減弱MIRI，所以在IRI時(shí)，作為MAO的重要底物，5-HT重要性仍需進(jìn)一步研究。MIRI時(shí)MAO-A介導(dǎo)生成的ROS，可抑制與降解細(xì)胞內(nèi)多種酶，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[11]。MAO-A能控制“鞘磷脂變阻器”[12]，并調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)出現(xiàn)相反結(jié)局，發(fā)生增殖或凋亡。MAO-A可作用于鞘氨醇激酶，控制有促凋亡作用的神經(jīng)酰胺和抗凋亡作用的1-磷酸鞘氨醇的平衡。MAO在應(yīng)激時(shí)可導(dǎo)致OFR增多，并且MAO可以調(diào)節(jié)5-HT氧化，發(fā)生增殖或者凋亡，因此MAO-A可能成為調(diào)節(jié)MIRI的重要靶點(diǎn)[13]。而OFR和5-HT的關(guān)系研究也需深入。

1.2 鈣超載

在靜息狀態(tài)，細(xì)胞外的鈣離子濃度遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子主要存在于肌漿網(wǎng)和線粒體。由于細(xì)胞缺氧導(dǎo)致細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞，胞外及胞內(nèi)鈣離子涌入胞漿；再灌注后，由于細(xì)胞外的鈣離子增多以及OFR破壞膜結(jié)構(gòu)等原因，造成細(xì)胞內(nèi)鈣急劇增多，最終導(dǎo)致鈣超載的發(fā)生[14]。細(xì)胞內(nèi)鈣離子的異常反過來又導(dǎo)致線粒體損害，致使能量代謝障礙，加重鈣超載，激活多種信號(hào)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[15]。

1.3 微循環(huán)障礙

缺血再灌注后，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到OFR的損害，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，線粒體功能障礙，內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放的舒張因子減少，導(dǎo)致微血管功能異常；血管內(nèi)膜通透性升高及細(xì)胞間隙水腫，限制了微血管擴(kuò)張；生物膜受損后，膜表面與白細(xì)胞的相互作用增加，白細(xì)胞黏附，導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞。

1.4 細(xì)胞凋亡

目前多數(shù)的研究者認(rèn)為，除了細(xì)胞壞死外，心肌細(xì)胞的凋亡是IRI發(fā)生后細(xì)胞死亡的主要形式[16]。雖然細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制，目前尚未明了，但多數(shù)認(rèn)為MIRI時(shí)產(chǎn)生的鈣超載、OFR增多等改變，以及線粒體功能障礙，三者單獨(dú)或共同作用，是多種凋亡途徑的共同通道，激活生存或凋亡相關(guān)基因，執(zhí)行相應(yīng)功能。目前已知的是，各種凋亡刺激最終會(huì)作用到Bcl-2上。Bcl-2家族蛋白，按照結(jié)構(gòu)功能的差異，分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，前者主要是Bcl-2、Bcl-w、Bcl-xL等，后者有Bad、Bax、Bid等，各蛋白之間相互作用，形成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)。細(xì)胞內(nèi)Bcl-2/Bax比值，決定了細(xì)胞接受刺激時(shí)，是否發(fā)生凋亡。

2 心肌缺血再灌注損傷的信號(hào)通路

參與MIRI和細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路很多，目前的相關(guān)研究，主要集中在以下幾種：磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）通路、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）通路、Fas及其配體（Fas/FasL）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Janus激酶（Janus kinase，JAK）、激活轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor，ATF）、NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）抗氧化反應(yīng)元件（ARE）信號(hào)通路、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）、Toll樣受體等信號(hào)系統(tǒng)。各通路間互有聯(lián)系，現(xiàn)將各通路目前研究結(jié)果敘述如下：

2.1 PI3K與PKB/Akt通路

對(duì)于PI3K與PKB/Akt信號(hào)通路的研究很多，有學(xué)者通過研究大鼠心肌缺血模型，發(fā)現(xiàn)右旋美托咪啶對(duì)大鼠MIRI的保護(hù)，主要通過PI3K/Akt信號(hào)通路激活糖原合酶激酶-3（GSK-3β）起作用[17]。藥物干預(yù)會(huì)降低血清心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和丙二醛（MDA）水平，減少Caspase-3的表達(dá)，在mRNA水平上增加Bcl-2/Bax比例，降低Bax水平，發(fā)揮對(duì)MIRI的保護(hù)。有學(xué)者研究大鼠MIRI模型，證實(shí)七氟醚干預(yù)，能夠改善IRI后的心功能，減少心梗面積，并改善心肌重塑，發(fā)揮對(duì)MIRI的保護(hù)作用，主要是通過激活PI3K/AKT/GSK3β通路起作用[18]。

2.2 AMPK及ERK通路

AMPK是生物能量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子。有學(xué)者[19]研究大鼠MIRI，用七氟烷處理，可有效保護(hù)心肌，減少梗死范圍，p-AMPK/t-AMPK蛋白表達(dá)上調(diào)，說明AMPK信號(hào)通路參與了對(duì)MIRI的保護(hù)。同時(shí)，自噬體標(biāo)志性蛋白LC3，以及溶酶體功能損傷的標(biāo)志性蛋白P62表達(dá)減少，說明AMPK信號(hào)通路參與并調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬流。抑制AMPK信號(hào)通路會(huì)增加LC3蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)自噬，不利于心肌保護(hù)。也有研究發(fā)現(xiàn)，用藥物曲美他嗪干預(yù)MIRI模型，可調(diào)節(jié)脂肪酸代謝，改變心肌AMP/ATP比率，觸發(fā)AMPK瀑布，最終減少脂肪酸的氧化，刺激葡萄糖利用，有助于心肌保護(hù)[20]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)曲美他嗪可以激活A(yù)MPK和ERK信號(hào)通路，在再灌注期間調(diào)節(jié)底物代謝由脂肪酸轉(zhuǎn)為葡萄糖代謝，進(jìn)而減弱應(yīng)激，減少心梗，使用ERK抑制劑則會(huì)減弱這種作用。但有學(xué)者研究小鼠MIRI模型，卻發(fā)現(xiàn)ERK抑制劑可以保護(hù)心肌，抑制凋亡和細(xì)胞自噬，明顯降低LC3并增加p62表達(dá)水平，主要是抑制了ERK通路[21]。不同研究結(jié)果略有差別，原因仍亟需闡明。

2.3 MAPK通路

在MIRI中，白細(xì)胞介素33（interleukin-33，IL-33）具有保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)[22]，它通過上調(diào)心肌細(xì)胞p38的表達(dá)，激活MAPK信號(hào)通路，提高Bcl-2/Bax比率，降低Caspase-3表達(dá)，降低炎癥因子水平，從而減少梗死范圍，抑制炎癥，減少細(xì)胞凋亡。有研究[23]發(fā)現(xiàn)七葉皂苷可抑制核因子κB（nuclear transcription factor-B，NF-κB）轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，減弱大鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能的損害，從而保護(hù)心肌，主要是抑制了MAPK/NF-κB通路。同時(shí)，七葉皂苷和MAPK抑制劑均可減少ERK、JNK和p38的磷酸化，并且使用特定的抑制劑可以提高受損心肌的細(xì)胞活性。

2.4 Fas及其配體（Fas/FasL）通路

有研究通過Langendorff灌注大鼠心肌[24]，長(zhǎng)時(shí)間低溫保存，用氯甲苯噻嗪處理后，發(fā)現(xiàn)心肌再灌注期間的心率血壓乘積增加，凋亡百分比降低，F(xiàn)as/FasL的表達(dá)減少。而ATP敏感性鉀通道抑制劑會(huì)減弱這些指標(biāo)變化。說明氯甲苯噻嗪處理，可以開放ATP敏感性鉀通道減少Fas/FasL的表達(dá)，從而減弱MIRI，說明抑制Fas/FasL信號(hào)通路，有助于心肌保護(hù)。另有學(xué)者[25]在基因水平研究大鼠MIRI，結(jié)果發(fā)現(xiàn)嗎啡預(yù)處理通過抑制Fas靶向基因表達(dá)，抑制Fas/FasL通路，有助于心肌保護(hù)。

2.5 Janus激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子

有學(xué)者研究褪黑素預(yù)處理心肌IRI模型，發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶水平降低，抗凋亡蛋白Bcl-2上調(diào)而促凋亡蛋白Bax下調(diào)，提高了線粒體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，減少H2O2以及MDA的產(chǎn)生，主要是激活了JAK2/STAT3通路，從而保護(hù)心肌細(xì)胞[26]。

2.6 激活轉(zhuǎn)錄因子與Toll樣受體

有研究[27]通過制造大鼠體外心肌缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，缺血后處理通過調(diào)節(jié)ROS的水平，激活Nrf2-ARE信號(hào)通路，減輕大鼠MIRI。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠心臟進(jìn)行缺血后處理，心肌組織ROS含量降低，Nrf2、SOD及其mRNA的表達(dá)增加，MIRI減輕；給予ROS清除劑后，ROS含量先降低后升高，Nrf2、SOD及其mRNA的表達(dá)減少，說明缺血后處理期間，低水平的ROS激活了Nrf2-ARE通路，其下游的抗氧化蛋白表達(dá)增多，使再灌注過程中產(chǎn)生的大量ROS得以清除，最終保護(hù)心肌細(xì)胞。另有學(xué)者研究小鼠MIRI發(fā)現(xiàn)[28]，胃饑餓素可抑制TLR4和NF-κB的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)抑制高遷移率族蛋白B1（HMGB1）/TLR4/NF-κB通路，起到抗氧化應(yīng)激、降低一氧化氮合酶水平、抗炎的作用，說明了HMGB1/TLR4/NF-κB通路抑制可以保護(hù)心肌。

2.7 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶信號(hào)系統(tǒng)

Caspase激活是許多凋亡通路的核心[29]，Caspase與許多凋亡相關(guān)基因比如bcl-2家族、p53基因都有關(guān)聯(lián)，經(jīng)過精細(xì)調(diào)節(jié)激活特定的系統(tǒng)，導(dǎo)致核固縮，最終使細(xì)胞發(fā)生死亡。有研究制造大鼠MIRI并用藥物干預(yù)[30]，發(fā)現(xiàn)黃芝口服液可抑制缺血再灌注后的心律不齊，改善心功能，尤其4 h時(shí)的效果更好。這可能與減少Caspase-3、p53的表達(dá)，增加Bcl-2/Bax比值有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

為減輕MIRI，應(yīng)盡量保護(hù)細(xì)胞膜及線粒體功能，抑制炎癥，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)外離子水平，把握操作時(shí)間，做到最大程度降低缺血再灌注期間的OFR生成。在缺血再灌注期間，MAO具有重要作用，所以抑制其功能對(duì)心血管疾病的防治具有重要意義。目前對(duì)心肌IRI保護(hù)的藥物研究較多，有學(xué)者使用EPO作用于大鼠，發(fā)現(xiàn)EPO能夠顯著降低心肌IRI并縮小梗死范圍，顯著改善心臟功能，對(duì)心肌IRI有保護(hù)作用[31-32]。但其機(jī)制仍需深入研究。細(xì)胞凋亡比重較大，因此對(duì)其機(jī)制及相關(guān)通路的干預(yù)研究也要繼續(xù)[33]。參與MIRI的機(jī)制和通路很多，各通路間也互有交叉，研究起來有難度，需考慮諸多因素才能科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。相信隨著各通路的深入研究與闡明，在不久的將來，對(duì)于臨床上MIRI的保護(hù)會(huì)做到更好。

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（收稿日期：2016-07-02 本文編輯：張瑜杰）