• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究設(shè)計與實施專家共識

    2017-03-06 21:03張俊華任經(jīng)天胡鏡清謝雁鳴
    中國中藥雜志 2017年1期
    關(guān)鍵詞:安全性評價中藥注射劑

    張俊華+任經(jīng)天++胡鏡清++謝雁鳴++宋海波++朱明軍+高蕊+王忠+鄭文科+李學林+蔣萌+黃宇虹+陸芳+何麗云梁偉雄+楊忠奇+元唯安+胡思源+王保和+翁維良+任德權(quán)

    [摘要]隨著臨床應(yīng)用的增加,中藥安全性越來越受到重視,特別是中藥注射劑安全性再評價成為藥品監(jiān)管部門要求企業(yè)完成的任務(wù)。由于既往研究基礎(chǔ)薄弱,對中藥注射劑安全風險認識不充分,也缺乏科學合理的風險管控方案。臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring, CSCM)是目前中藥上市后安全性再評價研究的重要方法。由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范和程序,導致同類研究的質(zhì)量參差不齊,結(jié)果不一。結(jié)合既往經(jīng)驗和專家意見,形成CSCM設(shè)計與實施專家共識,包括研究設(shè)計、實施和總結(jié)報告3個階段及20個技術(shù)要點,以期為今后CSCM研究的開展提供技術(shù)支持。

    [關(guān)鍵詞]安全性評價;集中監(jiān)測;中藥注射劑

    中藥注射劑指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。與傳統(tǒng)中藥劑型相比,中藥注射劑具有生物利用度高、作用迅速等特點,在急癥、重癥治療方面發(fā)揮著不可替代的作用。

    隨著中藥注射劑在臨床使用的快速增長,不良事件/不良反應(yīng)(ADE/ADR)的報告隨之增多,引起了管理部門、醫(yī)務(wù)人員、研究人員及社會各界的廣泛關(guān)注。自2009年原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》以及2010年發(fā)布了7個相關(guān)技術(shù)指導原則以來,國內(nèi)數(shù)家大型制藥企業(yè)開展了一系列中藥注射劑安全性再評價工作。

    總體上看,中藥注射劑安全風險高于中藥口服制劑,但低于化藥注射劑[2]。然而由于研究基礎(chǔ)薄弱,中藥注射劑安全性風險可知性差,還缺乏有針對性的風險管控。因此,需要開展上市后安全性再評價研究,辨識中藥注射劑相關(guān)風險,并為風險管控提供依據(jù),目的是實現(xiàn)臨床用藥風險最小化。臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring,CSCM)是指在一定時間和一定范圍(一個地區(qū)或者數(shù)個地區(qū)的一家醫(yī)院或者數(shù)家醫(yī)院)內(nèi),以患者或藥品為線索,以住院患者和/或門診患者為目標人群,詳細記錄ADE/ADR的發(fā)生以及藥物使用情況,研究ADE/ADR發(fā)生規(guī)律的一種研究方法[3]。該方法屬于前瞻性研究,對于集中挖掘風險信號、判定ADE/ADR與藥品及使用等因素的關(guān)系具有一定優(yōu)勢,可以計算ADE/ADR發(fā)生率,彌補被動報告的不足,是目前開展中藥注射劑臨床安全性評價的主要研究方法,并于近10年得到廣泛應(yīng)用。

    中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究屬于真實世界研究范疇,對臨床診療實踐不附加干預(yù),是觀察性研究的一種類型。其質(zhì)量和結(jié)果的價值與研究方案的科學性、過程質(zhì)量控制的嚴謹性和數(shù)據(jù)管理、分析及報告的規(guī)范性密切相關(guān)。由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范和要求,導致同類研究的質(zhì)量參差不齊,結(jié)果不一,結(jié)論受到質(zhì)疑?;诖?,作者參考EMEA藥物警戒規(guī)范指南[4]、FDA藥物警戒規(guī)范指南[5]、ICH上市后安全數(shù)據(jù)管理及藥物警戒計劃規(guī)范[67]等相關(guān)文件,結(jié)合實踐經(jīng)驗,通過行業(yè)內(nèi)專家的反復溝通,在CSCM研究頂層設(shè)計、實施過程質(zhì)量控制和研究總結(jié)報告等方面,形成專家共識,為今后CSCM研究的開展提供技術(shù)規(guī)范。

    1研究設(shè)計階段

    11明確研究目的

    CSCM是一項科學研究,目的不局限于獲得ADE/ADR發(fā)生率,還以發(fā)現(xiàn)新的ADR風險信號、確定危險因素為目標,為制定風險管控計劃提供依據(jù),通過修改藥品說明書等措施,實現(xiàn)目標產(chǎn)品風險最小化,提高合理安全用藥水平。

    12組織機構(gòu)設(shè)置

    CSCM與臨床試驗一樣是一項系統(tǒng)工程。為實現(xiàn)方案設(shè)計的科學性、合理性和可操作性,保障研究質(zhì)量,CSCM研究準備階段需要設(shè)置合理的組織機構(gòu),包括專家指導委員會、執(zhí)行委員會、不良事件評估專家委員會、項目協(xié)調(diào)工作組、監(jiān)查工作組、數(shù)據(jù)稽查工作組、數(shù)據(jù)管理工作組、數(shù)據(jù)核查工作組、數(shù)據(jù)分析工作組等部門。

    建議不良事件評估專家委員會由10名以上的專家組成,包括臨床醫(yī)學、臨床藥學、藥理學和毒理學等專業(yè)。一線研究人員應(yīng)當收集、記錄并報告研究中發(fā)生的所有不良事件,不良事件與藥物之間的關(guān)聯(lián)性應(yīng)當經(jīng)過不良事件評估專家委員會評價確定。監(jiān)查、稽查、數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)分析等部門應(yīng)該相互獨立,避免利益沖突。

    13文獻系統(tǒng)評價

    在開展CSCM之前,完成待評價產(chǎn)品前期資料的系統(tǒng)性回顧,包括對目標品種的臨床安全性文獻(ADE/ADR病例報告或病例系列,臨床試驗等)進行系統(tǒng)評價,如已有相關(guān)系統(tǒng)評價發(fā)表,應(yīng)予更新;對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心反饋的監(jiān)測數(shù)據(jù)進行全面總結(jié)和分析。根據(jù)對前期資料的系統(tǒng)梳理,為方案設(shè)計提供基線數(shù)據(jù),使監(jiān)測重點、樣本量及過程管理更有針對性,提高方案的科學性和可操作性。

    14樣本量估算

    CSCM樣本量應(yīng)當根據(jù)研究目的進行估算,符合統(tǒng)計學要求。建議在前期系統(tǒng)性資料回顧基礎(chǔ)上,按照發(fā)生率最低的安全性問題為樣本量估算依據(jù)。目前報道的中藥注射劑單個不良反應(yīng)發(fā)生率多位于偶見[01%,1%)和罕見 [001%,01%),建議監(jiān)測樣本量一般不低于3萬例。

    15抽樣原則

    由于CSCM為觀察性研究,為了減少選擇性偏倚,應(yīng)當采取整群采樣,保證監(jiān)測數(shù)據(jù)的連續(xù)性和完整性。

    16監(jiān)測醫(yī)院選擇

    對于監(jiān)測醫(yī)院的選擇,需要考慮地域、級別、類別、條件和數(shù)量等多個因素,應(yīng)根據(jù)不同品種實際應(yīng)用的范圍,選擇具有代表性的醫(yī)院。

    161區(qū)域代表性我國不同地區(qū)的氣候條件、生活習慣等存在較大的差異,應(yīng)考慮這些因素對中藥注射劑安全性的影響,選取具有一定數(shù)量的代表性醫(yī)院為監(jiān)測單位。

    162醫(yī)院級別不同級別醫(yī)院的病種及病情、臨床診療水平和規(guī)范化程度存在差異,應(yīng)根據(jù)藥品實際使用情況選擇一定數(shù)量的二、三級醫(yī)院,社區(qū)醫(yī)院或基層醫(yī)院。

    163醫(yī)院類別西醫(yī)綜合性醫(yī)院、中醫(yī)醫(yī)院、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院等在中藥注射劑使用合理程度上存在一定的差異,應(yīng)結(jié)合臨床使用情況合理選擇監(jiān)測醫(yī)院。

    164醫(yī)院條件應(yīng)考慮醫(yī)院臨床相關(guān)研究的經(jīng)驗及從事CSCM研究的積極性,對參與研究醫(yī)院的人員能力、醫(yī)院信息系統(tǒng)進行考察。

    165醫(yī)院數(shù)量根據(jù)藥品使用量,確定醫(yī)院數(shù)量。醫(yī)院數(shù)量過少則每家中心任務(wù)過重,影響研究質(zhì)量;醫(yī)院數(shù)量過多協(xié)調(diào)難度大,中心差異大,樣本分散,也會影響質(zhì)量。對于3萬例樣本,醫(yī)院數(shù)量通常需要30~60家。

    17監(jiān)測周期

    考慮到季節(jié)變化以及藥品存放時間對安全性的影響,通常建議CSCM研究周期不短于1年。

    18數(shù)據(jù)采集表及內(nèi)容

    紙質(zhì)或電子信息采集表的設(shè)計要兼顧操作性和信息全面性。病例采集表做到簡潔實用,避免繁雜。優(yōu)化采集,減少無價值信息采集。對于是否采集病人或發(fā)生ADE/ADR患者的血樣,可根據(jù)具體研究目的確定。

    2研究實施階段

    21倫理審查要求

    CSCM屬于觀察性研究,按照研究對象分類屬于涉及人的生物醫(yī)學研究。需要同時考慮患者權(quán)益保護和研究實施的可操作性。CSCM研究方案需經(jīng)倫理委員會審批,著重審查隱私保護。如果方案不增加患者負擔、不損害患者利益,建議豁免患者簽署知情同意書。牽頭單位組織醫(yī)學倫理委員會對方案進行審查,報其他參加醫(yī)院備案或快速審查。

    22研究方案注冊

    鼓勵進行CSCM研究方案的注冊,提高研究過程的透明度,提高研究結(jié)果的認可度,減少報告和發(fā)表偏倚。目前已經(jīng)有中藥注射劑安全性集中監(jiān)測研究專門的注冊平臺:http://adrticecomcn。

    23研究人員培訓

    所有參與CSCM的人員,包括醫(yī)師、藥師、護士、監(jiān)查員、稽查員、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)核查和數(shù)據(jù)分析人員等,均需要進行培訓,通過考核并獲得相應(yīng)資格后方可參加研究。

    24數(shù)據(jù)采集模式

    醫(yī)師、護士、藥師、CRA、企業(yè)等不同主體采集的數(shù)據(jù)存在差異?;诳茖W性和可行性,數(shù)據(jù)采集建議以臨床藥師與護士相結(jié)合為主,臨床用藥操作部分信息由護士收集,用藥信息和患者的臨床信息由臨床藥師收集。臨床醫(yī)生以日常診療為主,參與不良事件的分析評價,臨床藥師負責確定不良反應(yīng)名稱,必要時可咨詢臨床醫(yī)生。

    25數(shù)據(jù)采集原則

    數(shù)據(jù)采集應(yīng)當遵循真實、準確、及時、完整的原則,保證數(shù)據(jù)的可溯源性。特別要強調(diào)的是,CSCM是前瞻性主動性收集安全性信息,不能從既往病案中回顧性收集事件,也不能根據(jù)合并用藥情況推測ADE/ADR。

    26不良事件記錄

    對于患者在用藥期間出現(xiàn)的所有不良事件,不論是否與藥物有關(guān),都應(yīng)當詳細記錄。對發(fā)生不良事件的病例,需要保證數(shù)據(jù)可溯源。

    27不良事件判定

    不良事件判定建議采用三級判定流程。臨床藥師做出第一級判定,不明確的情況下可請臨床醫(yī)生協(xié)助提供必要信息;醫(yī)院課題組做第二級判定;不良事件判定專家委員會執(zhí)行第三級判定,解決有疑義的事件。

    28監(jiān)查與稽查

    建立醫(yī)院、分中心、第三方監(jiān)查和稽查四級質(zhì)控體系。獨立的第三方監(jiān)查和稽查是保證研究質(zhì)量的重要手段。監(jiān)查組和稽查組都應(yīng)制定工作計劃,保證研究質(zhì)量。原則上藥品生產(chǎn)企業(yè)不能作為監(jiān)查主體。監(jiān)查和稽查的頻次不少于1次/月。

    29數(shù)據(jù)管理

    CSCM研究樣本量大,建議采用項目管理和數(shù)據(jù)管理信息化系統(tǒng),保證采集、提交、核查和修訂的準確性和及時性,提高數(shù)據(jù)管理的效率和質(zhì)量。采用標準化術(shù)語規(guī)范合并用藥、ADE/ADR等信息,建議參照ICH國際醫(yī)學用語詞典(MedDRA)和WHO不良反應(yīng)術(shù)語集(WHOART)等術(shù)語字典。

    3研究總結(jié)階段

    31統(tǒng)計分析

    按照統(tǒng)計分析計劃書,合理處理異常值、缺失值,并選擇合理的統(tǒng)計分析方法。對于不良事件,通常需要區(qū)分不良事件、嚴重不良事件,不良反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng),分別計算每個事件的發(fā)生率。分析不良事件與研究藥物的關(guān)系、臨床使用的關(guān)系、基礎(chǔ)疾病和疾病進展的關(guān)系、合并用藥的關(guān)系、患者的個體差異等。不良反應(yīng)需要區(qū)分常見、少見、罕見、極罕見不良反應(yīng)。

    32結(jié)果報告與發(fā)表

    總結(jié)報告應(yīng)規(guī)范,全面,真實。應(yīng)當分別報告中藥注射劑不良事件與不良反應(yīng)的數(shù)量、臨床表現(xiàn)、類型與發(fā)生率,結(jié)合臨床使用情況提出針對危險因素的風險管控建議。鼓勵參加相關(guān)規(guī)范在學術(shù)期刊上發(fā)表研究結(jié)果。鼓勵將研究總結(jié)報告提交給藥品監(jiān)督管理部門,建議藥品生產(chǎn)企業(yè)參考研究結(jié)果修改藥品說明書。

    33研究質(zhì)量評估

    研究總結(jié)報告或者發(fā)表論文應(yīng)當分析研究存在的不足,分析可能影響研究結(jié)果證據(jù)強度的因素。比較研究結(jié)果與文獻研究、監(jiān)測數(shù)據(jù)的異同,ADE/ADR發(fā)生率過高或者過低均提示可能存在異常情況,需要認真核查,分析可能產(chǎn)生的原因。

    4討論

    安全、有效是藥品的基本屬性,中藥也不例外。開展臨床安全性集中監(jiān)測研究是了解中藥注射劑臨床安全性概況,促進臨床合理用藥,促進中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的重要保障。臨床安全性集中監(jiān)測是一種藥品上市后安全性評價的研究方法,是發(fā)現(xiàn)安全性風險信號、分析產(chǎn)品安全風險、有針對性采取風險管控措施的重要途徑。

    藥物的最大風險就是不知道其風險所在。文獻報道顯示,中藥注射劑不良反應(yīng)總體發(fā)生率大致在02%~6%[812],而抗生素的不良反應(yīng)發(fā)生率高達127%[13]。研究報告的中藥注射劑ADE/ADR發(fā)生率并非越低越好,而是風險可知可控。ADE/ADR不良事件發(fā)生率過高或過低,提示研究潛在質(zhì)量問題,需要進一步研究。

    目前,中藥注射劑率先開展安全性再評價工作,隨著認識的深入,其他中成藥劑型安全性再評價工作也應(yīng)得到重視。科學的研究方案、嚴謹?shù)膶嵤┮?guī)范是保障CSCM質(zhì)量的關(guān)鍵。本共識不僅適用于中藥注射劑,也適用于安全性風險較高的藥品、醫(yī)療器械等醫(yī)療產(chǎn)品的臨床安全性評價。隨著認識和實踐的深入,本共識的內(nèi)容也將進一步修訂完善。

    [參考文獻]

    [1]中國藥典. 一部[S]. 2015.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2014年)[EB/OL]. (201507) [20161229]. http://wwwsdagovcn/WS01/CL0078/124407. html.

    猜你喜歡
    安全性評價中藥注射劑
    農(nóng)業(yè)工程文摘
    中藥注射劑的不良反應(yīng)和安全用藥
    地震安全性評價管理辦法的思考
    欧美zozozo另类| 国产免费男女视频| 欧美又色又爽又黄视频| 天堂√8在线中文| 97热精品久久久久久| 午夜精品在线福利| 99热精品在线国产| 大话2 男鬼变身卡| 成人国产麻豆网| 久久久久久国产a免费观看| 免费观看的影片在线观看| 国产91av在线免费观看| 国产淫语在线视频| 精品熟女少妇av免费看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美zozozo另类| 91精品国产九色| 中文资源天堂在线| 久久国产乱子免费精品| 搡老妇女老女人老熟妇| 午夜福利成人在线免费观看| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲精品国产av成人精品| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久这里只有精品中国| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲av福利一区| 性色avwww在线观看| 欧美高清性xxxxhd video| 中文资源天堂在线| 婷婷色综合大香蕉| 国产精品久久久久久av不卡| 中文字幕制服av| 久久精品国产亚洲av涩爱| 22中文网久久字幕| 久久久久久久午夜电影| 国产视频内射| 亚洲在久久综合| 亚洲精品久久久久久婷婷小说 | 日本三级黄在线观看| 99久久九九国产精品国产免费| av免费观看日本| 免费观看人在逋| 麻豆av噜噜一区二区三区| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲av中文av极速乱| 麻豆国产97在线/欧美| 国产淫片久久久久久久久| 日韩视频在线欧美| 国产三级中文精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美3d第一页| 国内精品一区二区在线观看| 久久久成人免费电影| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产精品蜜桃在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 搡女人真爽免费视频火全软件| 91久久精品国产一区二区成人| 成年免费大片在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看| 日本色播在线视频| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产黄片美女视频| 亚洲av成人精品一二三区| 色播亚洲综合网| 99热这里只有精品一区| 色网站视频免费| 免费av毛片视频| 国模一区二区三区四区视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 1000部很黄的大片| 有码 亚洲区| 亚洲人与动物交配视频| av在线亚洲专区| av播播在线观看一区| 深爱激情五月婷婷| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本一本二区三区精品| 一个人看的www免费观看视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 精品国产三级普通话版| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| av线在线观看网站| 边亲边吃奶的免费视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 干丝袜人妻中文字幕| 国产成人freesex在线| 黄片wwwwww| 性插视频无遮挡在线免费观看| 中文字幕免费在线视频6| 少妇高潮的动态图| 色吧在线观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 听说在线观看完整版免费高清| 久99久视频精品免费| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产黄色小视频在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲18禁久久av| 国产亚洲精品久久久com| 国产淫语在线视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 性插视频无遮挡在线免费观看| 中文在线观看免费www的网站| 日本黄色视频三级网站网址| 99九九线精品视频在线观看视频| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 在线天堂最新版资源| АⅤ资源中文在线天堂| 久热久热在线精品观看| 成年女人看的毛片在线观看| 国产精品日韩av在线免费观看| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲av二区三区四区| 国产成人免费观看mmmm| 国产成人aa在线观看| av在线亚洲专区| 久久精品国产自在天天线| 国产精品久久久久久av不卡| 99久久精品一区二区三区| 亚洲精品,欧美精品| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲av成人精品一区久久| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 久久久精品欧美日韩精品| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 99久久九九国产精品国产免费| 日日撸夜夜添| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产伦理片在线播放av一区| www.色视频.com| 最近手机中文字幕大全| 亚洲无线观看免费| 亚洲av成人精品一二三区| 2021少妇久久久久久久久久久| 国产淫语在线视频| 色噜噜av男人的天堂激情| videossex国产| 联通29元200g的流量卡| 波多野结衣高清无吗| 午夜亚洲福利在线播放| 一级爰片在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 国产在视频线精品| 久久久久久久久中文| 日韩欧美精品v在线| 欧美成人a在线观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 我的老师免费观看完整版| 欧美性猛交黑人性爽| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 波野结衣二区三区在线| 有码 亚洲区| 女人被狂操c到高潮| 成年版毛片免费区| 综合色av麻豆| 国产乱人偷精品视频| 国产高潮美女av| 亚洲最大成人av| 欧美另类亚洲清纯唯美| 午夜福利高清视频| 免费大片18禁| 国产一区有黄有色的免费视频 | 亚洲精品日韩av片在线观看| 日本欧美国产在线视频| 黄色配什么色好看| 国产亚洲91精品色在线| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲精品aⅴ在线观看| 视频中文字幕在线观看| 日韩视频在线欧美| 五月伊人婷婷丁香| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲欧洲日产国产| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 91久久精品电影网| 69av精品久久久久久| 国产色婷婷99| 精品国产三级普通话版| 国产美女午夜福利| 国内精品一区二区在线观看| 久久久久久大精品| 国产高清三级在线| 国产极品天堂在线| 国产精华一区二区三区| 国产伦理片在线播放av一区| 天堂√8在线中文| 国产一级毛片在线| 久久热精品热| 最近手机中文字幕大全| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 欧美日韩国产亚洲二区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 如何舔出高潮| 午夜福利高清视频| 亚洲欧美清纯卡通| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲自偷自拍三级| 亚洲美女搞黄在线观看| 午夜福利高清视频| 男女视频在线观看网站免费| 国产伦一二天堂av在线观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久精品国产亚洲网站| 最近中文字幕2019免费版| 九九热线精品视视频播放| 亚洲图色成人| 国产真实伦视频高清在线观看| 嫩草影院新地址| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 男女国产视频网站| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久久久久大精品| 日本黄色片子视频| 欧美人与善性xxx| 2022亚洲国产成人精品| 日韩强制内射视频| 午夜激情福利司机影院| 国产又色又爽无遮挡免| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲伊人久久精品综合 | 极品教师在线视频| 尾随美女入室| 色网站视频免费| 久久久久久大精品| 能在线免费观看的黄片| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久久久国产网址| 日本与韩国留学比较| 色哟哟·www| 久久精品夜色国产| 看十八女毛片水多多多| 舔av片在线| 国产色爽女视频免费观看| 日韩欧美精品v在线| 精品欧美国产一区二区三| 免费看光身美女| 有码 亚洲区| 国产av一区在线观看免费| av在线观看视频网站免费| 大香蕉97超碰在线| 一个人看的www免费观看视频| 欧美一区二区国产精品久久精品| 亚洲天堂国产精品一区在线| 26uuu在线亚洲综合色| 午夜激情福利司机影院| 欧美精品一区二区大全| 男插女下体视频免费在线播放| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 日韩欧美国产在线观看| 草草在线视频免费看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产老妇女一区| 亚洲av一区综合| 亚洲人成网站高清观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 能在线免费看毛片的网站| 欧美人与善性xxx| 国产成人福利小说| 又爽又黄a免费视频| 精品人妻视频免费看| 在现免费观看毛片| 国产老妇女一区| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲自偷自拍三级| av在线老鸭窝| 日韩精品有码人妻一区| 99久国产av精品| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产淫片久久久久久久久| .国产精品久久| 亚洲av一区综合| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 精品久久久久久久久av| 精品久久久噜噜| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久精品久久久久久久性| 国产爱豆传媒在线观看| 99在线视频只有这里精品首页| .国产精品久久| 久久99热这里只频精品6学生 | 国产高清视频在线观看网站| 亚洲国产精品国产精品| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 欧美3d第一页| 中文欧美无线码| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产极品精品免费视频能看的| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美人与善性xxx| 男女国产视频网站| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲欧洲日产国产| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产av不卡久久| 美女内射精品一级片tv| 黄色一级大片看看| av视频在线观看入口| 亚洲成av人片在线播放无| 国产亚洲91精品色在线| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲精品色激情综合| 欧美成人午夜免费资源| 成人国产麻豆网| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日韩av在线免费看完整版不卡| 精品欧美国产一区二区三| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 日韩av在线大香蕉| 三级经典国产精品| 亚洲精品影视一区二区三区av| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久综合国产亚洲精品| 欧美高清成人免费视频www| 亚洲内射少妇av| 最近最新中文字幕大全电影3| 看非洲黑人一级黄片| 国产单亲对白刺激| 91aial.com中文字幕在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美精品一区二区大全| 国产精品熟女久久久久浪| 精品国产露脸久久av麻豆 | 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲成人av在线免费| 欧美激情在线99| 亚洲在久久综合| 国产精品女同一区二区软件| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 精品国内亚洲2022精品成人| 色哟哟·www| 国产淫语在线视频| 成年女人永久免费观看视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 国产亚洲最大av| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲av福利一区| 亚洲人成网站高清观看| 黑人高潮一二区| 级片在线观看| 美女国产视频在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 男女下面进入的视频免费午夜| 18禁动态无遮挡网站| 免费观看a级毛片全部| 麻豆av噜噜一区二区三区| 久久99精品国语久久久| 免费看av在线观看网站| 国产一区二区三区av在线| 干丝袜人妻中文字幕| 黄片无遮挡物在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 午夜a级毛片| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 免费播放大片免费观看视频在线观看 | 久久久久免费精品人妻一区二区| 最近视频中文字幕2019在线8| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品日韩av在线免费观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 综合色av麻豆| 久久久久久久久久成人| 岛国在线免费视频观看| av天堂中文字幕网| 大香蕉97超碰在线| 午夜福利高清视频| 人妻系列 视频| 国产三级在线视频| 18禁动态无遮挡网站| 男人舔女人下体高潮全视频| 又爽又黄a免费视频| 国产精品一及| 欧美97在线视频| АⅤ资源中文在线天堂| 久久久欧美国产精品| 欧美性猛交黑人性爽| 97超碰精品成人国产| 国产精品精品国产色婷婷| 中国美白少妇内射xxxbb| 一级二级三级毛片免费看| 伦精品一区二区三区| 一夜夜www| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 六月丁香七月| 中文亚洲av片在线观看爽| 久久国内精品自在自线图片| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲人与动物交配视频| 中文欧美无线码| 久热久热在线精品观看| 精品一区二区免费观看| 一级爰片在线观看| 久久久精品94久久精品| av在线亚洲专区| 69人妻影院| 三级经典国产精品| 国产亚洲精品久久久com| 永久免费av网站大全| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 欧美又色又爽又黄视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 在线观看一区二区三区| 观看免费一级毛片| 床上黄色一级片| 日韩一区二区视频免费看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 高清视频免费观看一区二区 | 国产精品蜜桃在线观看| 久久久久久久久大av| 老女人水多毛片| 黑人高潮一二区| 美女被艹到高潮喷水动态| 激情 狠狠 欧美| 欧美激情国产日韩精品一区| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲欧美精品自产自拍| 免费黄色在线免费观看| 日本五十路高清| 久久久国产成人精品二区| 在线观看一区二区三区| 亚洲人成网站高清观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 欧美激情国产日韩精品一区| 午夜福利在线观看吧| 国产极品精品免费视频能看的| 久99久视频精品免费| 2021天堂中文幕一二区在线观| 老司机福利观看| 国产精品av视频在线免费观看| av在线老鸭窝| 淫秽高清视频在线观看| www.av在线官网国产| 91精品伊人久久大香线蕉| 熟女电影av网| 久久精品夜色国产| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久人妻av系列| 麻豆国产97在线/欧美| 国产伦理片在线播放av一区| 国产精品久久久久久av不卡| 国内精品美女久久久久久| 99热6这里只有精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产私拍福利视频在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 色综合站精品国产| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲精品国产av成人精品| 成人毛片a级毛片在线播放| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲欧美精品专区久久| 免费看av在线观看网站| www.色视频.com| 99热精品在线国产| 午夜亚洲福利在线播放| 精品国产露脸久久av麻豆 | 免费看日本二区| www.色视频.com| 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久综合国产亚洲精品| 色网站视频免费| 成人av在线播放网站| av播播在线观看一区| av线在线观看网站| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 一级毛片aaaaaa免费看小| 久久综合国产亚洲精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 九九爱精品视频在线观看| 日韩欧美三级三区| 91精品一卡2卡3卡4卡| 男女视频在线观看网站免费| 一区二区三区高清视频在线| 嘟嘟电影网在线观看| av免费在线看不卡| 在线观看av片永久免费下载| 如何舔出高潮| 亚洲国产欧美在线一区| 国产成人一区二区在线| 欧美成人一区二区免费高清观看| 中文字幕av成人在线电影| 国产精品蜜桃在线观看| 97超视频在线观看视频| 97超碰精品成人国产| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产精品一区二区性色av| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲成av人片在线播放无| 天天躁日日操中文字幕| 麻豆久久精品国产亚洲av| 欧美丝袜亚洲另类| 男女下面进入的视频免费午夜| 精品久久久噜噜| 超碰av人人做人人爽久久| 欧美最新免费一区二区三区| 欧美xxxx性猛交bbbb| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产精品久久视频播放| 男女啪啪激烈高潮av片| 日本三级黄在线观看| 成年女人永久免费观看视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| videossex国产| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久精品国产亚洲av天美| 精品久久久久久久久av| 精品酒店卫生间| 欧美色视频一区免费| 日本色播在线视频| 国产色婷婷99| 成人午夜高清在线视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产精品久久久久久久久免| 精品午夜福利在线看| 国产免费男女视频| 久久久色成人| 91aial.com中文字幕在线观看| 久久久a久久爽久久v久久| 18禁在线播放成人免费| 最近中文字幕2019免费版| 久久精品国产亚洲网站| av免费在线看不卡| 国产午夜精品论理片| 男插女下体视频免费在线播放| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产综合懂色| 在线观看美女被高潮喷水网站| 人体艺术视频欧美日本| 国产精品一二三区在线看| 美女国产视频在线观看| 赤兔流量卡办理| videossex国产| 国产av在哪里看| 久久人妻av系列| 综合色丁香网| 身体一侧抽搐| 国产精品蜜桃在线观看| 国产精品三级大全| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 精品久久久久久久久av| 亚洲经典国产精华液单| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲精品成人久久久久久| 成人美女网站在线观看视频| 国产黄片视频在线免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 成人二区视频| 床上黄色一级片| 亚洲av二区三区四区| 麻豆乱淫一区二区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲最大成人中文| 乱系列少妇在线播放| 国内揄拍国产精品人妻在线| 日韩欧美在线乱码| 国产精华一区二区三区| 亚洲精品成人久久久久久| 秋霞伦理黄片| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 欧美又色又爽又黄视频| 男女那种视频在线观看| av在线播放精品| 国产乱人视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久久久九九精品二区国产| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产成人精品久久久久久| 亚洲av电影不卡..在线观看| 综合色av麻豆| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品日韩av在线免费观看| 最近中文字幕2019免费版| 久久久国产成人精品二区| 国产成人福利小说| 小说图片视频综合网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 国产成人福利小说| 成人亚洲欧美一区二区av| 婷婷色av中文字幕| 高清av免费在线| 亚洲成人av在线免费| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 精品久久久久久久久av| 国产老妇女一区| 国产v大片淫在线免费观看| 一级毛片电影观看 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲图色成人| 免费观看人在逋| 久久久亚洲精品成人影院| 日韩欧美国产在线观看|