• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    抗抑郁中藥新藥研發(fā)進展

    2017-03-06 21:10:51張瀟田俊生劉歡秦雪梅
    中國中藥雜志 2017年1期

    張瀟++田俊生++劉歡++秦雪梅

    [摘要]抑郁癥嚴重危害人類身心健康,世界衛(wèi)生組織預(yù)測到2020年抑郁癥將成為非正常死亡和殘疾的第二大原因。目前抑郁癥仍以藥物為主治療,但已上市抗抑郁藥并不理想,因此開發(fā)療效更高、特點明顯、不良反應(yīng)更少的新型抗抑郁藥物是新藥研發(fā)者追求的目標。該文歸納總結(jié)了目前已上市、處于新藥研發(fā)及新藥發(fā)現(xiàn)階段的抗抑郁中藥及天然藥物,旨在為抗抑郁新藥研發(fā)提供參考。

    [關(guān)鍵詞]抗抑郁藥; 新藥研發(fā); 抗抑郁中藥; 抗抑郁天然藥物

    抑郁癥是一種危害嚴重的心境障礙。目前,世界上約有35億人患有抑郁癥,瑞典的發(fā)病率為616%,美國為445%,中國為302%[1],然而每10萬人中的精神病醫(yī)生數(shù)量瑞典為4142,美國為779,而中國僅僅為153,表明國內(nèi)對于抑郁癥的治療并不理想。最新的全球疾病負擔調(diào)查顯示,按照疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年(YLD)來計算疾病負擔的話,抑郁癥造成的健康壽命損失年為7 640萬年,占總的疾病負擔的103%[23]。因此,如何有效地防治抑郁癥以及研發(fā)具有優(yōu)良抗抑郁作用的新藥不僅僅是醫(yī)藥工作者的研究重點,同時對于保護人類健康有著非常重要的意義。

    1已上市抗抑郁藥物

    11抗抑郁西藥

    目前國內(nèi)外上市的抗抑郁西藥按照不同作用機制主要分為7類。即三環(huán)類藥物(TCAs)、單胺氧化酶抑制類藥物(MAOIs)、5HT再攝取抑制(SSRIs)、NE再攝取抑制(NaRIs)、NE、5HT雙重再攝取抑制劑(SNRIs)、NE和特異性5HT能抗抑郁(NaSSAs)、5HT受體阻滯劑(SRIs)等[4]。

    類別代表藥物分代TCAs丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、地昔帕明第一代MAOIs苯乙肼、帕吉林、嗎氯貝胺SSRIs氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明第二代SRIs曲唑酮、奈法作痛、阿莫沙平NaRIs瑞波西汀、米安色林第三代SNRIs文拉法辛、度洛西汀NaSSAs米氮平

    目前上市的抗抑郁西藥種類和機制有限,且都有一定的不足,如存在副作用,在治療抑郁癥的同時也威脅著患者身體其他功能的健康,或起效慢、有效率不高等。臨床上在選用西藥去治療抑郁癥時候要綜合考慮治療有效率、作用機制、選用劑量、副作用、藥物相互作用等因素,并且對于一些復(fù)雜的抑郁癥如雙相多相抑郁、一種或多種疾病和抑郁的共病得不到理想的改善。

    12抗抑郁天然藥物

    正是由于現(xiàn)有西藥的缺陷和市場需求的緊迫性,國內(nèi)外學者將目光轉(zhuǎn)移到中草藥的提取物,近年來發(fā)現(xiàn)了許多有抗抑郁作用的天然藥物。

    121路優(yōu)泰貫葉連翹是藤黃科金絲桃屬植物,在歐洲又名圣約翰草,是目前國內(nèi)外學者研究最深入的抗抑郁植物藥,其提取物是由德國威瑪舒培博士藥廠上市的抗抑郁藥路優(yōu)泰的主要成分,對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取均有一定的抑制作用,還能改善抑郁伴發(fā)的焦慮情緒和睡眠障礙[5]。

    122巴戟天寡糖巴戟天是雙子葉茜草科巴戟天屬的植物,有研究表明巴戟天醇可以顯著降低大、小鼠強迫游泳實驗的不動時間,表明巴戟天醇有一定的抗抑郁活性[6];巴戟天寡糖對多種抑郁癥動物模型都有較好的改善作用,可能是通過增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT的濃度以及提高腦區(qū)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達來發(fā)揮抗抑郁作用的[7]。目前,巴戟天寡糖膠囊已在北京同仁堂作為抗抑郁藥物上市。

    123莉芙敏片黑升麻,原產(chǎn)于北美東部,最早被北美原住居民用來治療多種疾病,尤其是婦科疾病[8]。近年臨床研究證實,黑升麻根莖異丙醇提取物莉芙敏,對于更年期綜合征有著很好的改善效果,臨床實驗表明莉芙敏聯(lián)用帕羅西汀可改善患者圍絕經(jīng)期癥狀,患者煩躁焦慮和抑郁癥狀也明顯改善,效果優(yōu)于單用莉芙敏,且安全性較好[9]。目前,莉芙敏片由德國夏菩天然藥物制藥公司生產(chǎn)上市,適應(yīng)癥為主要針對女性更年期抑郁等癥狀的治療。

    124復(fù)方八維甲睪酮膠囊人參,為五加科多年生草本植物,《神農(nóng)本草經(jīng)》中把人參列為上品,有“主補五臟,安精神,定魂魄,止驚悸”的描述。有研究表明[10],人參總皂苷對小鼠自主活動無顯著影響,能明顯對抗2種“行為絕望”模型小鼠的絕望行為,明顯縮短不動時間。復(fù)方八維甲睪酮膠囊,由人參皂苷、維生素和氧化鋅等21種有效成分組成,適應(yīng)癥為更年期綜合癥,癥見抑郁、性格改變、孤僻多疑、失眠多夢等,已由海南綠島制藥有限公司生產(chǎn)上市。

    由此可見,上市的抗抑郁天然藥物較少,上市時間還不長,有關(guān)不良反應(yīng)和副作用的報道較少,安全性可能優(yōu)于西藥,但有效性并未有較大突破。

    13抗抑郁中藥復(fù)方

    中藥復(fù)方適宜干預(yù)輕中度抑郁癥,如逍遙散在改善CUMS大鼠抑郁樣癥狀的同時,有著改善抑郁癥鑒癥、副作用小、復(fù)燃率低等特點。其中,從經(jīng)典中醫(yī)方劑的基礎(chǔ)研究出發(fā),闡明抗抑郁藥效物質(zhì)和作用機制,是研發(fā)現(xiàn)代抗抑郁中藥新藥的思路之一。目前,在藥品說明書中的功能與主治上明確治療抑郁的上市中藥復(fù)方有4個。

    131舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃和刺五加組成的中藥復(fù)方制劑,為國家食品藥品管理局于2008年批準的第一個用于臨床治療輕中度抑郁癥的中藥,目前由成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)上市。動物實驗表明[11],舒肝解郁膠囊能顯著改善CUMS結(jié)合孤養(yǎng)誘導(dǎo)的抑郁模型大鼠的抑郁癥狀,其療效與氟西汀相當,其抗抑郁機制可能為能夠增加大鼠海馬和mPFC區(qū)的pCREB和BNDF的表達,促進抑郁模型大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細胞損傷的修復(fù)和或新生,重新調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。臨床試驗表明[12],基于漢密爾頓抑郁量表評估,舒肝解郁膠囊組總有效率680%,安慰劑組290%;基于中醫(yī)證候評估,舒肝解郁膠囊組有效率為590%,安慰劑膠囊組有效率為237%,舒肝解郁膠囊的抗抑郁療效優(yōu)于安慰劑,安全性與安慰劑相當。

    132金香疏肝片上海雙基藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的中藥6類新藥,由柴胡、香附、枳殼等12味常用中藥組成,具有疏肝健脾、解郁安神之效,已經(jīng)上市。藥效學研究證明其對藥物誘發(fā)的抑郁癥有治療作用,具有抗行為絕望作用,并有一定的保護和增強學習記憶功能。Ⅰ,Ⅱ期臨床研究初步證明其治療抑郁癥(肝郁脾虛證)安全、有效[13],2016年正在進行Ⅳ期臨床試驗。

    133舒眠膠囊于2012年批準由貴州大隆藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn),由酸棗仁(炒)、柴胡(酒炒)、白芍等8味中藥組成,疏肝解郁,寧心安神,用于抑郁癥睡眠障礙的治療。臨床試驗表明[14],舒眠膠囊聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥睡眠障礙優(yōu)于單用帕羅西汀,且不增加ADR發(fā)生率,依從性好。

    134安樂膠囊由柴胡、當歸、川芎等8味中藥組成,舒肝解郁,用于精神抑郁,失眠等適應(yīng)癥,由葫蘆島國帝藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)上市。

    由此可見,在說明書中明確適應(yīng)癥為抑郁癥的上市中藥復(fù)方較少,上市時間不長,更多是在適應(yīng)癥加入對于抑郁的中醫(yī)辨證描述,體現(xiàn)出自己的一些特色,如安神、改善睡眠等。

    2正處于新藥研發(fā)階段中藥

    目前,我國正處于新藥研發(fā)階段的抗抑郁中成藥有舒郁膠囊、太子神悅膠囊、舒解樂顆粒、梔郁安神顆粒、解郁膠囊、消郁安神膠囊、貫郁解憂膠囊、安郁沛勃膠囊、優(yōu)欣定膠囊、奧生樂賽膠囊等10個品種。另外,還有文獻、專利等報道正在新藥發(fā)現(xiàn)階段的一些中藥或天然藥物。

    張瀟等:抗抑郁中藥新藥研發(fā)進展21舒郁膠囊

    吉林修正藥業(yè)開發(fā)的中藥6類新藥,2015年正在進行Ⅱ期臨床試驗。主要由柴胡皂苷、芍藥苷、香附揮發(fā)油等組成,具有疏肝解郁、調(diào)暢情志的作用。動物實驗研究表明:舒郁膠囊可有效糾正抑郁癥模型大鼠(CUMS)的抑郁性行為改變,海馬中5HTR1A 介導(dǎo)的PKACREB 信號通路可能是作用靶點之一[15];在血管性抑郁模型大鼠上可能具有抗血管性抑郁作用,其作用機制可能與降低大鼠腦內(nèi) 5HT1AR,D2R,α2AR及 Apo E4 表達有關(guān)[16]。

    22太子神悅膠囊

    新疆華春投資集團有限公司開發(fā)的中藥5類新藥,于2014年開始進行Ⅲ期臨床試驗。文獻報道其適用于輕、中度抑郁癥,優(yōu)先推薦用于氣陰不足、心脾兩虛證的患者[17]。在臨床試驗中,太子神悅膠囊顯現(xiàn)出了治療中度抑郁癥的安全性和有效性。其治療效果不但與目前常用的西藥相當,而且副作用小、安全性好,凸顯出其在治療抑郁癥方面的優(yōu)越性[18]。

    23消郁安神膠囊

    重慶市中藥研究院開發(fā)的中藥6類新藥,2013年開始進行Ⅱ期臨床試驗。其重用酸棗仁,佐以西洋參、茯神、遠志、生地、知母、廣藿香、石菖蒲等多味中藥組成,用養(yǎng)肝血、舒肝氣,益心脾、清虛熱、安神除煩之法組成基礎(chǔ)方擬治療抑郁癥。動物實驗表明消郁安神膠囊能使抑郁模型大鼠(CUMS)的抑郁行為明顯減少,機制可能與抗炎,抗氧化,減輕海馬神經(jīng)的損傷有關(guān)[19]。

    24梔郁安神顆粒

    北京同仁堂健康藥業(yè)股份有限公司開發(fā)的中藥62類新藥,是以藤黃科植物貫葉金絲桃為主要原料制成的一種顆粒劑[20],于2014年完成Ⅱ,Ⅲ期臨床試驗。主用于肝郁化火所致抑郁癥,癥見精神抑郁,心煩不寧,胸脅脹滿,食欲不振,善太息,失眠或多夢,頭痛目赤耳鳴,口苦咽干,大便秘結(jié)。

    25優(yōu)欣定膠囊

    上海中藥創(chuàng)新研究中心開發(fā)的我國精神類領(lǐng)域中第一個源于中藥的1類單體化合物新藥,是以人參類植物為原料經(jīng)過半合成方法而獲得[21],2014年已完成Ⅰ期臨床試驗,2015年正在進行Ⅱ期臨床試驗。大量的臨床前試驗證明,優(yōu)欣定具有高度的抗抑郁活性且與現(xiàn)有的抗抑郁藥物不同的作用機制,其通過激活神經(jīng)細胞的AKT激酶系統(tǒng)而達到神經(jīng)細胞保護并有促進神經(jīng)發(fā)生的作用,該作用機制與對抑郁癥發(fā)病機制的最新研究甚為吻合。

    26奧生樂賽特膠囊

    中國科學院昆明動物研究所、昆明晶鏢生物科技有限公司共同承擔研發(fā)的中藥1類新藥,為首次從傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)具有顯著抗抑郁作用的非含氮類天然小分子酚苷類活性成分[22],2015年已完成Ⅰ期臨床試驗,2016年正在進行Ⅱ期臨床試驗。藥效學研究表明奧生樂賽特抗抑郁癥藥效確切,作用機制新穎,有抗應(yīng)激和調(diào)控突觸可塑性的突出等特點,且可提高學習記憶能力。

    27解郁膠囊

    華潤三九醫(yī)藥股份有限公司研制的中藥5類新藥,主要由紫蘇葉提取物組成,已于2014年完成Ⅰ期臨床試驗。動物實驗表明解郁膠囊可以改善抑郁模型小鼠的行為學表現(xiàn),可改善抑郁模型小鼠海馬神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu),增加海馬突觸樹棘突的密度,其通過増加抑郁模型大鼠海馬BNDF蛋白及CREB,AKT,GSK3β的磷酸化,從而對海馬突觸可塑性進行適當?shù)恼{(diào)節(jié),可能是其抗抑郁作用的分子機制之一[23]。

    28貫郁解憂膠囊

    南京立業(yè)制藥股份有限公司研發(fā)的中藥6類新藥,2014年開始進行Ⅱ期臨床試驗。具有疏肝解郁、寧心安神的作用,主要用于中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛證,癥見憂郁不暢,胸悶脅脹,善太息,失眠多夢,脘痞,噯氣頻作,不思飲食,月經(jīng)不調(diào),舌淡,苔薄白,脈弦。

    29安郁沛勃膠囊

    蘇州、上海頤華生物醫(yī)藥有限公司開發(fā),2014年已完成Ⅰ期臨床試驗,2015年正在進行Ⅱ期臨床試驗。

    210舒解樂顆粒

    四川科倫藥業(yè)股份有限公司開發(fā),2014年在Ⅱa期探索性臨床試驗基礎(chǔ)上,進一步評價舒解樂顆粒治療輕、中度抑郁癥(肝郁證)的有效性及安全性,為Ⅲ期臨床試驗提供依據(jù)。

    綜上,目前抗抑郁中成藥在新藥申報注冊分類上,主要分為單體1類、有效部位5類和復(fù)方6類3種情況,趨向多樣化;在辨證施治各有側(cè)重,如疏肝、安神、寧心、健脾、清熱、益氣等;在藥物組成上,主要集中于柴胡、貫葉金絲桃、人參等熱點中藥;在針對治療抑郁程度上,雖未針對重度抑郁癥,但針對輕中度抑郁癥更加符合中醫(yī)藥早期干預(yù)復(fù)雜疾病的要求;在各自的特色上,進入臨床階段的抗抑郁中藥在藥效、作用機制、適應(yīng)癥、安全性、分子結(jié)構(gòu)等方面都有著自己獨特的一面。因此如何開發(fā)出具有自己獨特特點的抗抑郁新藥,走出中醫(yī)藥治療復(fù)雜疑難疾病的特色之路,是以后抗抑郁新藥研發(fā)的大趨勢。

    3處于新藥發(fā)現(xiàn)階段的抗抑郁中藥

    中醫(yī)藥在防治抑郁癥方面有著豐富的經(jīng)驗,從中草藥中尋找和研制具有良好抗抑郁作用的藥物,一直以來都在受到研究者的重視,近幾年來從中藥中研發(fā)抗抑郁藥物的基礎(chǔ)研究、專利、文獻報道都在逐年增多。

    31越鞠丸

    由蒼術(shù)、香附、川芎、神曲、梔子組成,臨床上廣泛以此方為基礎(chǔ),加減變化治療原發(fā)性抑郁癥,中風后抑郁癥,更年期抑郁癥,以及不同程度睡眠障礙的不寐證,均有顯著療效[24]。動物實驗表明,越鞠丸石油醚部位對其小鼠懸尾的行為絕望行為產(chǎn)生快速抗抑郁作用,機制可能與 BDNF 及其受體 TrkB 的激活相關(guān)[25]。

    32甘麥大棗湯

    甘麥大棗湯可以改善CUMS模型大鼠抑郁行為,并揭示這一改善作用可能是通過影響腦區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量來發(fā)揮抗抑郁作用。并有研究表明,甘麥大棗湯治療抑郁癥的中醫(yī)機理為補益心肝脾肺之氣,調(diào)和氣血而精神治、悲憂解[26]。

    33柴胡疏肝散

    柴胡疏肝散能夠改善CUMS模型大鼠的抑郁狀態(tài),通過代謝組學技術(shù)分析得出,柴胡疏肝散可能是通過調(diào)節(jié)糖、氨基酸、脂質(zhì)的代謝發(fā)揮抗抑郁作用;另外,研究表明柴胡舒肝散有著對消化系統(tǒng)的改善作用,如可增加慢性激怒應(yīng)激大鼠胃竇平滑肌動力和改善腦腸肽水平,有可能在抗抑郁治療上發(fā)揮著重要作用[27]。

    34四逆散

    通過CUMS和FST試驗,表明四逆散具有顯著的抗抑郁作用;網(wǎng)絡(luò)藥理學研究表明四逆散的315個化學成分中有263個能夠作用于抑郁癥的19個靶點,通過調(diào)控第二信使G蛋白偶聯(lián)受體轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、cAMP環(huán)核苷酸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及其遞質(zhì)、免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、鈣離子及其他離子轉(zhuǎn)運等多途徑、多靶點發(fā)揮抗抑郁作用[28]。

    35開心散

    劉屏等研究發(fā)現(xiàn),開心散能夠有效減少FST試驗中大、小鼠的不動時間,可以顯著增多5HTP誘導(dǎo)的小鼠甩頭次數(shù),可明顯改善 CMS大鼠的抑郁行為,表明其具有確切的抗抑郁作用。其多成分、多途徑、多靶點的其抗抑郁作用主要集中在影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)細胞保護作用方面[29]。

    36復(fù)方柴歸方

    為古方逍遙散經(jīng)過藥效學篩選、化學成分指紋圖譜分析、臨床實驗化裁得到,由柴胡、當歸、白術(shù)、白芍、甘草、薄荷6味中藥組成。多種抑郁模型試驗結(jié)果表明復(fù)方柴歸方具有顯著的抗抑郁作用[3031];且柴歸給藥后無文拉法辛在治療抑郁癥的同時有引起大鼠排便粒數(shù)減少和含水量下降、胃腸功能降低、性欲降低等副作用,并在一定程度上能增強大鼠胃排空和腸蠕動功能和改善抑郁大鼠性欲降低和射精障礙現(xiàn)象;可明顯改善CUMS抑郁大鼠伴發(fā)的焦慮情緒與學習和記憶能力下降;無停藥反彈現(xiàn)象并能一定程度上降低抑郁二次發(fā)作的復(fù)燃率。結(jié)合代謝組學、網(wǎng)絡(luò)藥理學等組學技術(shù)發(fā)現(xiàn)其潛在抗抑郁靶點可能和神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體、代謝酶和受體、HPA/T/G 軸分泌激素、免疫相關(guān)因子等相關(guān)[32]。

    綜上,抗抑郁中藥研發(fā)主要來源于古方或從臨床經(jīng)驗中挖掘,如逍遙散、開心散、半夏厚樸湯、百合地黃湯等,在治療抑郁癥中充分體現(xiàn)了中藥多靶點、多機制協(xié)同作用及整體調(diào)節(jié)等特點,這些將會是抗抑郁中藥新藥研發(fā)的源泉。

    4結(jié)語和展望

    抑郁癥是一種常見且易被忽略的精神疾病,醫(yī)學界認為大多數(shù)人在一生的某個時段中都會患有抑郁癥,區(qū)別在于癥狀輕重而已。因此,抑郁癥作為一種復(fù)雜的重大疑難精神疾病,未來抗抑郁藥發(fā)展機會眾多。

    首先,數(shù)據(jù)顯示我國抑郁癥患者人數(shù)已經(jīng)達到了9 000萬,然而在國內(nèi)抑郁癥并未引起重視,治療比例只有10%[33],2011年我國抗抑郁藥市場銷售額為261億元,僅占全球銷售額的2%,這也表明目前我國抗抑郁藥市場有著巨大的開發(fā)空間,是一個沒有被充分開發(fā)的“金礦市場”;其次,我國國內(nèi)現(xiàn)有抗抑郁藥物品種少、缺少復(fù)方制劑產(chǎn)品、缺少相關(guān)衍生物產(chǎn)品、缺少高端劑型[34];最后,國家政策開始支持,在2015年6月,衛(wèi)計委等部門聯(lián)合發(fā)布的《全國精神衛(wèi)生工作規(guī)劃(2015—2020年)》中提到,我國抑郁癥治療率要在現(xiàn)有基礎(chǔ)上提高50%,各地普遍開展抑郁癥等常見精神障礙防治,未來5年我國將建立健全省市縣三級精神衛(wèi)生健康機構(gòu),70%以上的縣設(shè)有精神障礙康復(fù)機構(gòu)。

    總之,在剛性需求和政策支持下,我國在對抗抑郁藥物的研發(fā)上以及抗抑郁藥物的市場價值上仍有很大的挖掘空間。本文針對目前已上市的抗抑郁西藥、天然藥物和中藥復(fù)方制劑的現(xiàn)狀,以及處于新藥研發(fā)階段、新藥發(fā)現(xiàn)階段的抗抑郁中藥進行了綜述,發(fā)現(xiàn)盡管目前臨床正在應(yīng)用或正在研發(fā)的抗抑郁藥物種類越來越多,但是大多還是僅僅局限于緩解和改善抑郁癥狀的角度??紤]到抑郁癥作為一種重大疑難疾病,是一種全身心的疾病,僅僅靠單一的針對抑郁癥狀的治療,雖然的確會有著確切的抗抑郁效果,但是這種高選擇的藥物作用在復(fù)雜系統(tǒng)疾病上,往往會引發(fā)該疾病系統(tǒng)中另一相關(guān)蛋白的激活,進而產(chǎn)生各種毒副作用、耐藥性等等。因此,未來抗抑郁藥物研發(fā)的趨勢在于要開發(fā)在具有明確抗抑郁藥效基礎(chǔ)上,或有著自己獨特藥效特點,或有著新型的抗抑郁作用機制,或針對特殊病情,或有著新的適應(yīng)癥,或具備副作用相對較小、多靶點、多功效等優(yōu)點,這樣的新藥才會有著廣闊的市場前景。

    [參考文獻]

    [1]Aleman A, Denys D A road map for suicide research and prevention[J] Nature, 2014, 509:421

    [2]Gold P W, Machadovieira R, Pavlatou M G Clinical and biochemical manifestations of depression:relation to the neurobiology of stress[J] Neural Plast, 2015, 2015:1

    [3]Mata D A, Ramos M A, Bansal N, et al Prevalence of depression and depressive symptoms among resident physicians a systematic review and metaanalysis[J] Jama J Am Med Assoc, 2015, 314(22):2373

    [4]Jia H M, Feng Y F, Liu Y T, et al Integration of 1H NMR and UPLCQTOF/MS for a comprehensive urinary metabonomics study on a rat model of depression induced by chronic unpredictable mild stress[J] PLoS ONE, 2013, 8(5):e63624

    [5]楊培, 李雪春, 田晶辰, 等 路優(yōu)泰對抑郁大鼠腦內(nèi)氨基酸水平的影響[J] 世界科學技術(shù)——中醫(yī)藥現(xiàn)代化, 2014(10):2174

    [6]張中啟, 袁莉, 趙楠, 等 巴戟天醇提取物的抗抑郁作用[J]. 中國藥學雜志, 2000, 35(11):739

    [7]鄒連勇, 張鴻燕 巴戟天寡糖抗抑郁作用的研究進展[J] 中國新藥雜志, 2012(16):1889

    [8]徐融 莉芙敏片與利維愛改善圍絕經(jīng)期癥狀的效果和安全性比較[J] 中國全科醫(yī)學, 2011(35):4060

    [9]周江清, 王馳 莉芙敏與帕羅西汀聯(lián)用治療圍絕經(jīng)期綜合征伴抑郁的臨床觀察[J] 中國藥房, 2013(36):3419

    [10]陶震, 魯毅, 司梁宏, 等 人參總皂苷對小鼠的抗抑郁作用[J] 藥學與臨床研究, 2010, 18(4):360

    [11]傅錦華 新型抗抑郁中藥舒肝解郁膠囊對抑郁模型大鼠的作用機制研究[D]長沙:中南大學, 2014

    [12]孫新宇, 陳愛琴, 許秀峰, 等 舒肝解郁膠囊治療輕中度抑郁癥的隨機雙盲安慰劑對照研究[J] 中國新藥雜志, 2009(5):413

    [13]張培智 金香疏肝片治療抑郁癥(肝郁脾虛證)的隨機雙盲雙模擬多中心平行對照研究[J] 世界臨床藥物, 2014, 35(7):399

    [14]焦歆益, 楊小龍, 張亞麗, 等 舒眠膠囊輔助治療抑郁癥睡眠障礙的臨床研究[J] 世界睡眠醫(yī)學雜志, 2014(6):347

    [15]穆曉飛 舒郁膠囊及其主要組分對抑郁癥模型大鼠中樞系統(tǒng)ERKCREBBDNF的影響[D] 濟南:山東中醫(yī)藥大學, 2014

    [16]李樂軍, 李鑫, 黃蓉, 等 舒郁膠囊對血管性抑郁模型大鼠腦組織 5HT1A R, D2R, α2A R及 ApoE4 表達的影響[J] 中國實驗方劑學, 2014, 20(13):160

    [17]李成功, 孫新明, 胡時先, 等 一種評價抗抑郁中藥組合物在治療輕、中度抑郁癥中有效性和安全性的方法:中國 103230602A[P] 20130807

    [18]宋宇昕 針刺結(jié)合太子神悅膠囊治療心脾兩虛型郁證的臨床療效研究[D] 哈爾濱:黑龍江中醫(yī)藥大學, 2013

    [19]韋麗佳 消郁安神膠囊抗抑郁作用的機制研究[D] 重慶:重慶醫(yī)科大學, 2013

    [20]姜水紅, 查圣華, 王澤鳳, 等 梔郁安神顆粒的質(zhì)量研究[J] 中國食品工業(yè), 2014(3):62

    [21]王小峰 中藥一類新藥優(yōu)欣定膠囊原料藥有關(guān)雜質(zhì)的研究[D]. 上海:上海中醫(yī)藥大學, 2012

    [22]傳統(tǒng)中藥篩選出抗抑郁癥1類新藥國家藥監(jiān)局頒發(fā)奧生樂賽特臨床試驗批件[J] 科技傳播, 2011(9):22

    [23]梁余檳 解郁膠囊抗抑郁作用及其分子機制的研究[D] 南京:南京中醫(yī)藥大學, 2015

    [24]李蓉 越鞠丸加味治療抑郁癥36例[J] 河南中醫(yī), 2014, 34(5):974

    [25]任荔, 陶偉偉, 薛文達, 等 越鞠丸石油醚部位潛在的快速抗抑郁作用與BDNF、TrkB蛋白表達的上調(diào)相關(guān)[J] 中國藥理學通報, 2015(12):1754

    [26]凌燕, 冼紹祥, 劉樹林 張仲景甘麥大棗湯治療抑郁癥探討[J] 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志, 2015(4):395

    [27]周呂, 劉汶, 王禮建, 等 慢性激怒應(yīng)激對大鼠胃動力和腦腸肽的影響及柴胡舒肝散的干預(yù)作用[J] 中醫(yī)雜志, 2012, 53(9):775

    [28]王慧慧, 張百霞, 葉小彤, 等 基于“中藥作用機理輔助解析系統(tǒng)”的四逆散抗抑郁作用機制研究[J] 中國中藥雜志, 2015, 40(19):3723

    [29]溫智林, 王真真, 賀文彬,等 開心散及其有效成分抗抑郁作用的研究進展[J] 中藥新藥與臨床藥理, 2015(3):420

    [30]陳磊 復(fù)方柴歸方抗抑郁組分藥效及機理研究[D] 太原:山西大學, 2015

    [31]郭曉擎 復(fù)方柴歸方抗抑郁有效組分篩選及其藥效學評價研究[D] 太原:山西大學, 2013

    [32]陳建麗, 田俊生, 周玉枝, 等 基于代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的逍遙散抗抑郁作用機制研究進展[J] 藥學學報, 2014, 45(14):2100

    [33]Phillips M R, Zhang J, Shi Q, et al Prevalence, treatment, and associated disability of mental disorders in four provinces in China during 200105:an epidemiological survey[J] Lancet, 2009, 373(9680):2041

    [34]李俊麗 基于專利分析的抗抑郁藥物發(fā)展研究[D] 開封:河南大學, 2014[責任編輯丁廣治]

    av天堂久久9| 人妻一区二区av| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产精品一区二区在线观看99| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久国内精品自在自线图片| 十八禁网站网址无遮挡| 另类亚洲欧美激情| 国产亚洲精品第一综合不卡| 久久久精品94久久精品| 高清在线视频一区二区三区| 看非洲黑人一级黄片| 婷婷色av中文字幕| 国产免费福利视频在线观看| 99九九在线精品视频| 亚洲国产精品999| 精品一区在线观看国产| 秋霞伦理黄片| 国产成人精品婷婷| 国产又爽黄色视频| 国产成人免费观看mmmm| 九九爱精品视频在线观看| 美女主播在线视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 中文天堂在线官网| 美女国产高潮福利片在线看| 日本-黄色视频高清免费观看| 丰满少妇做爰视频| 黑丝袜美女国产一区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 性高湖久久久久久久久免费观看| 色视频在线一区二区三区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 日本爱情动作片www.在线观看| 伦精品一区二区三区| 国产成人av激情在线播放| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美另类一区| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 在现免费观看毛片| 黑丝袜美女国产一区| 自线自在国产av| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产色婷婷99| 国产1区2区3区精品| 极品人妻少妇av视频| 国产免费又黄又爽又色| 黑人猛操日本美女一级片| 欧美人与善性xxx| 久久97久久精品| 成人亚洲欧美一区二区av| 高清欧美精品videossex| 久久精品国产亚洲av高清一级| 成年人午夜在线观看视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲第一青青草原| 国产亚洲一区二区精品| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久午夜福利片| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 男女边吃奶边做爰视频| 成年人午夜在线观看视频| 在线观看人妻少妇| 欧美日韩综合久久久久久| 国产国语露脸激情在线看| 国产一区二区 视频在线| a级毛片黄视频| 在线观看人妻少妇| 欧美日本中文国产一区发布| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 尾随美女入室| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲国产色片| 国产精品成人在线| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 久久久久国产一级毛片高清牌| 另类亚洲欧美激情| 在线观看免费高清a一片| 亚洲第一区二区三区不卡| 麻豆乱淫一区二区| 人人妻人人澡人人看| 一个人免费看片子| 中国国产av一级| 国产av精品麻豆| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 国产精品成人在线| 新久久久久国产一级毛片| 男女国产视频网站| 欧美最新免费一区二区三区| 人妻少妇偷人精品九色| 免费在线观看黄色视频的| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲av福利一区| 久久久久久久久久久久大奶| 18禁动态无遮挡网站| 在线观看三级黄色| 午夜福利,免费看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产一区二区激情短视频 | 亚洲精品乱久久久久久| 日本欧美国产在线视频| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲美女黄色视频免费看| 丰满少妇做爰视频| 婷婷色综合大香蕉| 久久久精品免费免费高清| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲人成电影观看| 欧美在线黄色| 午夜日韩欧美国产| 久久精品亚洲av国产电影网| 美女午夜性视频免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 免费观看a级毛片全部| 国产午夜精品一二区理论片| 国产精品久久久久成人av| 成人国产麻豆网| 99国产精品免费福利视频| 亚洲国产色片| 日韩三级伦理在线观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 性色av一级| 搡老乐熟女国产| 美女大奶头黄色视频| av线在线观看网站| 久久青草综合色| 久久精品亚洲av国产电影网| 考比视频在线观看| 久久久久网色| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产精品久久久久久av不卡| 人人妻人人澡人人看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 大片免费播放器 马上看| 欧美日韩精品成人综合77777| videosex国产| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲第一青青草原| 亚洲国产精品999| 18禁国产床啪视频网站| 国产精品久久久久久久久免| 久久 成人 亚洲| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 叶爱在线成人免费视频播放| 男女午夜视频在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 国产一区二区在线观看av| 午夜福利在线免费观看网站| 高清在线视频一区二区三区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 极品人妻少妇av视频| 免费观看性生交大片5| 国产精品蜜桃在线观看| 赤兔流量卡办理| 欧美日韩综合久久久久久| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲在久久综合| 国产精品一国产av| 天堂8中文在线网| 2021少妇久久久久久久久久久| 欧美成人午夜免费资源| 十八禁网站网址无遮挡| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲综合色网址| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 成人毛片60女人毛片免费| 日韩中文字幕视频在线看片| 我的亚洲天堂| 成年av动漫网址| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 免费观看无遮挡的男女| 老汉色∧v一级毛片| 午夜福利,免费看| 欧美日韩视频精品一区| 丰满迷人的少妇在线观看| 免费看av在线观看网站| 国产毛片在线视频| 国产黄频视频在线观看| 日本av手机在线免费观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 国产男女内射视频| 一级a爱视频在线免费观看| 亚洲三级黄色毛片| 欧美成人午夜精品| 亚洲av综合色区一区| 久久这里有精品视频免费| 丝袜美腿诱惑在线| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 精品午夜福利在线看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| freevideosex欧美| www.精华液| 亚洲国产最新在线播放| 18禁动态无遮挡网站| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲美女黄色视频免费看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲国产成人一精品久久久| 午夜福利乱码中文字幕| 免费高清在线观看日韩| 欧美bdsm另类| 久久ye,这里只有精品| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 国产精品不卡视频一区二区| 日韩av不卡免费在线播放| 国产男人的电影天堂91| 精品国产国语对白av| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产欧美亚洲国产| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 卡戴珊不雅视频在线播放| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| a 毛片基地| 欧美av亚洲av综合av国产av | 久久精品国产亚洲av高清一级| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产男女内射视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 巨乳人妻的诱惑在线观看| av网站免费在线观看视频| 国产一区二区 视频在线| 少妇精品久久久久久久| 国产精品无大码| 久久久久久久久免费视频了| 国产xxxxx性猛交| 这个男人来自地球电影免费观看 | 水蜜桃什么品种好| 久久精品国产亚洲av高清一级| 一区二区三区四区激情视频| 国产伦理片在线播放av一区| 中文字幕色久视频| 伊人久久国产一区二区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲av综合色区一区| 交换朋友夫妻互换小说| 人妻人人澡人人爽人人| 高清视频免费观看一区二区| 精品一区二区免费观看| 18禁观看日本| 成人手机av| 亚洲四区av| 伦理电影大哥的女人| 男女高潮啪啪啪动态图| 一区福利在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 波多野结衣一区麻豆| 国产老妇伦熟女老妇高清| 成人亚洲精品一区在线观看| 精品少妇久久久久久888优播| 日韩一区二区视频免费看| 99热网站在线观看| 麻豆乱淫一区二区| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲国产色片| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 天美传媒精品一区二区| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 亚洲精品在线美女| 国产极品天堂在线| 在线免费观看不下载黄p国产| 免费观看在线日韩| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产一区二区激情短视频 | 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲 欧美一区二区三区| 免费看不卡的av| 日日撸夜夜添| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲精品,欧美精品| 国产精品久久久久久精品电影小说| 久久国产精品大桥未久av| 我的亚洲天堂| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 建设人人有责人人尽责人人享有的| 满18在线观看网站| 五月天丁香电影| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲,一卡二卡三卡| 免费看不卡的av| 高清av免费在线| 波多野结衣av一区二区av| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 精品人妻在线不人妻| 少妇的丰满在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 一区在线观看完整版| 人妻系列 视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 在线 av 中文字幕| 男女下面插进去视频免费观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲人成77777在线视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 秋霞伦理黄片| 免费av中文字幕在线| 欧美在线黄色| 一边亲一边摸免费视频| 国产色婷婷99| 一级片'在线观看视频| 亚洲图色成人| 日韩制服骚丝袜av| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 精品久久久久久电影网| 国产在线一区二区三区精| 五月伊人婷婷丁香| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲美女黄色视频免费看| 韩国av在线不卡| 久久久亚洲精品成人影院| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产免费福利视频在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲欧美一区二区三区久久| 国产av码专区亚洲av| 亚洲成人手机| 波野结衣二区三区在线| 亚洲国产欧美网| 伦理电影大哥的女人| av国产精品久久久久影院| 国产精品二区激情视频| 久久久久久久精品精品| 岛国毛片在线播放| av卡一久久| www.av在线官网国产| 免费观看性生交大片5| 只有这里有精品99| 一二三四在线观看免费中文在| 交换朋友夫妻互换小说| 一二三四在线观看免费中文在| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产片特级美女逼逼视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产免费视频播放在线视频| 亚洲av电影在线进入| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲,欧美,日韩| 中国国产av一级| 久久亚洲国产成人精品v| 国产视频首页在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产乱人偷精品视频| 日本wwww免费看| 成年av动漫网址| 成人国产麻豆网| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 最新中文字幕久久久久| 亚洲av在线观看美女高潮| 日韩制服骚丝袜av| 精品人妻一区二区三区麻豆| 日韩大片免费观看网站| 青春草视频在线免费观看| 久久久国产一区二区| 精品一区二区三卡| 国产精品 欧美亚洲| 日韩欧美一区视频在线观看| av一本久久久久| kizo精华| 天美传媒精品一区二区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 久久女婷五月综合色啪小说| 一本大道久久a久久精品| 精品国产露脸久久av麻豆| 一本大道久久a久久精品| 欧美xxⅹ黑人| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲人成电影观看| 晚上一个人看的免费电影| 99热国产这里只有精品6| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 丝袜喷水一区| 亚洲欧洲日产国产| 人妻一区二区av| 最近中文字幕高清免费大全6| 欧美激情极品国产一区二区三区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲欧美清纯卡通| 成人毛片a级毛片在线播放| 97人妻天天添夜夜摸| 一级,二级,三级黄色视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 日本av免费视频播放| 亚洲国产成人一精品久久久| 七月丁香在线播放| 青春草视频在线免费观看| 多毛熟女@视频| 国产精品不卡视频一区二区| 日日爽夜夜爽网站| 欧美激情高清一区二区三区 | 成年动漫av网址| 一级毛片电影观看| 国产探花极品一区二区| 精品少妇内射三级| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 美女国产高潮福利片在线看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 久久人人爽人人片av| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲伊人久久精品综合| 男女无遮挡免费网站观看| 国产亚洲最大av| 国产精品国产av在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 九草在线视频观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲三区欧美一区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av | 一级黄片播放器| 午夜av观看不卡| av线在线观看网站| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产精品三级大全| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 蜜桃在线观看..| 午夜免费鲁丝| 夫妻性生交免费视频一级片| 中文字幕精品免费在线观看视频| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲三区欧美一区| 日本wwww免费看| 国产又爽黄色视频| 美女xxoo啪啪120秒动态图| av有码第一页| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 国产1区2区3区精品| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 中文字幕制服av| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 超色免费av| 久久久久久久国产电影| 亚洲精品乱久久久久久| 日韩在线高清观看一区二区三区| 91精品伊人久久大香线蕉| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲三区欧美一区| 亚洲国产av影院在线观看| 美女午夜性视频免费| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产成人精品福利久久| 国产精品嫩草影院av在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 美女视频免费永久观看网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 在线观看免费视频网站a站| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产成人精品在线电影| 国产 精品1| 国产一区二区三区av在线| 老熟女久久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲精品美女久久av网站| 一本久久精品| 亚洲av国产av综合av卡| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲国产欧美在线一区| 国产伦理片在线播放av一区| videossex国产| 永久免费av网站大全| 亚洲成人一二三区av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 99久久人妻综合| 一区二区av电影网| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产不卡av网站在线观看| 美女福利国产在线| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲国产成人一精品久久久| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲综合精品二区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 岛国毛片在线播放| a级毛片黄视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 99国产综合亚洲精品| 日韩 亚洲 欧美在线| 最黄视频免费看| 美女午夜性视频免费| 我的亚洲天堂| 大话2 男鬼变身卡| 欧美 日韩 精品 国产| 中国三级夫妇交换| 免费在线观看完整版高清| av国产久精品久网站免费入址| 麻豆av在线久日| 老熟女久久久| 伦理电影免费视频| 国产男女超爽视频在线观看| 水蜜桃什么品种好| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 欧美变态另类bdsm刘玥| 好男人视频免费观看在线| 1024视频免费在线观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美国产精品一级二级三级| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 国产精品久久久久久精品古装| 色吧在线观看| 伦精品一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美软件| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产日韩欧美亚洲二区| 国产人伦9x9x在线观看 | 免费黄色在线免费观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 国产成人午夜福利电影在线观看| 丰满少妇做爰视频| 街头女战士在线观看网站| 免费黄色在线免费观看| 日本wwww免费看| 国产又色又爽无遮挡免| 丰满少妇做爰视频| 中文欧美无线码| av在线老鸭窝| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产成人精品久久二区二区91 | 日韩视频在线欧美| 黄色毛片三级朝国网站| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 免费在线观看完整版高清| 婷婷色综合www| 中文欧美无线码| 午夜影院在线不卡| av在线播放精品| 精品福利永久在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产高清国产精品国产三级| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 婷婷色av中文字幕| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲人成电影观看| 在线观看一区二区三区激情| 国产av国产精品国产| 边亲边吃奶的免费视频| 老熟女久久久| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 寂寞人妻少妇视频99o| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲av电影在线进入| 韩国高清视频一区二区三区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 精品酒店卫生间| 99热全是精品| 各种免费的搞黄视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 最近的中文字幕免费完整| 成人国产av品久久久| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 美女视频免费永久观看网站| 午夜激情久久久久久久| 捣出白浆h1v1| 97精品久久久久久久久久精品| 成人国产av品久久久| 制服诱惑二区| 久热这里只有精品99| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美日韩视频精品一区| 人妻 亚洲 视频| 一区二区三区乱码不卡18| 日本午夜av视频| 赤兔流量卡办理| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 又大又黄又爽视频免费| 尾随美女入室| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 七月丁香在线播放| 九草在线视频观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 午夜激情久久久久久久| 久久久久久久久久人人人人人人| 久热久热在线精品观看| 国产视频首页在线观看| 久久99一区二区三区|