真實(shí)世界的參芎葡萄糖注射液臨床聯(lián)合用藥特征分析

王桂倩+謝雁鳴+劉峘+張寅++賈萍萍++莊嚴(yán)

[摘要]為了分析真實(shí)世界參芎葡萄糖注射液的臨床用藥特征，提取全國19家三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）數(shù)據(jù)庫中使用參芎葡萄糖注射液患者的基本信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息、實(shí)驗(yàn)室檢查信息，采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，分析真實(shí)世界中參芎葡萄糖注射液臨床用藥及聯(lián)合用藥特征。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8 316例患者的聯(lián)合用藥中，共包含523種西藥和148種中藥。聯(lián)合用藥頻次最高的單個(gè)西藥是阿司匹林1 908例（2294%），單個(gè)中藥是疏血通注射液771例（927%）；2種中藥是仙靈骨葆膠囊+鹿瓜多肽（規(guī)則支持度是255%），2種西藥是阿托伐他汀+阿司匹林（關(guān)聯(lián)規(guī)則度為1015%）；常與抗生素類、活血化瘀劑、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合應(yīng)用。參芎葡萄糖注射液臨床上常與抗血小板藥和活血化瘀藥聯(lián)合應(yīng)用，有助于增強(qiáng)抗血小板聚集和活血化瘀作用；常與抗生素聯(lián)合應(yīng)用，治療肺源性心臟病，注意聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的配伍禁忌，保證臨床用藥安全性的前提下二者聯(lián)合用藥達(dá)到藥效增強(qiáng)的作用。

[關(guān)鍵詞]參芎葡萄糖注射液； 聯(lián)合用藥； 真實(shí)世界； 醫(yī)院信息系統(tǒng)

《中國心血管病報(bào)告2015》[1]指出2014年中國心血管病死亡率仍居疾病死亡構(gòu)成的首位，高于腫瘤及其他疾病。依據(jù)2010年第6次人口普查數(shù)據(jù)推算，2014年有8373萬的城市居民和10234萬的農(nóng)村居民死于腦血管病。根據(jù)《中國衛(wèi)生和計(jì)劃生育統(tǒng)計(jì)年鑒》，2002—2014年冠心病死亡率呈上升態(tài)勢。如何有效地防治心腦血管疾病成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。參芎葡萄糖注射液為復(fù)方制劑，由鹽酸川芎嗪和丹參組成，適應(yīng)癥為閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病。參芎葡萄糖注射液已廣泛應(yīng)用于心臟血管方面，總有效率>90%，在腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科、消化科、腫瘤科以及皮膚科、骨科的應(yīng)用也逐漸增多，總有效率高，療效穩(wěn)定[2]。為了解參芎葡萄糖注射液在真實(shí)世界中的聯(lián)合用藥情況，本研究選擇全國三甲醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)庫中使用參芎葡萄糖注射液患者的中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況進(jìn)行回顧性分析，旨在更好的指導(dǎo)臨床聯(lián)合用藥，提高臨床聯(lián)合用藥的安全性、科學(xué)性、合理性。

1材料與方法

11數(shù)據(jù)來源

中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所基于全國39家三甲醫(yī)院HIS建立的數(shù)據(jù)倉庫[3]，使用參芎葡萄糖注射液的醫(yī)院共19家，提取至少使用過1次參芎葡萄糖注射液的患者共8 318人。按照排除標(biāo)準(zhǔn)年齡≥100歲，住院天數(shù)≥365 d，排除2例患者，最終納入8 316例。納入患者的提取信息包括患者住院基本信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息、實(shí)驗(yàn)室檢查信息4個(gè)主要模塊。

12數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

數(shù)據(jù)來自于19家不同醫(yī)院，各醫(yī)院在同一種項(xiàng)目中所采用的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，為了便于統(tǒng)一分析，需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化。數(shù)據(jù)規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)如下：西醫(yī)診斷，根據(jù)國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)編碼ICD10對西醫(yī)疾病進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。對于數(shù)據(jù)庫中的西藥，將商品名稱轉(zhuǎn)化為化學(xué)通用名稱并合并相同項(xiàng)；對于中成藥，將成分相同但劑型不同的藥物進(jìn)行歸納合并，其他中成藥保留原始名稱，對合并用藥的分析均基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。藥物的分類根據(jù)《新編藥物學(xué)》（第16版）定義[4]。

13統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 93軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對于合并用藥分析采用Apriori算法建立模型，使用Clementine 120對數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

2結(jié)果

21一般信息

8 316例患者中，性別缺失760例，男性4 328例（5728%），女性3 228例（4272%）?；颊吣挲g分段如下：18歲以下326例（392%），18～45歲2 266例（2725%），45～65歲3 258例（3918%），65～75歲1 287例（15485），75～90歲1 108例（1332%），90歲及以上71例（085%）。

22診斷信息

具有西醫(yī)診斷的有6 853例，西醫(yī)診斷由高到低前幾位排名如下：炎癥性疾病1 014例（1480%）、高血壓病844例（1231%）、缺血性腦血管病824例（1202%）、骨關(guān)節(jié)病818例（1193%）、冠心病756例（1103%）。

23一般用藥信息

用藥途徑缺失97例，8 211例患者中用藥途徑為靜滴8 219例（949%），其他337例（389%）。單次劑量和日劑量應(yīng)用前2位且用藥劑量頻次較大的均是100～200 mL（表1）；住院天數(shù)排名前3位的是15～28，8～14，4～7，住院28 d以內(nèi)者占6656%；用藥療程天數(shù)排名前3位的是8～14，4～7，3及以下，療程在14 d以內(nèi)者占6462%。

24聯(lián)合用藥信息

241聯(lián)合用藥種數(shù)8 316例患者的聯(lián)合用藥表1參芎葡萄糖注射液單次劑量及日劑量

在HIS數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)參芎葡萄糖注射液聯(lián)合用

藥種數(shù)的前5位分別是6種581例（699%），7種570例（685%），5種567例（682%），8種555例（667%），9種554例（666%），提示臨床用藥中應(yīng)用參芎葡萄糖注射液時(shí)一起聯(lián)合應(yīng)用的藥物種類數(shù)是5～9種。

242參芎葡萄糖注射液聯(lián)合單個(gè)藥物及藥理作用關(guān)聯(lián)分析8 316例人均至少使用過1次參芎葡萄糖注射液，單個(gè)聯(lián)合用藥按使用頻率由高到低進(jìn)行排序（表2），西藥中聯(lián)合用藥頻次最高的是阿司匹林1 908例（2294%），中藥中聯(lián)合用藥頻次最高的是疏血通注射液771例（927%）。按單個(gè)藥理作用頻次由高到低排序

粗線表示聯(lián)合使用頻率≥268%；虛線表示頻率≤035%；細(xì)實(shí)線表示頻率介于兩者之間；1安神劑；2清熱劑；3活血利濕劑；4補(bǔ)益劑；5祛風(fēng)除濕劑；6活血化瘀劑；7消食劑；8利濕劑；9化痰劑；10解表劑。

3討論

31一般用藥特征

臨床上使用參芎葡萄糖注射液的人群多是中老年人，參芎葡萄糖注射液用法以靜脈滴注為主，單次劑量和日劑量應(yīng)用前2位且用藥劑量頻次較大的均是100～200 mL，用藥情況大體符合說明書[5]靜脈滴注，每天1次，每次100～200 mL的規(guī)定。住院天數(shù)及用藥療程均以1～14 d為主，符合說明書用藥規(guī)定。

32聯(lián)合用藥特征

參芎葡萄糖注射液的患者以中老年為多，老年人的發(fā)病特點(diǎn)具有臨床癥狀及體征不典型、多病共存、病情重、變化快、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，欲治愈疾病，需聯(lián)合用藥以達(dá)到增強(qiáng)療效的目的。

參芎葡萄糖注射液與單個(gè)藥物聯(lián)合用藥時(shí)西藥以阿司匹林頻率最高，中藥以疏血通注射液頻率最高。3種藥物的藥理作用有相近之處，參芎葡萄糖注射液屬于復(fù)方制劑，每100 mL參芎葡萄糖注射液中含有100 mg鹽酸川芎嗪注射液及20 mg丹參素，即川芎嗪及丹參素是參芎葡萄糖注射液的有效成分，其主要目的在于活血化瘀、養(yǎng)心通絡(luò)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[6]顯示，川芎嗪對二磷酸腺苷（ADP）、膠原、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集均有明顯的抑制作用，并對已聚集的血小板有解聚作用，能對抗凝血酶誘導(dǎo)的單核細(xì)胞與血小板之間的聚集，可知川芎嗪有降表5參芎葡萄糖注射液聯(lián)合多個(gè)西藥用藥情況（前5種）

粗線表示聯(lián)合使用頻率≥133%；虛線表示聯(lián)合使用頻率≤882%；細(xì)實(shí)線表示聯(lián)合使用頻率介于兩者之間；1抗生素類藥；2祛痰藥；3降血脂藥；4解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥；5抗心律失常藥；6利尿藥；7腎上腺皮質(zhì)激素類藥；8血管舒張藥；9質(zhì)子泵抑制劑；10鈣通道阻滯藥。

低血小板表面活性和聚集性的作用。阿司匹林具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎及抗血小板聚集的作用，小劑量使用阿司匹林能抑制前列腺素合成酶的活性，使血小板內(nèi)血栓素的生成減少，從而對抗血小板聚集和血栓形成。

參芎葡萄糖注射液和阿司匹林均有抗血小板聚集的作用，但作用機(jī)制不太相同，有研究顯示二者合用有增強(qiáng)療效的趨勢，王丹[7]研究發(fā)現(xiàn)參芎葡萄糖注射液聯(lián)合阿司匹林、低分子右旋糖苷組在治療效

粗線表示聯(lián)合使用頻率≥3%；虛線表示頻率≤077%；細(xì)實(shí)線表示頻率介于兩者之間；1天麻素；2銀杏葉提取物；3疏血通注射液；4金水寶膠囊；5鹿瓜多肽；6氨溴索；7阿司匹林；8地塞米松；9利多卡因；10泮托拉唑。

果及血流變指標(biāo)（全血黏度、全血還原黏度、血漿黏度、纖維蛋白原）均優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合低分子右旋糖苷組，參芎葡萄糖注射液聯(lián)合抗血小板藥有更好的抗血小板聚集的作用。

參芎葡萄糖注射液與疏血通注射液等聯(lián)合用藥的頻次也較高，但臨床上不鼓勵(lì)同類藥聯(lián)合應(yīng)用，無依據(jù)地聯(lián)合用藥會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn)，影響安全性和有效性，經(jīng)濟(jì)性差。多藥合用往往導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率上升，這是因?yàn)槁?lián)合用藥既可因化學(xué)性質(zhì)的變化，pH等改變而使微粒數(shù)增加，微粒進(jìn)入血管后，引起

粗線表示聯(lián)合使用頻率≥155%；虛線表示頻率≤466%；細(xì)實(shí)線表示頻率介于兩者之間；1清熱劑；2補(bǔ)益劑；3祛風(fēng)除濕劑；4活血化瘀劑；5化痰劑；6抗生素類藥；7解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥；8抗心律失常藥；9腎上腺皮質(zhì)激素類藥；10抗消化性潰瘍藥。

局部栓塞性損傷和壞死。

參芎葡萄糖注射液時(shí)常與抗生素類藥物聯(lián)合用藥，經(jīng)查閱文獻(xiàn)二者聯(lián)合用藥常常用于慢性肺源性心臟病的治療，多個(gè)研究顯示[810]治療效果良好，究其原因可能是肺心病急性加重期，極易出現(xiàn)肺內(nèi)感染、缺氧和二氧化碳潴留、微循環(huán)障礙等并相互影響，在控制感染的基礎(chǔ)上，降低血液濃度，改善微循環(huán)是必不可少的措施，參芎葡萄糖注射液能抑制血小板線粒體耗氧量和氧化磷酸化作用，降低血液黏稠度及TXA2（血栓素）水平及CD62P抗原水平，從而使血小板活化功能降低，血液循環(huán)阻力降低[11]，增加血氧飽和度及心臟的含氧量。應(yīng)用抗生素控制感染的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用參芎葡萄糖注射液在治療肺源性心臟病方面有更好的效果。亦有報(bào)道，參芎葡萄糖注射液與抗生素聯(lián)合用藥時(shí)，分別與左氧氟沙星、氟羅沙星、注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀、注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用青霉素鈉、注射用鹽酸頭孢吡肟、夫西地酸鈉等抗生素類藥物存在配伍禁忌，應(yīng)避免與上述藥物聯(lián)用[1213]，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高用藥的安全性。

參芎葡萄糖注射液說明書注意事項(xiàng)中說明不宜與堿性注射劑（如利多卡因等）一起配伍，不宜與其他藥物混合在同一容器內(nèi)使用。中藥注射液所含成分復(fù)雜，多為大分子有機(jī)物，與09%氯化鈉注射液配伍可因鹽析作用使中藥注射液中的多種成分產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加輸液反應(yīng)的發(fā)生。此外，多藥合用也會(huì)發(fā)生藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的改變而發(fā)生不良反應(yīng)。

參芎葡萄糖注射液常常與螺內(nèi)酯、呋塞米等利尿藥聯(lián)合用藥，可能與川芎嗪可以降低缺血再灌注后血腦屏障的通透性來減輕缺血再灌注后腦水腫[14]有關(guān)，二者合用更迅速的改善腦內(nèi)血管微循環(huán)，減輕腦水腫的癥狀。

炎癥過程中最具標(biāo)志性的因子C反應(yīng)蛋白被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化及冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有密切關(guān)系，多位學(xué)者發(fā)現(xiàn) [1518]參芎葡萄糖注射液可以降低血腫瘤壞死因子TNFα水平或者血清超敏C反應(yīng)蛋白的水平，從而減輕腦梗死后繼發(fā)炎性反應(yīng)，保護(hù)腦細(xì)胞，臨床上在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合參芎葡萄糖注射液有更好的療效。治療心腦血管疾病時(shí)與前列地爾注射液、腦苷肌肽注射液、長春西汀注射液、注射用奧扎格雷鈉等聯(lián)合用藥，可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，建議參芎葡萄糖注射液與其他西藥注射液聯(lián)合用藥在換藥時(shí)注意輸液管的沖洗或更換新的輸液器[13]。

氧化應(yīng)激損傷在心血管疾病發(fā)生中的重要作用，參芎葡萄糖注射液對H2O2所致心肌細(xì)胞氧化損傷具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)[1920]參芎葡萄糖注射液能保護(hù)H9c2心肌細(xì)胞對抗H2O2誘導(dǎo)的氧化損傷，并提出參芎葡萄糖注射液與經(jīng)CYP2C9代謝且治療窗窄的抗凝藥物（如華法林）盡量少聯(lián)合使用，以免發(fā)生藥物相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)。

臨床上應(yīng)該在保證用藥安全的前提下，合理控制藥物的種類，采取聯(lián)合用藥以期達(dá)到藥效增強(qiáng)治愈疾病的目的。

33設(shè)計(jì)思路及局限性

本研究屬于回顧性研究，數(shù)據(jù)來源于真實(shí)世界HIS數(shù)據(jù)庫，來自于19家大型醫(yī)院，數(shù)據(jù)難免存在不統(tǒng)一、缺失、重復(fù)等現(xiàn)象，混雜因素相對較多使其研究結(jié)果具有一定的局限性。

同時(shí)HIS數(shù)據(jù)倉庫也有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，數(shù)據(jù)量大，數(shù)據(jù)類型多樣，分析處理速度快，研究成本相對較低，其在一定程度上符合大數(shù)據(jù)的特征[21]，注重相關(guān)性而非簡單的因果關(guān)系，可以很好的探索分析出參芎葡萄糖注射液臨床聯(lián)合用藥的情況，可以科學(xué)、合理、安全的指導(dǎo)臨床用藥。

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