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    創(chuàng)建以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系

    2017-03-06 21:02:37程翼宇錢忠直張伯禮
    中國中藥雜志 2017年1期

    程翼宇++錢忠直++張伯禮

    [摘要]該文首先簡述中藥質(zhì)量控制技術(shù)現(xiàn)狀、瓶頸問題及嚴(yán)峻的挑戰(zhàn),提出應(yīng)改變以事后檢驗(yàn)為主要手段而不重視過程管控的藥品監(jiān)管現(xiàn)象,扭轉(zhuǎn)業(yè)界忽視發(fā)展制藥過程管控技術(shù)的局面,重構(gòu)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)體系;通過建立以制藥過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)和監(jiān)管體系,從根本上解決質(zhì)量控制技術(shù)落后、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控措施不力、產(chǎn)品質(zhì)量聲譽(yù)不高等中藥行業(yè)重大現(xiàn)實(shí)問題,從而突破中成藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性差等難關(guān)。圍繞中藥質(zhì)量控制技術(shù)領(lǐng)域中的難點(diǎn)問題和薄弱環(huán)節(jié),提議盡快構(gòu)建具有中國原創(chuàng)特色的中藥CMC(chemistry, manufacturing and controls)技術(shù)規(guī)則并推動(dòng)其得到國際認(rèn)可,同時(shí)設(shè)計(jì)了以臨床療效為導(dǎo)向、制造方式為主軸、過程控制為重點(diǎn)的中藥CMC技術(shù)架構(gòu)。根據(jù)中醫(yī)藥臨床特色及中成藥生產(chǎn)特點(diǎn),建議將藥物分析學(xué)與中藥化學(xué)、中藥藥理學(xué)、制藥工程學(xué)、控制工程學(xué)、管理工程學(xué)等學(xué)科相結(jié)合,創(chuàng)立中藥質(zhì)量控制工程學(xué)。進(jìn)而,提出中藥質(zhì)量控制工程理論模型及數(shù)字制藥工程方法學(xué),闡述了顯著提升中藥標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)現(xiàn)中藥國際化戰(zhàn)略目標(biāo)的技術(shù)路徑。

    [關(guān)鍵詞]中藥質(zhì)量控制;監(jiān)管科學(xué);藥品生產(chǎn)管理;制藥過程控制;藥品質(zhì)量控制工程學(xué)

    中醫(yī)藥發(fā)展已上升到國家戰(zhàn)略層面,“健康中國2030”等國家戰(zhàn)略的實(shí)施將有力推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)規(guī)??焖贁U(kuò)張,中醫(yī)藥大健康產(chǎn)業(yè)已迎來前所未有的重大發(fā)展機(jī)會(huì)。然而,必須認(rèn)識(shí)到中藥質(zhì)量控制從理論到實(shí)踐諸多方面都還存在著急需解決的科技難題,上市中成藥80%來自于“地標(biāo)升國標(biāo)”,許多中藥產(chǎn)品質(zhì)量得不到有效保障,某些中成藥質(zhì)量甚至存在重要隱患,一旦發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,不僅影響中藥整體聲譽(yù)、阻礙中藥產(chǎn)品效益增長,而且將危及中藥產(chǎn)業(yè)的生存環(huán)境。由于中藥自身的復(fù)雜性以及中藥質(zhì)量控制技術(shù)理念錯(cuò)位和落后,導(dǎo)致中藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性較弱,這就對(duì)中藥質(zhì)量控制技術(shù)創(chuàng)新升級(jí)提出了迫切需求。在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)貫徹落實(shí)“中國制造2025”戰(zhàn)略,就是要對(duì)藥品質(zhì)量以及制藥技術(shù)升級(jí)提出更高的要求,制定先進(jìn)的制藥工業(yè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn),打造“中國制藥”品牌。本文從國際先進(jìn)制藥科技視角聚焦于關(guān)乎中藥質(zhì)量的重大關(guān)鍵問題,尋求中藥質(zhì)量控制學(xué)科的理論創(chuàng)新和技術(shù)理念突破,探討建立以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系。

    1中藥質(zhì)量控制技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀、瓶頸問題與破題對(duì)策

    近十年來,中藥質(zhì)量控制技術(shù)取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展,以化學(xué)標(biāo)志物檢測為核心的藥品標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢驗(yàn)檢測技術(shù)體系已達(dá)到世界醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達(dá)國家水平,但尚未建立科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、低成本并符合中醫(yī)整體觀及中藥特點(diǎn)的中藥產(chǎn)品質(zhì)量保障體系??v觀中藥質(zhì)量控制學(xué)科的研究格局,絕大部分專家學(xué)者特別重視并致力于研發(fā)中藥材、中藥飲片及中成藥產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),研究重心主要落在尋找各種化學(xué)成分并以成分為目標(biāo)建立各種儀器分析方法。

    “質(zhì)量源于檢驗(yàn)”[1]這一已經(jīng)被世界醫(yī)藥發(fā)達(dá)國家制藥和監(jiān)管實(shí)踐證明落后的觀念至今仍是我國藥品制造及監(jiān)管的主要模式,其結(jié)果造成業(yè)界誤認(rèn)為中藥質(zhì)量控制的重點(diǎn)僅僅是建立藥材、飲片及中成藥的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),形成落伍的靠檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)控制中藥質(zhì)量的模式,致使中藥制藥過程控制技術(shù)研發(fā)一直少有人問津,相關(guān)技術(shù)極其落后,相關(guān)人才極度匱乏,乃至形成該專業(yè)方向上教育人才技術(shù)越來越失衡的怪圈。由此,不僅導(dǎo)致檢驗(yàn)投入成本急劇增加、檢驗(yàn)工作日益繁重,而且實(shí)效不佳,過程數(shù)據(jù)無法溯源,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)難以管控,阻礙持續(xù)提升中藥產(chǎn)品質(zhì)量,成為“劣藥防不勝防”亂象長期得不到管治的重要根源。近年來,有關(guān)部門已認(rèn)識(shí)到現(xiàn)行方法不符合控制好中藥產(chǎn)品質(zhì)量的科學(xué)規(guī)律,轉(zhuǎn)而重視藥品生產(chǎn)的過程控制,但苦于缺乏相關(guān)技術(shù)與工程專家。目前,我國中藥制藥過程管控技術(shù)方面不僅科研工作基礎(chǔ)十分薄弱,而且相關(guān)理論研究停滯不前,研究思路還停留在所謂的在線檢測上,甚至有人將以過程建模為核心目標(biāo)的過程分析技術(shù)(PAT)混同于過程分析化學(xué),又將過程分析化學(xué)等同于近紅外光譜(NIR)分析,致使PAT被扭曲簡化為NIR,過程質(zhì)控技術(shù)異化為NIR檢測技術(shù),結(jié)果導(dǎo)致中藥制藥過程控制技術(shù)多年得不到準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)和推廣應(yīng)用,藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)的技術(shù)性能沒有得到根本性改進(jìn),這已經(jīng)成為嚴(yán)重影響中藥質(zhì)量進(jìn)一步提升的瓶頸性難題。

    生產(chǎn)制造符合各項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合格藥品并不難,但要制造質(zhì)量可靠的藥品就十分不易。換句話說,質(zhì)量合格的藥品不一定就是質(zhì)量可靠的好藥,僅靠提高標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)檢驗(yàn)方法并不能確保藥品質(zhì)量。只有貫徹落實(shí)“藥品質(zhì)量出自于生產(chǎn)制造方式”的制藥工程控制論,精研制藥工藝與工程技術(shù),將中藥工業(yè)現(xiàn)行的粗放型制造方式改造成精細(xì)化制藥流程,把中藥質(zhì)量控制融入到制藥過程中,建立起藥品質(zhì)量控制系統(tǒng)自調(diào)整、自進(jìn)化機(jī)制,促使制藥技術(shù)水平不斷升級(jí),才能持續(xù)改善和提升藥品內(nèi)在質(zhì)量,從而提高藥品標(biāo)準(zhǔn)。因此,中藥質(zhì)量控制不能只盯著產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),而應(yīng)將工作重心轉(zhuǎn)移到科學(xué)管控中成藥制造全流程上。

    筆者認(rèn)為,應(yīng)當(dāng)通過中藥質(zhì)量控制理論創(chuàng)新,重構(gòu)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)體系,建立以制藥過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù),從根本上解決質(zhì)量控制技術(shù)落后、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控措施不力、產(chǎn)品質(zhì)量聲譽(yù)不高等中藥行業(yè)重大現(xiàn)實(shí)問題,從而提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量可控性。

    采用全球監(jiān)管科學(xué)理念來審視中藥質(zhì)量控制難題,就有必要認(rèn)真研究并深刻思考國際公認(rèn)的先進(jìn)制藥與質(zhì)量管控規(guī)范,盡快科學(xué)制定我國中藥CMC規(guī)則并推動(dòng)其發(fā)展成為國際認(rèn)可的中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范;應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)制藥企業(yè)在中藥注射劑再評(píng)價(jià)、中成藥大品種二次開發(fā)或中藥配方顆粒研發(fā)中踐行CMC質(zhì)量控制理念,在研發(fā)創(chuàng)新中藥過程中全面展開CMC研究,并在申報(bào)中藥新藥時(shí)提供充足的CMC研究資料,這對(duì)于顯著提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量具有重大應(yīng)用價(jià)值、科技價(jià)值和監(jiān)管價(jià)值。

    2中成藥CMC研究技術(shù)架構(gòu)

    CMC為化學(xué)、制造和控制(chemistry,manufacturing and controls)的英文縮寫。通常認(rèn)為,CMC是藥物研發(fā)的一部分,其研究包括藥物的化學(xué)實(shí)體及藥品性質(zhì)、原料藥與藥品的制造方式,以及制造過程控制方法(質(zhì)量可控性)等。美國FDA新版植物藥研發(fā)指南[2]中的CMC實(shí)際上就是從原料藥材到植物藥制劑的全程質(zhì)量控制,表明其已從藥品監(jiān)管轉(zhuǎn)向研發(fā)監(jiān)管,突出了從產(chǎn)品研發(fā)到上市的全程監(jiān)管,反映出更加重視藥品制造過程管控。

    因歷史原因,我國當(dāng)年的藥品注冊(cè)要求較低,沒有開展中藥新藥CMC審評(píng),導(dǎo)致人們的藥品質(zhì)控觀進(jìn)入認(rèn)識(shí)誤區(qū),甚至相當(dāng)一部分專家錯(cuò)誤地將中藥質(zhì)量檢驗(yàn)等同于中藥質(zhì)量控制,把中藥質(zhì)量控制降格為藥材原料與產(chǎn)品成分分析,幾乎棄守極為關(guān)鍵的藥品生產(chǎn)制造過程管控關(guān),致使非法添加、擅改工藝等違規(guī)行為有機(jī)可乘,政府監(jiān)管部門陷入被動(dòng)應(yīng)對(duì)、防不勝防的境地,這也是造成我國中藥質(zhì)量控制技術(shù)水平落后于國際醫(yī)藥發(fā)達(dá)國家的根本原因。

    程翼宇等:創(chuàng)建以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系從國際藥品監(jiān)管實(shí)踐上看,新藥CMC審評(píng)是確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵所在。因此,首先須對(duì)中成藥化學(xué)組成進(jìn)行定性定量研究,并結(jié)合中醫(yī)藥臨床實(shí)踐以及藥效學(xué)研究數(shù)據(jù),明確所發(fā)明的中藥化學(xué)實(shí)體(即藥效物質(zhì),通常是混合物);其次應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn),闡明藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制,評(píng)價(jià)中藥化學(xué)實(shí)體的安全性,從而科學(xué)準(zhǔn)確地描述和表征藥品化學(xué)實(shí)體及其質(zhì)量概貌;然后在人體上開展臨床試驗(yàn),證實(shí)其安全性和有效性;再將實(shí)驗(yàn)室工藝轉(zhuǎn)化成制藥工藝,研究確定藥品制造方式,使新藥研發(fā)各階段的不同批產(chǎn)品互相對(duì)應(yīng)良好;建立制藥過程質(zhì)量控制方法,制定藥品質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),以便規(guī)?;a(chǎn)出批次一致性滿足臨床療效要求的中成藥產(chǎn)品,確保上市銷售的藥品具有與臨床試驗(yàn)藥品相似的質(zhì)量屬性。下面論述中藥CMC的有關(guān)概念。

    化學(xué)實(shí)體“C”:系指通過中藥藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制研究,確定產(chǎn)生臨床療效的化學(xué)實(shí)體(中藥化學(xué)實(shí)體通常是混合物,可能是部位,也可能是組分,偶見單體化學(xué)成分),進(jìn)而準(zhǔn)確表征藥品化學(xué)實(shí)體,并科學(xué)定義和描述藥品質(zhì)量概貌(QTPP,即質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概貌),最終確定所要制造的目標(biāo)產(chǎn)物。

    制造方式“M”:系指通過制藥工藝、制藥設(shè)備及工程化研究,確定藥品生產(chǎn)制造方式。通常,根據(jù)藥物研發(fā)的不同階段生產(chǎn)制造不同批次的中藥樣品,分別用于不同的目的。臨床批(clinical batches)藥品適用于研究臨床安全性及療效等;中試批(pilot batches)藥品適用于研究實(shí)驗(yàn)室制藥工藝的放大及優(yōu)化;工程批(engineering batches)藥品主要用于測試制藥設(shè)備并研究工程化方法等;過程驗(yàn)證批(process validation batches)藥品適用于研究考核生產(chǎn)制造方式的實(shí)際性能,對(duì)制藥過程進(jìn)行驗(yàn)證,確證制藥過程處于可靠控制之下、可制造出符合預(yù)定質(zhì)量概貌的中藥產(chǎn)品;商業(yè)批(commercial batches)藥品則是上市銷售用的中成藥產(chǎn)品。

    質(zhì)量控制“C”:系指根據(jù)藥品質(zhì)量概貌,研究確定藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs),由此建立質(zhì)量控制指標(biāo)體系,進(jìn)而制定中成藥質(zhì)量控制方法,特別是中藥制造過程控制方法。通常,中成藥化學(xué)物質(zhì)組成十分復(fù)雜,制藥工藝研究基礎(chǔ)薄弱,生產(chǎn)制造方式較粗放,質(zhì)量可控性不高。因此,應(yīng)當(dāng)從QbD理念出發(fā),理性辨識(shí)關(guān)鍵物料屬性(CMAs)、制藥工藝、制造方式、生產(chǎn)規(guī)程與藥品質(zhì)量之間關(guān)系,建立中藥制藥過程數(shù)字化、模型化、精細(xì)化、定量化方法,提高藥品質(zhì)量控制能力。

    中藥CMC研究的核心目標(biāo):科學(xué)描述和表征藥品化學(xué)實(shí)體及其質(zhì)量概貌,確定所要制造的目標(biāo)產(chǎn)物及其關(guān)鍵質(zhì)量屬性;設(shè)計(jì)制藥工藝,配置組裝成套設(shè)備,設(shè)計(jì)建造生產(chǎn)設(shè)施,實(shí)施工程化驗(yàn)證,確定藥品制造方式;將藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)進(jìn)生產(chǎn)制造流程中,確定藥品制造全程質(zhì)量控制方法。

    中藥CMC研究的主要特點(diǎn):①中成藥化學(xué)實(shí)體:中藥原料來自于天然產(chǎn)物,化學(xué)物質(zhì)一致性較低;中成藥產(chǎn)品化學(xué)物質(zhì)復(fù)雜,現(xiàn)有分析技術(shù)尚難以確認(rèn)絕大部分中成藥化學(xué)組成;中成藥的藥效成分含量不一定高,辨識(shí)藥效物質(zhì)難度較大。②中成藥質(zhì)量概貌:絕大部分中成藥的臨床定位模糊,研究藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制面臨很多困難,科學(xué)認(rèn)知中成藥質(zhì)量概貌有較大難度,導(dǎo)致主要藥效成分含量控制限度難以確定。③中成藥制造方式:在投料、組方一致的情形下按預(yù)定工藝流程進(jìn)行制造,并不能保證所產(chǎn)藥品的化學(xué)組成一致;必須建立合理的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法,進(jìn)而構(gòu)建模型化、精細(xì)化、定量化制造方式,使生產(chǎn)制造批間一致性高的藥品成為可能。④中成藥制造過程控制:在制藥過程中保證藥效成分足量、去除有害物質(zhì)、調(diào)控質(zhì)量一致性的難度很大;只有建立藥品CQAs與制藥過程狀態(tài)參數(shù)間關(guān)系模型,才能研究確定關(guān)鍵過程參數(shù)(CPP),建立過程質(zhì)控指標(biāo)體系,并在風(fēng)險(xiǎn)分析基礎(chǔ)上建立過程控制模型,對(duì)制藥工藝流程、制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施以及物料等實(shí)施精準(zhǔn)控制。⑤中成藥制造過程管理:與國際通行的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系相比,中成藥制造需遵循的質(zhì)量管理要求并不能因中藥產(chǎn)品源自于天然產(chǎn)物而放寬,只有要求更嚴(yán)才能保證質(zhì)量一致性。綜上,與化學(xué)藥品及生物藥品CMC比較,中藥CMC研究難度更大,要求更多更嚴(yán)。

    在中藥CMC研究中,應(yīng)將藥品質(zhì)量控制方法與制藥工藝、制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施、過程控制方法、過程管理方法、藥材質(zhì)控方法、物料檢測方法、藥品質(zhì)檢方法、工程驗(yàn)證方法等同步設(shè)計(jì),使得質(zhì)量控制與制藥方式相融合,從而保證藥品制造方式以及質(zhì)量控制方法科學(xué)、合理、可靠,確保中藥制造車間能夠生產(chǎn)出滿足安全性、有效性及質(zhì)量一致性要求的藥品。顯然,中藥CMC研究需要在工程理論指導(dǎo)下,緊密聯(lián)系工業(yè)化生產(chǎn)實(shí)際,才能建立符合臨床療效要求的中藥質(zhì)量控制方法,實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量控制目標(biāo)。

    目前,我國藥品質(zhì)量控制學(xué)科對(duì)工程理論的研究極端薄弱,實(shí)驗(yàn)室研究與工業(yè)實(shí)際脫節(jié)嚴(yán)重,許多從實(shí)驗(yàn)室得到的研究結(jié)果及技術(shù)觀念在工程上無法實(shí)施,導(dǎo)致學(xué)術(shù)界發(fā)表的絕大部分研究論文對(duì)全面提高中藥產(chǎn)品質(zhì)量缺乏現(xiàn)實(shí)的指導(dǎo)意義,這種局面急待改變。據(jù)此,應(yīng)當(dāng)多學(xué)科協(xié)同研究中藥質(zhì)量控制方法學(xué),探索中藥質(zhì)量控制理論的創(chuàng)新,從而突破一系列技術(shù),將論文寫在制藥工廠的藥品生產(chǎn)線上。

    要將藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)進(jìn)制藥流程中就必須構(gòu)建以過程管控為核心的藥品質(zhì)量控制體系,這就涉及大量的工程技術(shù)問題,需要將中藥質(zhì)量控制技術(shù)研究領(lǐng)域拓展到制藥工程學(xué)、控制工程學(xué)、管理工程學(xué)等學(xué)科范疇。因此,筆者提議將中藥化學(xué)、中藥藥理學(xué)、藥物分析學(xué)、制藥工藝學(xué)、制藥工程學(xué)、控制工程學(xué)、管理工程學(xué)等學(xué)科匯聚在一起,創(chuàng)新研究并建立中藥質(zhì)量控制工程學(xué)及其核心技術(shù)體系。這既是中藥產(chǎn)業(yè)的重大現(xiàn)實(shí)需求,也是推進(jìn)藥品監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的方法學(xué)基礎(chǔ),更是創(chuàng)研中藥制藥過程管控技術(shù)的關(guān)鍵突破口,將為破解中成藥質(zhì)量控制難題開辟智慧之道。

    3中藥質(zhì)量控制工程理論研究

    為推動(dòng)中藥制造過程管控技術(shù)升級(jí)換代,迫切需要研發(fā)藥品質(zhì)量管理與控制工程系統(tǒng)(包括軟硬件),而設(shè)計(jì)這類管控工程系統(tǒng)需要制藥工程界提供相關(guān)工程理論支持,并應(yīng)符合優(yōu)良的工程規(guī)范(Good Engineering Practice,GEP)。

    基于工程理論的中藥質(zhì)量控制與傳統(tǒng)的中藥質(zhì)量控制在技術(shù)理念和方法學(xué)上有著本質(zhì)區(qū)別。前者采用工程方法來檢測與調(diào)控中藥質(zhì)量屬性,需設(shè)計(jì)建造藥品質(zhì)量控制工程系統(tǒng);而后者主要采用原料藥材與藥品質(zhì)量檢驗(yàn)放行方式來控制中藥質(zhì)量,不需考慮工程控制問題。簡要地說,前者是工程控制模式,后者是檢測控制模式。

    31中藥質(zhì)量控制工程的若干術(shù)語定義為更確切地認(rèn)知中藥質(zhì)量控制并深入開展質(zhì)量控制工程理論研究,不妨先定義若干術(shù)語。

    中藥質(zhì)量穩(wěn)定性:系指在特定的一段時(shí)期(如:有效期)內(nèi),中藥產(chǎn)品保持化學(xué)、物理、微生物特性以及療效的能力。

    中藥質(zhì)量均一性:系指同一批次的中藥產(chǎn)品在性狀、化學(xué)、物理特性以及重量等方面的相同程度。

    中藥質(zhì)量一致性:系指不同批次的中藥產(chǎn)品在安全性和有效性上的相似程度。

    中藥質(zhì)量可控性:系指中藥原料生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)制造系統(tǒng)控制藥品質(zhì)量屬性的性能。

    中藥質(zhì)量屬性:系指那些影響藥品安全性、有效性或一致性的中藥物理、化學(xué)、生物活性或微生物等特性。

    中藥質(zhì)量檢測:系指采用特定的測量儀器、儀表或其他適用的量測方法,對(duì)中藥質(zhì)量屬性進(jìn)行量測。通常不對(duì)檢測結(jié)果或量測數(shù)據(jù)作結(jié)論性評(píng)判。

    中藥質(zhì)量檢驗(yàn):系指依據(jù)現(xiàn)行藥品標(biāo)準(zhǔn),采用合規(guī)的分析測試方法,對(duì)相應(yīng)的指標(biāo)項(xiàng)進(jìn)行測定,并將測定結(jié)果與規(guī)定值進(jìn)行比對(duì),判定檢品是否符合法定標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求。

    中藥質(zhì)量分析:系指采用分析儀器對(duì)中藥進(jìn)行分析測試,獲取化學(xué)定性或定量分析結(jié)果。

    中藥質(zhì)量評(píng)價(jià):系指采用特定的(物理、化學(xué)、生物等)測量方法,對(duì)中藥產(chǎn)品某些質(zhì)量屬性進(jìn)行量測,并給出相應(yīng)的評(píng)價(jià)結(jié)論。

    中藥質(zhì)量控制:系指為保證中藥產(chǎn)品滿足臨床療效要求而建立的制藥流程控制技術(shù)體系,包括藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)、生產(chǎn)制造系統(tǒng)設(shè)計(jì)、原料藥材質(zhì)量檢驗(yàn)、制藥過程質(zhì)量控制、藥品質(zhì)量檢驗(yàn)放行控制等。

    制藥過程設(shè)備:通常簡稱過程設(shè)備,亦稱制藥設(shè)備,是指與制藥工藝流程相關(guān)的設(shè)備。

    生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備:主要指各生產(chǎn)車間中配置的空調(diào)、凈化、電氣控制等設(shè)備。

    公用系統(tǒng)設(shè)備:主要指水/汽/電供應(yīng)系統(tǒng)、消防系統(tǒng)、環(huán)保系統(tǒng)等設(shè)備。

    中藥制藥工藝品質(zhì)調(diào)控:系指適時(shí)調(diào)節(jié)CPP,保障制藥工藝精密度,使制藥工藝每一環(huán)節(jié)產(chǎn)出的藥用物料質(zhì)量屬性滿足一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)的要求。

    中藥制藥過程質(zhì)量控制:系指在制藥工藝流程中,對(duì)藥用物料質(zhì)量屬性執(zhí)行一系列檢測與調(diào)控操作,使其在一系列相應(yīng)的質(zhì)控點(diǎn)達(dá)到預(yù)定的質(zhì)控指標(biāo)。

    過程控制模型:系指對(duì)制藥過程執(zhí)行的控制策略等。

    過程知識(shí)與理解:是建立中藥制藥過程控制模型的科學(xué)基礎(chǔ),這類知識(shí)包括制造過程變異源、制藥過程控制策略信息、過程狀態(tài)參數(shù)與質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)、制藥工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)關(guān)系等。通常依據(jù)過往制藥經(jīng)歷中所積累的大批量數(shù)據(jù),通過分析、辨識(shí)或建模獲取過程知識(shí),科學(xué)認(rèn)知中藥制藥過程。

    風(fēng)險(xiǎn)控制系統(tǒng):具有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制與生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制兩大功能的由軟硬件組成的成套裝置。

    中藥質(zhì)量管控工程系統(tǒng):能夠在中藥制造全流程執(zhí)行檢測與調(diào)控操作,使物料及藥品質(zhì)量屬性達(dá)到質(zhì)量設(shè)計(jì)要求的由軟硬件構(gòu)成的工業(yè)成套裝置。

    32中藥質(zhì)量控制工程理論模型在中醫(yī)藥整體觀指導(dǎo)下,以整體性臨床療效為導(dǎo)向、整體性藥理研究為基礎(chǔ)、整體性質(zhì)量屬性為目標(biāo)、整體性過程管控為核心、整體性工程優(yōu)化為策略,整體性同步設(shè)計(jì)藥品生產(chǎn)制造系統(tǒng)與質(zhì)量控制工程系統(tǒng),建立符合中藥CMC技術(shù)規(guī)則的藥品質(zhì)量控制與保障體系。在明確藥品質(zhì)量概貌基礎(chǔ)上,首先確定藥用物料及藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性,再全面考察可能影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的所有因素(包括環(huán)境因素、人員因素、操作因素、設(shè)備因素、工藝因素、物料因素、檢測因素等等),進(jìn)而同步設(shè)計(jì)生產(chǎn)設(shè)施、制藥設(shè)備、制藥工藝、生產(chǎn)流程、生產(chǎn)管理與過程質(zhì)量控制等系統(tǒng),將藥品質(zhì)量設(shè)計(jì)融入到生產(chǎn)制造系統(tǒng)中;然后展開工程化驗(yàn)證,測試并完善生產(chǎn)制造方式,確保藥品質(zhì)量可控,最后實(shí)施產(chǎn)業(yè)化投運(yùn)。這就徹底改變了通常先設(shè)計(jì)制藥車間等中成藥生產(chǎn)制造系統(tǒng)、再建立生產(chǎn)管理等藥品質(zhì)量控制體系的傳統(tǒng)模式,突出了以制藥過程管控為核心的質(zhì)量控制理念,以及將質(zhì)量控制工程化的新策略。中藥制藥過程管控理論方法如下。

    中成藥制造系統(tǒng):由制藥設(shè)備、生產(chǎn)設(shè)施及公用設(shè)備三大硬件系統(tǒng)所組成。制藥設(shè)備包括炮制設(shè)備、提取設(shè)備、濃縮設(shè)備、純化設(shè)備、制劑設(shè)備等等與制藥工藝流程相關(guān)的設(shè)備;生產(chǎn)設(shè)施包括前處理(含炮制)車間、提取車間、制劑車間、倉儲(chǔ)等廠房;公用設(shè)備包括水汽電供應(yīng)、消防設(shè)施、環(huán)保設(shè)施等。為使藥品制造過程得到合規(guī)、有效和科學(xué)管控,不僅制藥設(shè)備及生產(chǎn)設(shè)施需符合GMP要求,而且三大硬件系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)實(shí)施數(shù)字化、自動(dòng)化和信息化,大力推進(jìn)中成藥制造執(zhí)行系統(tǒng)(MES)的研發(fā)與廣泛應(yīng)用。

    物料管控:中成藥制造中所需的藥材原料、輔料、制藥助劑、包材等物料質(zhì)量直接影響生產(chǎn)終端的藥品質(zhì)量,必須實(shí)施數(shù)字化嚴(yán)格管控。一方面對(duì)制藥流程每一環(huán)節(jié)的輸入及輸出物料質(zhì)量進(jìn)行檢測調(diào)控,并執(zhí)行物料投入與產(chǎn)出衡算控制;另一方面應(yīng)對(duì)原輔料從進(jìn)廠、藥品下線直至臨床使用實(shí)行全程流向追蹤、數(shù)字標(biāo)識(shí)可追溯管理,并對(duì)倉儲(chǔ)實(shí)施數(shù)字化管理,確保物料質(zhì)量。

    工藝品質(zhì)調(diào)控:為提高中藥制藥工藝精細(xì)化程度,應(yīng)對(duì)工藝流程建模,并建立中藥工藝精密度評(píng)價(jià)指標(biāo),使中藥工藝一致性、質(zhì)量一致性的提升有法可用。

    過程質(zhì)量管控:根據(jù)CQAs構(gòu)建藥品安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)、藥效相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)、質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)等質(zhì)控指標(biāo)體系,并將各指標(biāo)群分解到相對(duì)應(yīng)的制藥流程關(guān)鍵環(huán)節(jié),通過質(zhì)量控制工程系統(tǒng)執(zhí)行各質(zhì)控點(diǎn)監(jiān)控放行;中成藥質(zhì)量控制工程系統(tǒng)的有效運(yùn)行依賴于合規(guī)的生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng),應(yīng)將GMP為主導(dǎo)的質(zhì)量管理系統(tǒng)與質(zhì)量控制工程系統(tǒng)相融合,建立藥品質(zhì)量管控體系。

    過程風(fēng)險(xiǎn)管控:根據(jù)GMP、AQ/T9006、ISO14000等管理規(guī)范,構(gòu)建質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(QRM)系統(tǒng)和生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理(PRM)系統(tǒng),科學(xué)設(shè)置風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn),使各類風(fēng)險(xiǎn)最小化。

    中成藥制造系統(tǒng)的管理:制藥設(shè)備性能與運(yùn)行狀態(tài)對(duì)制藥工藝及藥品質(zhì)量有較大影響,科學(xué)管理中成藥制造系統(tǒng)的重要性不言而喻。因此,建議參照美國ASTME250007標(biāo)準(zhǔn)指南[3]制定中成藥制造系統(tǒng)及設(shè)備生命周期管理規(guī)程,以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓こ桃?guī)范確保中藥制造系統(tǒng)可靠地正常運(yùn)行至退役。

    33中藥質(zhì)量控制工程核心技術(shù)體系根據(jù)上述中藥質(zhì)量控制工程理論方法,將會(huì)發(fā)展形成新一代中藥質(zhì)量控制技術(shù),其核心技術(shù)包括:中藥工業(yè)人工智能技術(shù)、中藥工業(yè)工程技術(shù)、中藥工業(yè)信息集成融合技術(shù)、中藥制藥過程狀態(tài)全程監(jiān)測技術(shù)、中藥工業(yè)成像技術(shù)、中藥工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、數(shù)字制藥工程技術(shù)、藥品安全性監(jiān)測與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控一體化技術(shù)、中藥產(chǎn)品智能MES技術(shù)、中藥制藥過程分析與建模技術(shù)、中藥化學(xué)與生物模式識(shí)別技術(shù)、中藥整合藥理學(xué)等。

    4數(shù)字制藥工程方法學(xué)

    為將中藥工業(yè)從傳統(tǒng)的人工操作方式轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字化、精細(xì)化、智能化操作模式,實(shí)現(xiàn)中藥制藥過程管理目標(biāo),提出數(shù)字制藥的“六化”理論。

    信息化:定義QTPP,定量表征CQAs,制定質(zhì)量控制指標(biāo)群,定量描述CMAs,辨識(shí)CPP,并將所有研究結(jié)果轉(zhuǎn)換為電子表格,構(gòu)建相應(yīng)數(shù)據(jù)庫;將各類數(shù)據(jù)信息化(包括藥理研究、過程狀態(tài)、物料質(zhì)量屬性、GMP、精益生產(chǎn)、風(fēng)險(xiǎn)管控、質(zhì)量檢驗(yàn)、臨床安全性監(jiān)測等數(shù)據(jù)),全面、全域、全程感知制藥信息。

    模型化:中藥作用機(jī)制建模,定量表征藥品質(zhì)量概貌;制藥工藝流程各單元工藝建模,定量表征工藝概貌,進(jìn)而可將質(zhì)量設(shè)計(jì)進(jìn)制藥工藝,精細(xì)化執(zhí)行定量控制;中成藥制造過程建模,定量表征各節(jié)點(diǎn)物料概貌,進(jìn)而辨識(shí)過程動(dòng)態(tài)規(guī)律,衡算輸入與輸出物料,建立過程控制模型等;數(shù)字工廠建模,辨識(shí)中藥工業(yè)流程管控規(guī)律,進(jìn)而持續(xù)性改進(jìn)制藥技術(shù),為提質(zhì)增效、風(fēng)險(xiǎn)最小化提供技術(shù)支撐。

    可視化:對(duì)物料流、信息流、控制流等各類數(shù)據(jù)可視化表達(dá)與展示,不僅使生產(chǎn)制造系統(tǒng)的設(shè)備狀態(tài)、能耗物耗、人員及操作狀態(tài)等數(shù)據(jù)可視化,而且使制藥過程及物料質(zhì)量屬性數(shù)字化透明。

    自動(dòng)化:包括設(shè)備自動(dòng)化、過程數(shù)據(jù)采集與分析自動(dòng)化、質(zhì)量檢測自動(dòng)化、風(fēng)險(xiǎn)管控自動(dòng)化、生產(chǎn)管理自動(dòng)化等。

    精益化:實(shí)施精細(xì)化數(shù)字管控,在制藥過程中對(duì)人、設(shè)備、物料、質(zhì)量、水/汽/電進(jìn)行數(shù)字化精益管理,建立精益制造模式。

    一體化:將原料質(zhì)控、過程控制、過程管理、藥品檢驗(yàn)、臨床安全性監(jiān)測等系統(tǒng)“五體合一”,并將過程檢測、GMP等數(shù)據(jù)庫信息融合,組網(wǎng)建立制造全流程信息鏈,消除“信息孤島”,解決信息碎片化所帶來的過程管控失措問題,為全面掌控生產(chǎn)制造過程提供強(qiáng)大的信息保障,攻克中藥制藥過程無法有效管控的難關(guān)。

    5中藥質(zhì)量控制工程理論的工業(yè)轉(zhuǎn)化應(yīng)用

    中藥質(zhì)量控制領(lǐng)域充滿前沿性和挑戰(zhàn)性問題,解決這些難題對(duì)于實(shí)現(xiàn)制藥強(qiáng)國目標(biāo)具有重大戰(zhàn)略意義。中藥產(chǎn)品要想得到國際認(rèn)可,必須謀求中藥質(zhì)量控制科技創(chuàng)新,構(gòu)建與國際CMC技術(shù)規(guī)則相通的藥品質(zhì)量管控體系,推動(dòng)中藥制藥技術(shù)集群創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化應(yīng)用,打造中藥制藥技術(shù)升級(jí)版,實(shí)現(xiàn)中藥產(chǎn)業(yè)提質(zhì)增效、綠色發(fā)展。

    [參考文獻(xiàn)]

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