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    阿苯達(dá)唑納米微粉平衡溶解度和表觀脂水分配系數(shù)的測(cè)定

    2017-03-06 20:11:14張玉欣陳蓓王建華趙軍
    關(guān)鍵詞:高效液相色譜法

    張玉欣 陳蓓 王建華 趙軍

    [摘要] 目的 測(cè)定阿苯達(dá)唑納米微粉在不同介質(zhì)中的平衡溶解度以及表觀脂水分配系數(shù)。 方法 采用高效液相色譜法測(cè)定阿苯達(dá)唑的濃度,采用搖瓶法測(cè)定阿苯達(dá)唑納米微粉在不同極性溶劑和不同pH緩沖液中的平衡溶解度及表觀脂水分配系數(shù)。 結(jié)果 不同極性溶劑中,阿苯達(dá)唑納米微粉在甲醇中溶解度最大[(2564.28±38.73)μg/mL],在水中的溶解度最小[(125.25±1.45)μg/mL]。在pH=1.2~6.8緩沖液中,阿苯達(dá)唑納米微粉溶解度從(551.33±19.00)μg/mL下降到(155.84±5.52)μg/mL;在pH=7.0~7.8緩沖液中,溶解度從(137.53±4.87)μg/mL上升到(168.94±5.63)μg/mL。納米微粉的表觀脂水分配系數(shù)在pH=1.2~2.0條件下lgP在0~2之間,pH=5.0~7.8條件下lgP在3~4之間。 結(jié)論 本研究測(cè)定了阿苯達(dá)唑納米微粉在不同介質(zhì)中的平衡溶解度以及表觀脂水分配系數(shù),為預(yù)測(cè)該納米微粉體內(nèi)外吸收的改善奠定了基礎(chǔ)。

    [關(guān)鍵詞] 阿苯達(dá)唑納米微粉;平衡溶解度;表觀脂水分配系數(shù);高效液相色譜法

    [中圖分類(lèi)號(hào)] R927 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210(2016)11(c)-0119-06

    Determination of the equilibrium solubility and apparent lipid-water partition coefficient of Albendazole Nano-meter Powder

    ZHANG Yuxin1,2 CHEN Bei2 WANG Jianhua2 ZHAO Jun2

    1.Institute of Pharmacy of Xinjiang Medical University, the Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830011, China; 2.Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, the Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi 830011, China

    [Abstract] Objective To determine the equilibrium solubilities and apparent oil-water partition coefficients for Albendazole Nano-meter Powder in different medium. Methods HPLC was used to determine the concentration of Albendazole. Shake flask method was employed to determine the equilibrium solubility and oil-water partition coefficient of Albendazole Nano-meter Powder in the different polar solvents and different pH buffer. Results Among the different polar solvents, the solubility of Albendazole Nano-meter Powder in methanol was the largest [(2564.28±38.73)μg/mL], and the solubility in water was the smallest [(125.25±1.45)μg/mL]. The solubilities of Albendazole Nano-meter Powder in the buffer solution of pH=1.2-6.8 decreased from (551.33±19.00) μg/mL to (155.84±5.52)μg/mL, and the solubilities in the buffer solution of pH=7.0-7.8 increased from (137.53±4.87) μg/mL to (168.94±5.63)μg/mL. The apparent oil-water partition coefficients of nano-meter powde were between lgP 0-2 under the condition of pH=1.2-2.0, and between lgP 3-4 under the condition of pH=5.0-7.8. Conclusion The study determined the equilibrium solubilities and apparent oil-water partition coefficients for Albendazole Nano-meter Powder in different medium. It has laid a basis for the predictions of absorption improvement in vitro and in vivo of Albendazole Nano-meter Powder.

    [Key words] Albendazole Nano-meter Powder; Equilibrium solubility; Apparent oil/water partition coefficient; HPLC

    阿苯達(dá)唑(albendazole,ABZ)又名丙硫咪唑,為苯并咪唑類(lèi)廣譜抗寄生蟲(chóng)藥,其在抗棘球蚴領(lǐng)域卓越的療效、毒性作用小以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面明顯優(yōu)于其他藥物,成為細(xì)粒棘球蚴病藥物治療中的首選[1-2],也是WHO推薦抗包蟲(chóng)病的一線藥物[3-4]。但其在水和多數(shù)有機(jī)溶劑中不溶,影響了其體內(nèi)吸收和生物利用度及抗包蟲(chóng)病療效的充分發(fā)揮。

    納米技術(shù)與藥學(xué)相結(jié)合,衍生出了納米藥物,即藥物與輔料制成的粒徑為1~1000 nm的載藥粒子(如納米粒、納米脂質(zhì)體、納米乳)或納米藥物晶體/微粉(drug nanocrystals)[5]。前者屬基質(zhì)骨架型或囊泡型納米藥物制劑,制備工藝復(fù)雜,載藥量較低。后者,僅需加入少量的穩(wěn)定劑,借助強(qiáng)大的機(jī)械能形成高度分散的藥物納米結(jié)晶系統(tǒng),含藥量可接近100%。作為一種制劑中間體,納米藥物晶體/微粉可進(jìn)一步制成適于口服、注射或其他給藥途徑的制劑。納米藥物晶體/微粉可解決多數(shù)難溶性藥物的溶解度問(wèn)題,提高其口服生物利用度,改善體內(nèi)分布等[6]。

    鑒于此,本課題組前期已采用機(jī)械粉碎法,對(duì)ABZ原料進(jìn)行納米化加工,加入少量的分散劑,成功制備了粒徑在270~290 nm范圍的ABZ納米微粉。然而,ABZ納米微粉是否具有相對(duì)于ABZ原料在改善吸收方面的優(yōu)勢(shì),亟待驗(yàn)證。藥物的理化參數(shù)與其在生物體內(nèi)膜滲透性具有很大相關(guān)性,有助于預(yù)測(cè)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。平衡溶解度和表觀脂水分配系數(shù)作為藥物理化參數(shù)的兩個(gè)不可或缺方面對(duì)于預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)過(guò)程有很大幫助[7-9]。因此本課題組在前期已對(duì)ABZ原料的平衡溶解度和表觀脂水分配系數(shù)進(jìn)行了測(cè)定[10],而本文則研究了ABZ納米微粉在不同極性溶劑和不同pH緩沖液中的平衡溶解度,以及在正辛醇-水和正辛醇-鹽酸/磷酸鹽緩沖液中的表觀分配系數(shù),通過(guò)與ABZ原料進(jìn)行對(duì)比,以期為研制可以改善ABZ生物利用度和藥效的新劑型以及新劑型的體內(nèi)外評(píng)價(jià)打下基礎(chǔ)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Waters 2695 HPLC色譜儀;KQ-200VDB型雙頻數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);BP211D電子天平(德國(guó)Sartorius公司);FE20精密pH計(jì)(梅特勒-托利多上海有限公司);FJY 1002-UVF基因研究型超純水機(jī)(青島富勒姆科技有限公司);HC-3018R高速冷凍離心機(jī)(安徽中科中佳化學(xué)儀器有限公司);IKA MS3數(shù)顯型渦旋振蕩器(德國(guó)IKA公司),ZEN3690激光粒度分布儀(英國(guó)馬爾文公司)。

    1.2 試藥

    ABZ對(duì)照品(美國(guó)Sigma公司,純度>99.8%,批號(hào):081M1540V);ABZ原料(廣西桂林南藥股份有限公司,M-090605,純度>98%),ABZ納米微粉(自制,批號(hào):20140619);磷酸二氫鉀(天津市福晨化學(xué)試劑廠,批號(hào):20130501);磷酸氫二鉀(天津市福晨化學(xué)試劑廠,批號(hào):20101012);磷酸氫二鈉(天津市福晨化學(xué)試劑廠,批號(hào):20101012);氫氧化鈉(天津市福晨化學(xué)試劑廠,批號(hào):20090207);三乙胺(天津市福晨化學(xué)試劑廠,批號(hào):2030328);甲醇(美國(guó)Fisher試劑公司,色譜純);乙腈(美國(guó)Fisher試劑公司,色譜純);微孔濾膜(0.22 μm)水相/有機(jī)相(成都市艾萊特科技有限公司);乙酸乙酯(天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所,批號(hào):20130709);甲酸(天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào):20120728);甲醇(天津化學(xué)試劑廠,批號(hào):20130115 );無(wú)水乙醇(天津化學(xué)試劑廠,批號(hào):20130115);異丙醇(天津市北辰驊躍化學(xué)試劑廠,批號(hào):20010718);正丁醇(天津市富宇精細(xì)化工有限公司,批號(hào):20001017);正辛醇(天津市福晨化學(xué)試劑廠,批號(hào):20110715);丙酮(天津化學(xué)試劑廠,批號(hào):20010428);氯仿(天津市福晨化學(xué)試劑廠,批號(hào):20121012);水為重蒸餾水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 ABZ原料及ABZ納米微粉粒徑及粒徑分布的測(cè)定

    取ABZ原料及ABZ納米微粉適量,加蒸餾水稀釋?zhuān)靹蚝笥肸EN3690激光粒度分布儀測(cè)定兩者的粒徑及分布(圖1)。ABZ原料平均粒徑(1752±11.5)nm,PDI值為0.92±0.04,納米微粉平均粒徑為(275±1.5)nm,PDI值為0.17±0.01。

    2.2 溶液的制備[10]

    2.2.1 對(duì)照品溶液 精密稱(chēng)取ABZ對(duì)照品10 mg置于5 mL量瓶中,加入500 μL冰醋酸將其溶解,用甲醇稀釋至刻度,得2 mg/mL貯備液。

    2.2.2 不同介質(zhì)溶液 按《中國(guó)藥典》2015年版[11]配制pH為1.2的鹽酸溶液和pH為2.0、2.5、5.0、5.8、6.5、6.8、7.0、7.4、7.8系列的磷酸鹽緩沖液(PBS)。

    2.3 色譜條件[10]

    色譜柱:XTerraRp18色譜柱(150 mm×3.9 mm,5 μm);流動(dòng)相:甲醇-乙腈-pH3.0三乙胺磷酸緩沖液(24∶20∶56);流速:1.0 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):295 nm;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:20 μL。在上述色譜條件下,ABZ在水、不同有機(jī)溶劑和不同pH緩沖液中的保留時(shí)間均約為5.5 min,理論板數(shù)按ABZ峰計(jì)算均不低于9000,與相鄰雜質(zhì)峰的分離度和對(duì)稱(chēng)因子均符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。溶解于甲醇中的ABZ對(duì)照品和溶解于水和甲醇中供試品及不含ABZ的陰性樣品色譜圖見(jiàn)圖2,溶解于其他不同有機(jī)溶劑和不同pH緩沖液中的ABZ對(duì)照品和供試品及陰性樣品色譜圖均與圖2相同,表明該檢測(cè)方法的專(zhuān)屬性符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)要求。

    2.4 方法學(xué)考察[5]

    2.4.1 線性關(guān)系考察 精密量取ABZ儲(chǔ)備液,用甲醇稀釋?zhuān)謩e配制0.1、0.5、1、2、8、64、120、250 μg/mL的對(duì)照品系列溶液。按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行分析測(cè)定,記錄峰面積,以ABZ質(zhì)量濃度(x)為橫坐標(biāo)、峰面積(y)為縱坐標(biāo),進(jìn)行回歸分析,得回歸方程為:y=51 988x-3052(r=0.9998)。結(jié)果表明,ABZ質(zhì)量濃度在0.1~250 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

    2.4.2 精密度試驗(yàn) 結(jié)果顯示,高、中、低濃度(250、8、0.1 μg/mL)的ABZ對(duì)照品溶液日內(nèi)RSD分別為0.37%、0.62%、0.19%(n=6),日間RSD分別為0.82%、1.03%、1.04%(n=6)。結(jié)果表明,該檢測(cè)方法日內(nèi)和日間精密度良好,符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)規(guī)定。

    2.4.3 回收率試驗(yàn) 結(jié)果顯示,高、中、低濃度(250、8、0.1 μg/mL)的ABZ對(duì)照品溶液回收率分別為98.82%、100.1%、101.3%(n=3),RSD分別為0.67%、1.14%、1.02%(n=3)。結(jié)果表明,該檢測(cè)方法準(zhǔn)確度高,符合《中國(guó)藥典》的相關(guān)規(guī)定。

    2.4.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) ABZ納米微粉分別在水、不同有機(jī)溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、氯仿)、不同pH(pH=1.2的鹽酸溶液及pH=2.0、2.5、5.0、5.8、6.5、6.8、7.0、7.4、7.8的PBS)中被制成供試品溶液,在室溫下放置,于24 h內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)取樣,結(jié)果顯示,其峰面積的RSD均<2%(n=6),表明供試品溶液在室溫下24 h內(nèi)穩(wěn)定,滿(mǎn)足本研究供試品測(cè)定所需的放置時(shí)間。

    2.5 平衡溶解度的測(cè)定[10]

    取20 mL不同溶劑,置于100 mL錐形瓶中,加入過(guò)量ABZ納米微粉,超聲(200 W,44 kHz)至藥物不再溶解為止;密封后放入空氣恒溫振蕩器中,溫度保持在(37±1)℃,進(jìn)行振搖,24 h后取樣(經(jīng)預(yù)試驗(yàn)確定振搖24 h溶解即可達(dá)到平衡),于10 000 r/min離心15 min,吸取上層的飽和清液,過(guò)0.22 μm微孔濾膜,取續(xù)濾液3 mL,加入冰醋酸0.5 mL,按“2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣20 μL,超出線性范圍的樣品用甲醇稀釋一定的倍數(shù),保證樣品濃度在線性范圍以?xún)?nèi),記錄峰面積。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算ABZ在各個(gè)介質(zhì)中的平衡溶解度。

    2.5.1 不同極性溶劑 ABZ納米微粉分別在蒸餾水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、氯仿中的平衡溶解度及與文獻(xiàn)[10]對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表1。研究結(jié)果表明,ABZ納米微粉的溶解度從大到小排序溶劑依次為甲醇、丙酮、乙醇、正丁醇、氯仿、乙酸乙酯、異丙醇、水;ABZ納米微粉在丙酮、異丙醇、乙醇、甲醇、水中較ABZ原料溶解度均有所增加,從大到小排序溶劑依次為水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮,但在正丁醇、乙酸乙酯和氯仿中卻有所下降。

    2.5.2 不同pH溶劑 ABZ納米微粉分別在pH=1.0鹽酸溶液,pH=2.0、2.5、5.0、5.8、6.5、6.8、7.0、7.4、7.8 PBS中的平衡溶解度及與文獻(xiàn)[10]對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表2。研究結(jié)果表明,ABZ作為水難溶性弱酸和弱堿兩性化合物,在pH=1.2~6.8偏酸性緩沖液中,阿苯達(dá)唑納米微粉溶解度依次下降,但較ABZ原料溶解度增大率卻依次大幅度上升;在pH=7.0~7.8偏堿性緩沖液中,溶解度依次略微上升,較ABZ原料溶解度增大率仍舊保持大幅度上升。

    2.6 表觀脂水分配系數(shù)的測(cè)定[12]

    稱(chēng)取ABZ納米微粉適量,溶于水溶液,pH=1.2鹽酸緩沖液,pH=2.0、5.0、5.8、6.4、7.0、7.8的PBS飽和的正辛醇中,取該樣品溶液5 mL置于具塞錐形瓶中,再分別加入正辛醇飽和水溶液,pH=1.2鹽酸緩沖液,pH=2.0、5.0、5.8、6.4、7.0、7.8的PBS各50 mL,放入空氣振蕩器中,溫度保持(37±1)℃振搖24 h,10 000 r/min離心15 min,分別取上、下層(油、水相),過(guò)0.22 μm微孔濾膜,取續(xù)濾液各3 mL,加入冰醋酸0.5 mL,按“按2.3”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣20 μL,超出線性范圍的樣品用甲醇稀釋一定的倍數(shù),保證樣品濃度在線性范圍以?xún)?nèi),記錄峰面積。由外標(biāo)法計(jì)算油相及水相中ABZ的質(zhì)量濃度,分別記做CO、CW;按公式計(jì)算表觀脂水分配系數(shù):Papp=CO/CW,lgP=lg CO/CW。其中,CO為藥物分配平衡時(shí),ABZ在正辛醇中的濃度,CW為ABZ在水溶液,pH=1.2鹽酸緩沖液,pH=2.0、5.0、5.8、6.4、7.0、7.8的PBS中的濃度。測(cè)定結(jié)果及與文獻(xiàn)[10]對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表3??疾霢BZ納米微粉在水和不同pH緩沖體系中的lgP值變化趨勢(shì),結(jié)果表明,無(wú)論是在正辛醇層,還是在水層或不同pH緩沖液中,ABZ納米微粉的ABZ質(zhì)量濃度均大于ABZ原料的質(zhì)量濃度,同時(shí)ABZ納米微粉的lgP值與ABZ原料相比略有下降。

    3 討論

    3.1 平衡溶解度

    平衡溶解度是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。對(duì)于可溶性藥物,粒子大小對(duì)溶解度影響不大,但對(duì)于難溶性藥物,當(dāng)粒徑<1 μm時(shí),溶解度與藥物粒子粒徑有關(guān)[13]。當(dāng)藥物粒徑在納米尺度范圍內(nèi),由于粒子的表面能與體積比顯著增加,藥物的溶解度會(huì)隨著粒徑減小而增大[14-15]。在奧斯特瓦爾德-弗羅因德利希方程式中,也描述了溶解度對(duì)粒徑的依賴(lài)性[16-17]。根據(jù)奧斯特瓦爾德-弗羅因德利希方程(①),公式中r和Cs成反比,當(dāng)粒徑<1 μm時(shí),粒徑越小,Cs越大。

    ABZ原料在水中的溶解性很差[在水中的平衡溶解度僅為(0.26±0.02)μg/mL)],經(jīng)過(guò)納米化加工的ABZ納米微粉在水中的溶解性有所提高[在水中的平衡溶解度為(125.25±1.45)μg/mL],提高了481倍;此外,本研究溶劑的極性從強(qiáng)到弱依次為水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯、氯仿。ABZ原料的溶解度大小與溶劑極性呈負(fù)相關(guān),而ABZ納米微粉溶解度與溶劑極性相關(guān)性不大,但ABZ納米微粉的溶解度增大率卻與溶劑極性相關(guān),極性越大,增大率越高;但隨著極性的減弱,以正丁醇為界限,ABZ納米微粉在正丁醇、乙酸乙酯和氯仿中溶解度較ABZ原料均有不同程度的降低。ABZ納米微粉在本研究中增加表觀溶解度的原因除了與ABZ粒徑減小有關(guān)外,還可能與在微粉中添加分散劑組分從而降低ABZ界面張力有關(guān),但其對(duì)不同溶劑中溶解度改變的規(guī)律和機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

    3.2 表觀脂水分配系數(shù)

    分配系數(shù)是指藥物在兩個(gè)不相混溶的溶劑中溶解并達(dá)到平衡時(shí)濃度的比值。藥物在體內(nèi)的溶解、吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物的水溶性和脂溶性有關(guān),也即與脂水分配系數(shù)有關(guān)[18]。藥物需要有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù),一般認(rèn)為lgP過(guò)低(lgP< -2),藥物不能穿過(guò)脂質(zhì)膜;lgP過(guò)高(lgP>5),藥物因脂溶性過(guò)強(qiáng)而很難從細(xì)胞另一側(cè)的膜釋放出來(lái),進(jìn)入附近的血管或淋巴管[19]。藥物的最佳lgP值應(yīng)在0~3之間[20]。本研究結(jié)果ABZ納米微粉在pH=1.2~2.0環(huán)境下lgP值最佳(lgP為0~2),在蒸餾水和pH=5.0~7.8偏酸性、中性和偏堿性環(huán)境中l(wèi)gP有較大值(lgP為3~4),說(shuō)明納米ABZ微粉偏脂溶性,適于制成口服制劑,可以被胃腸道吸收,但最佳吸收部位應(yīng)該是胃(pH=0~2)[21-22]。

    本研究表觀脂水分配系數(shù)測(cè)定結(jié)果表明,無(wú)論是在正辛醇層,還是在水層或不同pH緩沖液中,ABZ納米微粉的ABZ質(zhì)量濃度均大于ABZ原料的質(zhì)量濃度,其原因同樣可能與ABZ粒徑減小及微粉中添加分散劑組分降低ABZ界面張力有關(guān),說(shuō)明ABZ納米微粉的胃腸道吸收量大于ABZ原料。另外,通過(guò)對(duì)在不同pH緩沖液條件下平衡溶解度的測(cè)定,在lgP值最佳的pH=1.2~2.0環(huán)境下,ABZ納米微粉增大了ABZ原料的平衡溶解度;特別是lgP值有較大值的pH=5.0~7.8偏酸性、中性和偏堿性環(huán)境下,ABZ納米微粉均顯著增大了ABZ原料的平衡溶解度,故可以預(yù)測(cè)納米微粉通過(guò)溶解更多藥物的途徑不但可以提高ABZ原料在最佳lgP值胃中的吸收,而且還可以改善lgP為3~4的腸道(pH=4~8)中的吸收。但ABZ納米微粉是否能在體內(nèi)達(dá)到增加ABZ原料的生物利用度的效果,還需要體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的進(jìn)一步研究。

    [參考文獻(xiàn)]

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    (收稿日期:2016-07-30 本文編輯:王紅雙)

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