大腦半球高級別膠質(zhì)瘤全切術(shù)后無進(jìn)展生存期的相關(guān)因素分析☆

劉水源 鄭宗清 林志雄 石松生 黃延林 陳宏頡 曹代榮 康德智

大腦半球高級別膠質(zhì)瘤全切術(shù)后無進(jìn)展生存期的相關(guān)因素分析☆

劉水源*鄭宗清*林志雄*石松生△黃延林※陳宏頡◎曹代榮**康德智*

目的 探討初診MRI影像特征及術(shù)后放療、化療對大腦半球高級別膠質(zhì)瘤全切術(shù)后無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）的影響。方法回顧性分析4個臨床中心的54例影像學(xué)確定全切除又經(jīng)病理證實(shí)復(fù)發(fā)或臨床隨訪判斷為進(jìn)展的高級別膠質(zhì)瘤的初診MRI影像特征（包括腫瘤最大徑、瘤周水腫特征、腫瘤增強(qiáng)程度、壞死程度、囊性變與否及是否存在衛(wèi)星灶）及術(shù)后輔助放化療情況。單因素采用Kaplan-Meier法、多因素使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型等統(tǒng)計(jì)方法研究這些因素與PFS的相關(guān)性。結(jié)果單因素分析顯示：年齡(P=0.009)、瘤周水腫程度(P=0.001)、腫瘤壞死程度(P＜0.0001)、腫瘤強(qiáng)化程度(P＜0.0001)、術(shù)后放療(P=0.008)、化療(P=0.035)與腫瘤PFS相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示:水腫程度(P=0.019)、腫瘤壞死程度(P＜0.0001)為影響腫瘤PFS的獨(dú)立因素且水腫和壞死程度越輕其PFS越長、術(shù)后放療(P=0.035)、化療(P=0.049)也為影響腫瘤PFS的獨(dú)立因素且規(guī)放化療PFS較長。結(jié)論術(shù)前MRI影像瘤周水腫程度及腫瘤壞死程度可用于評估膠質(zhì)瘤全切術(shù)后PFS，大腦半球高級別腦膠質(zhì)瘤即使在影像學(xué)上全切，術(shù)后也應(yīng)提倡積極、規(guī)范的放療和化療。

膠質(zhì)瘤 磁共振影像 無進(jìn)展生存期 多因素分析

大腦半球高級別膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤。目前，高級別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是在盡可能擴(kuò)大切除腫瘤的基礎(chǔ)上術(shù)后輔助放化療等綜合治療[1]。然而，雖然這些綜合治療方案延長了患者的生存期，但是，由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲生長以及膠質(zhì)瘤細(xì)胞對放化療的抵抗等特征決定了惡性膠質(zhì)瘤即使經(jīng)過積極的綜合治療，也難以避免腫瘤的復(fù)發(fā)[1-4]。目前，預(yù)測腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)、生存期的指標(biāo)涉及年齡、組織病理學(xué)、分子病理學(xué)及影像學(xué)等眾多指標(biāo)[5-7]。磁共振技術(shù)作為膠質(zhì)瘤術(shù)前的常規(guī)檢查，對指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤的診斷和治療發(fā)揮了重要的作用，其影像特征與膠質(zhì)瘤的預(yù)后的關(guān)系也有不少報(bào)道[5-9]。然而，由于對影像指標(biāo)分類的不同，仍有些影像指標(biāo)，如瘤周水腫，腫瘤壞死等是否影響預(yù)后尚有爭議[5-10]，本研究擬采用單因素和多因素的方法分析患者年齡、性別、MRI影像特征、術(shù)后放療、化療對高級別膠質(zhì)瘤經(jīng)全切術(shù)后無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）的影響，以期探索基于初診MRI影像特征評估影響大腦半球高級別膠質(zhì)瘤全切術(shù)后PFS的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集從2005年1月1日至2013年6月1日由福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院、廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院、南京軍區(qū)福州總院經(jīng)病理證實(shí)復(fù)發(fā)或臨床隨訪診斷復(fù)發(fā)的高級別膠質(zhì)瘤的臨床及影像資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：①大腦半球WHOⅢ或WHOⅣ級膠質(zhì)瘤；②具有能夠準(zhǔn)確判斷初診膠質(zhì)瘤MRI影像資料；③第一次術(shù)后至復(fù)發(fā)前至少有一次MRI影像證明首次腫瘤為MRI影像病灶全切除；④病理證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)的病例或根據(jù)Macdonald標(biāo)準(zhǔn)[11]判斷腫瘤進(jìn)展(規(guī)定MRI增強(qiáng)像上腫瘤強(qiáng)化影的兩最大垂直徑乘積較之前增大超過25%，或者出現(xiàn)新的腫瘤病灶，判斷腫瘤為進(jìn)展)。54例符合入組標(biāo)準(zhǔn),其中男34例,女20例,年齡15～75歲,腫瘤總體中位無進(jìn)展期為12.0個月(95%CI 8.8-15.2)。未化療13例、不規(guī)則化療24例、規(guī)則化療17例。未放療9例、放療45例。病理根據(jù)WHO 2007年腦腫瘤病理分級標(biāo)準(zhǔn)[12]:初次手術(shù)時，WHOⅢ級27例中位無進(jìn)展期為16.0個月(95%CI 12.6-19.4)(間變星型細(xì)胞瘤16例，間變少突細(xì)胞瘤9例，間變室管膜瘤1例,間變少突星型細(xì)胞瘤1例)；Ⅳ級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤27例中位無進(jìn)展期為9.0個月(95%CI 3.9-14.1)。

1.2 影像特征的分類MRI在不同的臨床醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，掃描序列至少包括T1WI、T2W I,及軸、矢、冠狀位的增強(qiáng)像。瘤周水腫程度參照Schoenegger的方法[9]：T2WI判斷水腫的邊界，增強(qiáng)像判斷腫瘤的邊界，依據(jù)T2W I異常高信號最邊界到瘤體邊界的距離＜1cm為輕度水腫；T2WI異常高信號最邊界到瘤體邊界的距離≥1cm為重度水腫。

瘤周水腫形態(tài)分型參考Hartmann的方法[13]進(jìn)行：類圓形，在軸位上異常高信號的T2WI在形態(tài)上接近圓形，無向四周衍生的表現(xiàn)；不規(guī)則形，在軸位上異常高信號的T2W I在形態(tài)上呈不規(guī)則狀。

壞死程度參考Seidel方法[14]進(jìn)行：輕度壞死，在橫軸位上的增強(qiáng)像壞死灶/瘤體面積＜0.25；中度壞死，在橫軸位上的增強(qiáng)像壞死灶/瘤體面積在0.25～＜0.5之間；重度壞死，在橫軸位上的增強(qiáng)像壞死灶/瘤體面積≥0.5。

腫瘤是否囊變、衛(wèi)星灶及腫瘤強(qiáng)化情況按Pope方法[5]進(jìn)行。

1.4 結(jié)果的判定無進(jìn)展期時間定為第一次手術(shù)結(jié)束時到第二次手術(shù)前影像提示復(fù)發(fā)、或經(jīng)臨床隨訪判斷為腫瘤進(jìn)展的時間間隔。由2位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)師和1位有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)影像學(xué)醫(yī)師分別對患者的所有MRI進(jìn)行閱片，按照上述的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，結(jié)果不一致的由3位醫(yī)師一起閱片探討，最終共同達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19分析，單因素分析采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，并采用Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率比較；多因素分析使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用逐步回歸分析法，檢測水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

圖1 Kaplan-Meier分析瘤周水腫程度對無進(jìn)展生存期影響的生存曲線，瘤周水腫程度重者無進(jìn)展生存期較短，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn),P=0.001

2.1 單因素分析結(jié)果單因素分析(表1，圖1-4)顯示：年齡、水腫程度、腫瘤壞死程度、腫瘤強(qiáng)化程度、術(shù)后放療、化療與腫瘤PFS相關(guān),而性別、水腫形態(tài)、腫瘤大小、囊變、衛(wèi)星灶與腫瘤PFS無明顯相關(guān)（P＞0.05）。其中年齡＜50歲、≥50歲的中位PFS分別為16個月(95%CI 11.2-20.8)、9個月(95% CI 6.3-11.7)(P=0.009)；PTE輕度者中位PFS分別為24個月(95%CI 14.2-33.8)，重度者為10個月(95%CI 7.4-12.6)(P=0.001)；腫瘤壞死輕度、中度、重度的中位PFS也各自不同，分別為26個月(95%CI 15.9-36.1)、16個月(95%CI 11.7-20.3)、9個月(95%CI 7.4-10.6)(P＜0.001),其中輕度壞死與重度壞死程度的PFS存在差異(P＜0.001)，中度壞死與重度壞死程度的PFS存在差異(P=0.012)；腫瘤無明顯強(qiáng)化的PFS（33個月，95%CI 26.6-39.4)明顯長于腫瘤強(qiáng)化明顯者（11個月，95%CI 6.9-15.1)(P＜0.001)。術(shù)后化療情況也明顯影響中位PFS，未化療、不規(guī)則化療、規(guī)則化療的PFS分別為7個月(95%CI4.9-9.1)、12個月(95%CI8.2-15.8)、17個月(95%CI 10.3-23.7)(P=0.035)其中未化療與規(guī)則化療的PFS存在差異(P=0.044)；同樣，術(shù)后放療與否也影響PFS，未放療、放療的中位PFS分別為7個月(95%CI5.6-8.3)、14月(95%CI11.4-16.6)(P=0.008)。

圖2 Kaplan-Meier分析腫瘤壞死程度對無進(jìn)展生存期影響的生存曲線，重度腫瘤壞死者無進(jìn)展生存期較短，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn), P＜0.0001

圖3 Kaplan-Meier分析化療對無進(jìn)展生存期影響的生存曲線，規(guī)則化療者無進(jìn)展生存期較長，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn),P=0.035

2.2 多因素分析結(jié)果使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用逐步回歸分析法，將單因素分析有意義的6種因素包括年齡、水腫程度、腫瘤壞死程度、腫瘤強(qiáng)化程度、術(shù)后放療、化療進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示(表2)：水腫程度(P=0.019)、腫瘤壞死程度(P＜0.001)、術(shù)后放療(P=0.035)、化療(P=0.049)為影響腫瘤PFS的獨(dú)立因素。

3 討論

大腦半球高級別膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，即使采取手術(shù)切除與放、化療結(jié)合的綜合治療療法，術(shù)后仍難免復(fù)發(fā)，預(yù)后差。腫瘤PFS可在短時間、連續(xù)時間段內(nèi)反應(yīng)腫瘤治療過程中疾病的進(jìn)展情況等優(yōu)點(diǎn)[15]，對評價(jià)治療策略有重要的臨床意義。

年齡作為影響高級別膠質(zhì)瘤預(yù)后的一個獨(dú)立因素，已有較多文獻(xiàn)報(bào)道[5-7]。老年與年輕膠質(zhì)瘤患者的膠質(zhì)瘤生物學(xué)常常不盡相同，如老年患者更容易表達(dá)VEGF等[16]。但是，也有研究認(rèn)為年齡不是腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立影響因素，在一項(xiàng)35例前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)年齡（年齡段的劃分以60歲為界分成兩組）在單因素分析為預(yù)后因素，而在多因素分析中則非獨(dú)立因素[10]。本研究通過單因素分析也發(fā)現(xiàn)年齡雖然是一個預(yù)后因素，而多因素分析卻不是獨(dú)立因素。我們推測這或許與年齡段的劃分有關(guān)，有待進(jìn)一步的深入研究。

圖4 Kaplan-Meier分析放療對無進(jìn)展生存期影響的生存曲線，行放療者無進(jìn)展生存期較長，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn),P=0.008

目前高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助放化療在延長患者的生存期的作用，已較多文獻(xiàn)報(bào)告[1，10，17]，雖然，文獻(xiàn)報(bào)告中放化療對延長OS及PFS的結(jié)果各異，但是總體趨勢是延長生存期的。本研究中發(fā)現(xiàn)術(shù)后化療及放療是影響腫瘤全切術(shù)后PFS的獨(dú)立因素，而且規(guī)則化療比不規(guī)則化療的PFS延長。這些研究結(jié)果提示高級別膠質(zhì)瘤即使在影像學(xué)上全切除，術(shù)后也應(yīng)提倡積極、規(guī)范的放療和化療。

本研究通過單因素分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤強(qiáng)化程度與膠質(zhì)瘤全切除后PFS有關(guān)，而多因素分析卻發(fā)現(xiàn)其不是影響膠質(zhì)瘤全切除后PFS的獨(dú)立因素。究其原因，與常規(guī)MRI增強(qiáng)像中是否出現(xiàn)強(qiáng)化及程度主要與血腦屏障的破壞有關(guān)，而常規(guī)MRI增強(qiáng)像中是否出現(xiàn)強(qiáng)化及程度與腫瘤的活性大小無明顯相關(guān)[18]。既往已有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死程度可作為預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)[10],我們也發(fā)現(xiàn)在MRI上的壞死程度可作為腫瘤無進(jìn)展生存期的一個獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，壞死程度重的病例進(jìn)展時間較短，這因?yàn)閴乃莱潭戎氐牟±心[瘤處于高增殖活躍狀態(tài)，營養(yǎng)需求超過供給而出現(xiàn)壞死，而“殘留”的瘤細(xì)胞更有侵襲力，在進(jìn)展上時間更短。

表1 影響膠質(zhì)瘤無進(jìn)展生存期的資料的單因素分析

既往已有研究發(fā)現(xiàn)PTE是促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲和高致殘率和高死亡率的重要原因之一[19，20]。此外，PTE的程度可作為判斷腦膠質(zhì)瘤獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[5，9],本研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)瘤周水腫程度可作為判斷腫瘤PFS的獨(dú)立因素，瘤周水腫程度越重，PFS越短。這可能與水腫程度重的膠質(zhì)患者水腫區(qū)有較多的廣泛、彌漫的瘤細(xì)胞浸潤有關(guān)[21]。

表2 影響膠質(zhì)瘤無進(jìn)展生存期的多因素分析

綜上分析，瘤周水腫程度、腫瘤壞死程度、術(shù)后放療、化療是影響幕上高級別腦膠質(zhì)瘤全切術(shù)后PFS的獨(dú)立因素。術(shù)前MRI影像瘤周水腫程度及腫瘤壞死程度可用于評估腦膠質(zhì)瘤全切術(shù)后PFS；另外，大腦半球高級別腦膠質(zhì)瘤即使在影像學(xué)上全切除，術(shù)后也應(yīng)提倡積極、規(guī)范的放療和化療。

致謝：特別感謝韓秋鳳研究生（福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院）、胡志堅(jiān)教授（福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院）等在論文統(tǒng)計(jì)方法、統(tǒng)計(jì)結(jié)果描述中給予的寶貴指導(dǎo)意見。

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Factors affecting progression-free survival of patients with cerebral hemisphere high-grade glioma aftertotal resection.

LIU Shuiyuan, ZHENG Zongqing, LIN Zhixiong, SHI Songsheng, HUANG Yanlin, CHENG Hongji, CAO Dairong, KANG
Dezhi.Department ofNeurosurgery,the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou,Fujian 350005,China.Tel:0591-87982791.

ObjectiveThe purpose of this study was to assess the imaging features of newly diagnosed high-grade glioma and the effect of relevant factors such as postoperative radiotherapy and chemotherapy on progression-free survival(PFS)time.MethodsA total of 54 patientswith recurrenthigh-grade glioma confirmed by pathology or progressive malignantglioma proved by clinical follow-up were included in this retrospective study from 4 clinical centers.The prognostic factors selected included MR image features at initial diagnosis(including themaximum diameter of tumor,peritumoral edema,degree of enhancement,degree of necrosis and presence of cystic or satellite),postoperative radiotherapy and chemotherapy.Kaplan-Meiermethod and Cox’s proportion-hazardsmodelwere used to analyse the factors influencing the progression free survival(PFS)time.ResultsThe univariate Kaplan-Meier analysis revealed that the degree ofperitumoraledema(PTE,P=0.001),degree of necrosis(P＜0.001),degree ofenhancement(P＜0.001),postoperative radiotherapy(P=0.008)and chemotherapy(P=0.035)were significant factors for PFS.Cox multivariate analysis also showed that the degree of PTE(P=0.019),degree of necrosis(P＜0.001)were all significantly correlated with PFS.The less edema or necrosiswas associated with the longer PFS.In addition,postoperative radiotherapy(P=0.035)and chemotherapy(P= 0.049)were also significantly correlated with PFS.The normative chemotherapy and radiotherapy were associated with longer PFS.Conclusions The PTE and necrosis on preoperative MR images can be used to predict the PFSof glioma after total resection.A djuvant normative chemotherapy and radiotherapy should be recommend for supratentorial highgrade glioma including those even w ith MRIconfirmed total resection.

Glioma Magnetic resonance imaging Progression-free survival Multiple-factoranalysis

R651

A

2013-11-03）

（責(zé)任編輯:甘章平）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.06.002

☆福建省臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目資助

*福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科（福州350005）

△福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科

※廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)外科

◎南京軍區(qū)福州總醫(yī)院神經(jīng)外科

**福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院影像科