蘿卜硫素調(diào)控Nrf2預(yù)防肺動(dòng)脈高壓大鼠右心室損傷和肺血管重構(gòu)的機(jī)制研究

摘要 目的：探究蘿卜硫素通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2（Nrf2）預(yù)防肺動(dòng)脈高壓（PAH）大鼠的右心室損傷和肺血管重構(gòu)的機(jī)制。方法：30只用成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組和蘿卜硫素組，每組10只。模型組和蘿卜硫素組大鼠構(gòu)建PAH大鼠模型。經(jīng)胸回聲測(cè)量使用高頻、高分辨率數(shù)字成像平臺(tái)檢測(cè)大鼠右心室心臟指數(shù)（CI）、肺動(dòng)脈瓣速度時(shí)間積分（VTI）、肺動(dòng)脈加速時(shí)間（PAT）、肺動(dòng)脈射血時(shí)間（PET）、右心室舒張期內(nèi)徑（IDd）、右心室自由壁厚度（FW）、右心室等容松弛時(shí)間（IVRT）、三尖瓣舒張?jiān)缙谛募∈湛s速度（RVE）、三尖瓣舒張?jiān)缙谛募∈鎻埶俣龋≧VE′）、收縮壓速度（S′）和心肌性能（Tei）指數(shù)。蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測(cè)大鼠Nrf2和NQO1蛋白表達(dá)。實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)纖維連接蛋白（FN）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、Ⅰ型膠原α1（COL1A1）、Ⅰ型膠原α2（COL1A2）mRNA表達(dá)以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6 mRNA表達(dá)。檢測(cè)氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛（MDA）、還原性谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）和總抗氧化能力（TAC）。通過(guò)免疫組化分析大鼠全肺α-SMA蛋白表達(dá)。結(jié)果：模型組SOD、GSH-Px、TAC和GSH水平，CI、VTI、PAT、PET、RVE′、S′、Tei指數(shù)、Nrf2、α-SMA和NQO1表達(dá)較對(duì)照組降低（P＜0.05），蘿卜硫素組SOD、GSH-Px、TAC，GSH水平，CI、肺動(dòng)脈瓣VTI、PAT/PET、RVE′、S′、Tei指數(shù)、Nrf2、α-SMA和NQO1表達(dá)較模型組升高（P＜0.05）。模型組IDd、FW、IVRT、RVE/RVE′、FN、CTGF、COL1A1、COL1A2、TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA蛋白表達(dá)、MDA水平較對(duì)照組升高（P＜0.05），蘿卜硫素組IDd、FW、IVRT、RVE/RVE′、FN、CTGF、COL1A1、COL1A2、TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA蛋白表達(dá)、MDA水平較模型組降低（P＜0.05）。結(jié)論：蘿卜硫素通過(guò)上調(diào)Nrf2/NQO1減少缺氧暴露誘導(dǎo)的PAH中肺血管重構(gòu)并改善右心室功能障礙，蘿卜硫素作為一種預(yù)防PAH的新型輔助療法可能具有重要意義。

關(guān)鍵詞 右心室損傷；肺動(dòng)脈高壓；蘿卜硫素；核因子E2相關(guān)因子2；肺血管重構(gòu)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.13.006

Nrf2 Regulation by Sulforaphane to Prevent Right Ventricular Injury and Pulmonary Vascular Remodeling in Rats with Pulmonary Arterial Hypertension

GE Liang， LI Guangcai， ZHANG Zelian

Fujian Medical University Union Hospital， Fuzhou 350001， Fujian， China

Corresponding Author " LI Guangcai， E-mail： 32014615@qq.com

Abstract Objective：To explore the mechanism of sulforaphane prevent right ventricular injury and reduce pulmonary vascular remodeling in rats with pulmonary arterial hypertension（PAH） by regulating transcription factor nuclear factor erythrocyte 2-associated factor 2（Nrf2）.Methods：Thirty adult male SD rats were randomly divided into control group，model group and sulforaphane group，with 10 rats in each group.The rat model of pulmonary arterial hypertension was established in model group and sulforaphane group.Right ventricular heart index（CI），pulmonic velocity-time integral（VTI），pulmonic acceleration time（PAT），pulmonic ejection time（PET），right ventricular diastolic inner diameter（IDd），right ventricular free wall thickness（FW），and right ventricular isovolute relaxation time（IVRT） were measured，tricuspid valve early diastolic myocardial contraction（RVE），tricuspid valve early diastolic myocardial diastolic velocity（RVE′），systolic blood pressure velocity（S′） and myocardial performance（Tei） by using a high-frequency，high-resolution digital imaging platform.The expression of Nrf2 and NQO1 proteins in rats were detected by Western Blot.Real-time polymerase chain reaction（RT-PCR） was used to detect the mRNA expression of fibronectin（FN），connective tissue growth factor（CTGF），collagen-type I α1（COL1A1），collagen-type I α2（COL1A2），tumor necrosis factor α（TNF-α），interleukin-1β，and IL-6 mRNA expression.Oxidative stress markers malondialdehyde（MDA），glutathione（GSH），superoxide dismutase（SOD），glutathione peroxidase（GSH-Px） and total antioxidant capacity（TAC） were tested.The whole lung α-SMA protein expression was analyzed by immunohistochemistry.Results：The levels of SOD，GSH-Px，TAC，and GSH，CI，VTI，PAT，PET，RVE′，S′，Tei index，Nrf2，α-SMA，and NQO1 in model group were lower than those in the control group（P＜0.05）.SOD，GSH-Px，TAC，GSH levels，CI，pulmonary valve VTI，PAT/PET，RVE′，S′，Tei index，Nrf2，α-SMA，and NQO1 expression in sulforaphane group were higher than those in the model group（P＜0.05）.IDd，F(xiàn)W，IVRT，RVE/RVE′，F(xiàn)N，CTGF，COL1A1，COL1A2，TNF-α，IL-1β，and IL-6 mRNA protein expression and MDA levels in model group were more than those in the control group（P＜0.05）.The expression of IDd，F(xiàn)W，IVRT，RVE/RVE′，F(xiàn)N，CTGF，COL1A1，COL1A2，TNF-α，IL-1β，and IL-6 mRNA，α-SMA protein，and MDA levels in sulforaphane group were mower than those in the model group（P＜0.05）.Conclusion：Sulforaphane reduces pulmonary vascular remodeling in hypoxic expose-induced PAH and improves right ventricular dysfunction by uspregulating Nrf2/NQO1.Sulforaphane may be useful as a novel adjuvant therapy for the prevention of PAH.

Keywords right ventricular injury; pulmonary arterial hypertension; sulforaphane; nuclear factor erythrocyte 2-associated factor 2; pulmonary vascular remodeling

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種危及生命的疾病，其特征是進(jìn)行性肺血管重構(gòu)、慢性肺動(dòng)脈壓升高和右心室超負(fù)荷［1-2］。臨床研究已經(jīng)確定了多種可以啟動(dòng)或防止炎癥介導(dǎo)的心功能不全的途徑［3-4］。轉(zhuǎn)錄因子紅系衍生核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是一種通過(guò)指導(dǎo)各種轉(zhuǎn)錄程序整合細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)的轉(zhuǎn)錄因子，其在細(xì)胞的抗氧化和抗炎反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［5-6］。研究表明，Nrf2激活可能是治療炎癥性肺部疾病的新靶點(diǎn)［7-8］。蘿卜硫素是西蘭花中的一種生物活性分子，是一種異硫氰酸酯和有效的Nrf2激活劑，可以激活與Nrf2活性相關(guān)的抗炎途徑，包括對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌病左心室的保護(hù)作用；蘿卜硫素可防止Su5416和缺氧暴露（SuHx）誘導(dǎo)的PAH小鼠右心室功能障礙并減少肺血管重構(gòu)［9-10］。這些作用與Nrf2/醌氧化還原酶（NQO1）的上調(diào)和炎癥與纖維化的下調(diào)有關(guān)。本研究探討蘿卜硫素通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Nrf2預(yù)防PAH大鼠的右心室損傷和減少肺血管重構(gòu)的機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)大鼠

30只用成年雄性SD大鼠，體質(zhì)量200～250 g，購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所［生產(chǎn)許可SCXK（滬）2020-0005］，大鼠于（20±3）℃、濕度約50%、12 h/12 h的光/暗循環(huán)中適應(yīng)性飼養(yǎng)，并允許自由獲取食物和水。根據(jù)研究方案將實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組和蘿卜硫素組，每組10只。模型組和蘿卜硫素組大鼠參考文獻(xiàn)［10］構(gòu)建PAH大鼠模型，即每周皮下注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑（Su5416，劑量為20 mg/kg，Semaxinib，Adooq 5），伴隨著4周的缺氧（10%O2）；蘿卜硫素組此基礎(chǔ)上皮下注射蘿卜硫素0.5 mg/kg，每周注射5 d。該動(dòng)物模型再現(xiàn)了臨床PAH中右心室功能障礙、炎癥和重構(gòu)。對(duì)照組大鼠只接受稀釋劑和常氧空氣，并被安置在相同條件的環(huán)境中飼養(yǎng)。干預(yù)結(jié)束后，各組大鼠腹腔注射1.2%的2，2，2-三溴乙醇（阿弗汀）安樂(lè)死，通過(guò)下腔靜脈橫斷放血，并立即切除、冷凍心臟和肺進(jìn)行組織學(xué)、蛋白免疫印跡法（Western Blot）分析和實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分析。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 心功能測(cè)量

經(jīng)胸回聲測(cè)量使用高頻、高分辨率數(shù)字成像平臺(tái)（Vevo 2100成像系統(tǒng)；富士視覺(jué)聲學(xué)公司，加拿大）。根據(jù)大鼠右心室功能回聲進(jìn)行回聲測(cè)量。在回聲評(píng)估期間，用足以減少大鼠運(yùn)動(dòng)的最小量異氟醚麻醉大鼠（0.8%～1.5%，100%O2，流速為1 L/min）。檢測(cè)右心室心臟指數(shù)（CI）、肺動(dòng)脈瓣速度時(shí)間積分（VTI）、肺動(dòng)脈加速時(shí)間（PAT）、肺動(dòng)脈射血時(shí)間（PET）、右心室舒張期內(nèi)徑（IDd）、右心室自由壁厚度（FW）、右心室等容松弛時(shí)間（IVRT）、三尖瓣舒張?jiān)缙谛募∈湛s速度（RVE）、三尖瓣舒張?jiān)缙谛募∈鎻埶俣龋≧VE′）、收縮壓速度（S′）和心肌性能（Tei）指數(shù)。

1.2.2 Western Blot檢測(cè)大鼠Nrf2和NQO1蛋白表達(dá)

分離心臟和肺組織，用10%～12%的十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離，轉(zhuǎn)移到硝化纖維素膜（Bio-Rad，美國(guó)）。在25 ℃用5%脫脂奶粉阻斷1 h后，用1∶1 000至1∶300不同稀釋度的一級(jí)抗體孵育一夜。用含有0.05%吐溫20的Tris緩沖生理鹽水于pH 7.5洗滌后，將膜與適當(dāng)?shù)睦备^(guò)氧化物酶（HRP）偶聯(lián)二抗（1∶2 000，安諾倫）在25 ℃孵育1 h。免疫反應(yīng)帶用增強(qiáng)型化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑盒（Bio-Rad）觀察。采用Image Laboratory 6.0軟件（Bio-Rad）對(duì)灰度值進(jìn)行分析。β-肌動(dòng)蛋白的蛋白表達(dá)水平作為內(nèi)對(duì)照Nrf2和NQO1蛋白表達(dá)。

1.2.3 RT-PCR檢測(cè)

采用RT-PCR檢測(cè)纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）、Ⅰ型膠原α1（collagen type XI alpha 1，COL1A1）、Ⅰ型膠原α2（collagen type XI alpha 2，COL1A2）mRNA表達(dá)以及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6 mRNA表達(dá)。

將心臟和肺冷凍在液氮中，保存于－80 ℃，每只小鼠取4～5 mg右心室組織或10～20 mg肺組織用于RNA分離。使用TRIzol（賽默飛世爾科技）分離總RNA；使用納米滴ND-1000分光光度計(jì)（賽默飛世爾科技）測(cè)量RNA質(zhì)量和數(shù)量；使用Thermo Scientific快速DNA去除試劑盒（K2981）在逆轉(zhuǎn)錄前去除遺傳DNA；使用LightCycler 96 RT-PCR系統(tǒng)（印第安納波利斯羅奇診斷公司）；聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）引物由Thermo Fisher公司提供；以甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）表達(dá)作為基因表達(dá)的內(nèi)參，檢測(cè)FN、CTGF、COL1A1、COL1A2 mRNA表達(dá)以及TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA表達(dá)。

1.2.4 氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物的測(cè)定

將肺組織勻漿離心，收集上清液，使用商業(yè)檢測(cè)試劑盒（ZellBio，德國(guó)）測(cè)定丙二醛（MDA）、還原性谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）和總抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）。

1.2.5 病理檢查及免疫染色

采集右肺組織，在4%多聚甲醛中固定48 h。石蠟包埋5 μm組織切片，通過(guò)馬松三色染色、蘇木精-伊紅（HE）染色進(jìn)行組織學(xué)評(píng)價(jià)。對(duì)長(zhǎng)度＜500 μm的血管壁厚度進(jìn)行評(píng)估。標(biāo)準(zhǔn)的免疫組化用于檢測(cè)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）在非動(dòng)脈中的表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 28.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組大鼠右心室功能比較

模型組CI、VTI、PAT/PET較對(duì)照組降低（P＜0.05），蘿卜硫素組CI、VTI、PAT/PET較模型組增加（P＜0.05）；模型組IDd和FW較對(duì)照組增加（P＜0.05），蘿卜硫素組IDd和FW較模型組降低（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2 3組大鼠右心室舒張、收縮功能比較

模型組大鼠IVRT、RVE/RVE′和Tei指數(shù)較對(duì)照組升高（P＜0.05），蘿卜硫素組IVRT、RVE/RVE′和Tei指數(shù)較對(duì)照組降低（P＜0.05）；模型組RVE/RVE′、S′較對(duì)照組降低（P＜0.05），蘿卜硫素組RVE′、S′較模型組升高（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 3組纖維化相關(guān)因子的mRNA表達(dá)比較

模型組FN、CTGF、COL1A1、COL1A2 mRNA表達(dá)較對(duì)照組高（P＜0.05），蘿卜硫素組FN、CTGF、COL1A1和COL1A2 mRNA表達(dá)較模型組低（P＜0.05）。提示蘿卜硫素可改善PAH模型大鼠右心室纖維化。詳見(jiàn)表3。

2.4 3組大鼠Nrf2、NQO1蛋白表達(dá)比較

模型組Nrf2和NQO1表達(dá)較對(duì)照組降低（P＜0.05），蘿卜硫素組Nrf2和NQO1表達(dá)較模型組升高（P＜0.05）。詳見(jiàn)圖1、表4。

2.5 3組大鼠肺血管重構(gòu)情況

通過(guò)免疫組化分析大鼠全肺α-SMA蛋白表達(dá)，模型組α-SMA蛋白表達(dá)較對(duì)照組降低，蘿卜硫素組α-SMA蛋白表達(dá)較模型組升高。組織病理學(xué)分析顯示，模型組肺動(dòng)脈壁厚度增加，炎癥細(xì)胞增強(qiáng)，蘿卜硫素治療顯著抑制肺動(dòng)脈血管的重構(gòu)。詳見(jiàn)圖2、表5。

2.6 3組大鼠氧化應(yīng)激水平比較

模型組SOD、GSH-Px、TAC和GSH水平較對(duì)照組低，MDA水平較對(duì)照組升高（P＜0.05）；蘿卜硫素組SOD、GSH-Px、TAC和GSH水平較模型組高，MDA水平較模型組降低（P＜0.05）。提示蘿卜硫素可降低PAH模型大鼠氧化應(yīng)激水平。詳見(jiàn)表6。

2.7 3組炎癥介質(zhì)mRNA表達(dá)比較

模型組TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA表達(dá)較對(duì)照組升高（P＜0.05）；蘿卜硫素組TNF-α、IL-1β和IL-6 mRNA表達(dá)較模型組降低（P＜0.05）。詳見(jiàn)表7。

3 討 論

Nrf2是一種基本亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，其通過(guò)與抗氧化響應(yīng)元件結(jié)合調(diào)節(jié)氧化還原平衡和應(yīng)激反應(yīng)。在正常情況下，Nrf2的核水平較低；然而，在應(yīng)激狀態(tài)下Nrf2的核積累迅速增加，增強(qiáng)其靶蛋白的轉(zhuǎn)錄，并對(duì)各種環(huán)境應(yīng)激提供保護(hù)［11-12］。Nrf2缺陷小鼠可發(fā)生嚴(yán)重的免疫失調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠巨噬細(xì)胞中，Nrf2是抗炎和抗氧化兩種重要細(xì)胞保護(hù)途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。此外，Nrf2可通過(guò)中和活性氧和負(fù)調(diào)控核因子κB（NF-κB）和TGF-β1信號(hào)通路來(lái)改善狼瘡腎炎

［13-14］。本研究表明，Nrf2下調(diào)加速了PAH大鼠心室舒張功能障礙。蘿卜硫素是一種強(qiáng)Nrf2激活劑，作為炎癥性疾病的營(yíng)養(yǎng)治療引起了廣泛關(guān)注，尤其包括Nrf2在炎癥介導(dǎo)的血管病變病理生理學(xué)中調(diào)節(jié)多環(huán)芳烴相關(guān)的內(nèi)皮到間質(zhì)轉(zhuǎn)變的潛在作用［15-17］。本研究表明，蘿卜硫素的心臟抗炎作用可以通過(guò)上調(diào)Nrf2的表達(dá)來(lái)預(yù)防糖尿病或血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌?。惶}卜硫素治療可防止SuHx誘導(dǎo)的右心室和肺炎癥的纖維化，并減少肺血管重構(gòu)，蘿卜硫素不但可直接影響右心室，還可直接影響肺，導(dǎo)致右心室后負(fù)荷和右心室功能的繼發(fā)性降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，在PAH大鼠模型中出現(xiàn)顯著的右心室舒張和收縮功能障礙及右心室炎癥、纖維化和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的變化。通過(guò)臨床相關(guān)的無(wú)創(chuàng)回聲指數(shù)測(cè)量，蘿卜硫素治療后PAH大鼠右心室舒張和功能障礙改善，包括RVE/RVE′和IVRT增加，以及右心室后負(fù)荷增加，以PAT和PAT/PET降低為主。研究表明，促炎標(biāo)志物如IL-1和IL-6在PAH中增加，這些細(xì)胞因子的高水平與較差的生存率相關(guān)［18-20］。本研究發(fā)現(xiàn)，PAH模型大鼠右心室TNF-α和IL-1β水平的升高，表明TNF-α和IL-1β可能損害心臟收縮力，并誘導(dǎo)右心室心肌肥大和纖維化。除了右心室纖維化的數(shù)量，右心室纖維化的類(lèi)型也可能相關(guān)，例如心肌肥厚期間的細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)涉及多種酶和結(jié)構(gòu)蛋白，本研究中PAH模型大鼠右心室FN、CTGF、COL1A1和肺FN的改變；蘿卜硫素治療可以阻止PAH大鼠相關(guān)的IL-1β表達(dá)的增加，表明其保護(hù)作用可能與NLRP3介導(dǎo)的炎癥小體的抑制有關(guān)；蘿卜硫素通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2信號(hào)通路來(lái)減弱氧化應(yīng)激，從而防止PAH的發(fā)生。

綜上所述，蘿卜硫素通過(guò)上調(diào)Nrf2/NQO1減少SuHx誘導(dǎo)的PAH中肺血管重構(gòu)并改善右心室功能障礙，蘿卜硫素作為一種預(yù)防PAH的新型輔助療法可能具有重要意義

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（收稿日期：2022-11-08）

（本文編輯鄒麗）

基金項(xiàng)目 湖北省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.2017CFB769）

通訊作者 李光才，E-mail：32014615@qq.com

引用信息 葛亮，李光才，張澤蓮.蘿卜硫素調(diào)控Nrf2預(yù)防肺動(dòng)脈高壓大鼠右心室損傷和肺血管重構(gòu)的機(jī)制研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（13）：2347-2352.