新型抗生素篩選的研究進(jìn)展

摘要：抗生素耐藥性是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，由于細(xì)菌耐藥性的不斷進(jìn)化和傳播，尤其是“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)，導(dǎo)致傳染病發(fā)病率和死亡率不斷增加，治療也變得更具挑戰(zhàn)性，因此，新型抗生素的研究至關(guān)重要。進(jìn)入抗生素后時(shí)代以來(lái)，大批新技術(shù)、新方法為新型抗生素的篩選提供了思路。本文對(duì)新型抗生素篩選和替代方法的進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，包括從天然產(chǎn)物中篩選、采用化學(xué)合成或合成生物學(xué)方法篩選、基于組學(xué)技術(shù)的篩選、人工智能輔助篩選、藥物再利用和聯(lián)合用藥以及抗生素的替代療法如單克隆抗體療法、噬菌體療法。新型抗生素的篩選對(duì)于應(yīng)對(duì)多耐藥菌、治療新興疾病、提高治療效果都具有重要意義，藥物再利用、聯(lián)合用藥及抗生素的替代療法可以降低藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間和成本，為醫(yī)療領(lǐng)域帶來(lái)更多的創(chuàng)新和進(jìn)步。

關(guān)鍵詞：新型抗生素、耐藥性、抗菌療法、篩選、人工智能

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Research progress in new antibiotics screening

Xu Min1， Wang Liwei1， Xin Nian1， Deng Yulin2 and Liu Feng1

（1 BITamp;GS Technologies Co.， Ltd， Beijing 100081; 2 Beijing Institute of Technology， Beijing 100081）

Abstract Antibiotic resistance is an important public health problem. Due to the continuous evolution and spread of bacterial resistance， especially the emergence of “superbugs，” there has been an increase in the incidence rate and mortality. The treatment of infectious diseases has become more challenging. Therefore， the discovery of new antibiotics plays a crucial role. Since the post-antibiotic era， a large number of new technologies and methods have emerged， which provide new directions for antibiotic research. This article summarized the progress of new antibiotic screening and alternative methods， including natural product screening， chemical or synthetic methods， omics technologies， artificial intelligence， drug reuse and combination， alternative methods such as monoclonal antibodies and bacteriophages. The screening of new antibiotics is of great significance in dealing with multidrug-resistant bacteria， treating emerging diseases， and improving treatment efficacy. Drug reuse and combination， as well as alternative methods， could reduce the time and cost of drug discovery， bringing more innovation and progress to the medical field.

Key words New antibiotics; Bacterial resistance; Antibacterial therapy; Screening method; Artificial intelligence

微生物可以生成多種具有生物活性的天然藥物[1]，在抗生素和其他藥物方面的產(chǎn)能是驚人的。1928年，亞歷山大·弗萊明首次在污染培養(yǎng)皿上發(fā)現(xiàn)了青霉素，它可以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)[2]，20世紀(jì)40年代至60年代是抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時(shí)期”[3]，此時(shí)期發(fā)現(xiàn)的多數(shù)抗生素仍在臨床使用中?？股卦谂R床主要用于治療各種感染，同時(shí)也帶來(lái)了較嚴(yán)重的不良反應(yīng)、耐藥性等問(wèn)題。隨著微生物對(duì)抗生素耐藥性的產(chǎn)生，感染變得難以治療，疾病傳播、嚴(yán)重疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。在2019年全球的死亡比例中，495萬(wàn)人的死亡與細(xì)菌抗生素耐藥性有關(guān)，其中，127萬(wàn)人與其直接相關(guān)[4]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的一項(xiàng)研究報(bào)告表明，如果這一趨勢(shì)不加以控制，預(yù)計(jì)到2050年每年將有1000萬(wàn)人死于抗生素耐藥性。

隨著微生物感染問(wèn)題日益嚴(yán)峻，傳染病的有效治療十分迫切，新型抗生素和抗菌療法的發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。新型抗生素是具有新作用方式或機(jī)制、用來(lái)對(duì)抗微生物感染的藥物，且不同于當(dāng)前臨床使用的抗生素。本文對(duì)新型抗生素篩選的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，同時(shí)討論了對(duì)抗耐藥性的替代療法，對(duì)解決耐藥性、控制傳染病具有重要意義。

1 基于天然產(chǎn)物的新型抗生素篩選

從土壤和海洋等多樣化環(huán)境中分離出的天然產(chǎn)物一直是抗生素的豐富來(lái)源，也是臨床使用抗生素的主要來(lái)源[5]。自然界的微生物種類(lèi)繁多，除產(chǎn)生鏈霉素等多種抗生素的放線菌外，藍(lán)藻菌和假單胞菌等也被發(fā)現(xiàn)含有具有生物活性的天然產(chǎn)物[6]。此外，在動(dòng)物和人體微生物群中也發(fā)現(xiàn)了抗生素，例如從人體內(nèi)共生細(xì)菌中分離出的對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有抑制作用的lugdunin、lactocillin、cutimycin以及對(duì)革蘭陰性菌有抑制作用的odilorhabdin和darobactin[7]。Kim等[8]從昆蟲(chóng)病原線蟲(chóng)微生物群的光紋共生體分離出darobactin，并發(fā)現(xiàn)了它的全新殺菌機(jī)制，即通過(guò)抑制BamA外膜蛋白，破壞細(xì)菌外膜，誘導(dǎo)細(xì)胞裂解，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。真菌的分類(lèi)多樣性和生物合成潛力使其成為具有潛力的新抗生素來(lái)源之一[9]。植物來(lái)源的天然產(chǎn)物由于其靶點(diǎn)的非特異性，顯示出增強(qiáng)抗生素活性的潛力，有望成為抗生素治療的潛在佐劑[10]。

在新型抗生素篩選過(guò)程中，從微生物中找到新抗生素的幾率越來(lái)越低。研究表明99.9%的細(xì)菌仍不能被培養(yǎng)[11]，該類(lèi)細(xì)菌中部分有產(chǎn)生新型抗生素的潛力。與已發(fā)表的天然產(chǎn)物比較結(jié)果表明，約97%的細(xì)菌次級(jí)代謝物尚未被鑒定[12]，因此，有望在未被充分研究的細(xì)菌群中發(fā)現(xiàn)新型抗生素，原位培養(yǎng)、添加特定生長(zhǎng)因子等方法都有助于從“不可培養(yǎng)”的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物[13]。近年來(lái)，“isolation chip”（iChip）和微流控技術(shù)能實(shí)現(xiàn)微生物的高通量分離和原位培養(yǎng)，提高了待分離菌株的數(shù)量和多樣性[14]。

Ling等[15]采用iChip進(jìn)行抗菌活性篩選，發(fā)現(xiàn)了四聚丙桿菌素。Quigley等[16]采用iChip在微量板上直接接觸土壤來(lái)培養(yǎng)土壤微生物，分離出了3種新的天然產(chǎn)物，其中一種具有抗結(jié)核分枝桿菌活性。Kim等[17]將海水加入到培養(yǎng)基中，從海洋放線菌中分離出抗菌化合物chlororesistoflavines。此外，兩種或兩種以上的微生物共培養(yǎng)時(shí)，沉默基因簇可能被激活，從而產(chǎn)生不同的次級(jí)代謝產(chǎn)物。Mcclung等[18]將一種罕見(jiàn)的放線菌與多重耐藥菌Amycolatopsis共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)了能夠抑制Amycolatopsis的抗生素dynaplanin。因此，通過(guò)模擬環(huán)境中微生物的相互作用，共培養(yǎng)有望提高天然產(chǎn)物的產(chǎn)量[19]。

從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的新型抗生素越來(lái)越少，隨著我國(guó)重大科技專(zhuān)項(xiàng)“載人空間站工程”的開(kāi)展，空間站的特殊環(huán)境如大幅度的溫差、近真空的環(huán)境、持續(xù)強(qiáng)輻射和微重力等為新型抗生素的篩選提供了可能。1997年，Demain等[20]采用旋轉(zhuǎn)生物反應(yīng)器模擬微重力，發(fā)現(xiàn)抑制了鏈霉菌生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺抗生素的能力。微生物能通過(guò)調(diào)節(jié)次級(jí)代謝來(lái)應(yīng)對(duì)環(huán)境變化，最新研究表明次級(jí)代謝物產(chǎn)量在微重力環(huán)境下可能增加、減少或不變，太空復(fù)雜環(huán)境很大可能影響微生物的生長(zhǎng)和并使其產(chǎn)生潛在的新型抗生素[21]。

2 基于化學(xué)合成及合成生物學(xué)的新型抗生素篩選

從天然產(chǎn)物中篩選抗生素越來(lái)越有限，細(xì)菌耐藥性也不斷加劇，人們開(kāi)始利用化學(xué)合成和合成生物學(xué)方法來(lái)篩選新型抗生素。化學(xué)合成可以改變抗生素的結(jié)構(gòu)，生成新的半合成衍生物，在減少毒性和消除副作用的同時(shí)，提供更好的藥理活性，進(jìn)而拓寬其作用范圍[22]。合成生物學(xué)則通過(guò)改造微生物的代謝途徑和調(diào)控基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)抗生素產(chǎn)生途徑的優(yōu)化和增強(qiáng)，從而合成天然產(chǎn)物抗生素的類(lèi)似物。

細(xì)菌可以產(chǎn)生耐藥，如耐藥菌能分泌β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)等）失活。Lima等[23]采用化學(xué)合成方法獲得了具有廣譜抑制活性的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素衍生物，該衍生物含有能保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)不被切割的基團(tuán)，從而對(duì)耐藥菌株表現(xiàn)出較高的抗菌活性。四環(huán)素類(lèi)抗生素主要是通過(guò)四環(huán)母核和C4位的二甲氨基與金屬離子螯合，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性[24]，從而發(fā)揮抑菌作用。Lokeshwar等[25]對(duì)四環(huán)素分子進(jìn)行化學(xué)修飾，獲得了能夠抑制細(xì)菌或殺死耐藥菌的半合成衍生物。多致病菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（紅霉素、螺旋霉素等）具有耐藥性，半合成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)（阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素）抗生素則對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和引起呼吸道感染的“非典型”胞內(nèi)病原體均具有抑制作用，阿奇霉素衍生物還具有較高的抗瘧活性[26]。Mitcheltree等[27]將氧哌脯氨酸連接到克林霉素氨基乳糖殘基上，產(chǎn)生了具有抗耐藥菌活性的iboxamycin。氨基糖苷類(lèi)抗生素（鏈霉素、新霉素、卡那霉素、慶大霉素等）含有氨基糖，Poulikakos等[28]和Zarate等[29]通過(guò)化學(xué)合成法得到了氨基糖苷類(lèi)抗生素的衍生物，對(duì)腎毒性（腎損傷）、耳毒性（功能性?xún)?nèi)耳疾?。┖图?xì)胞毒性（損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)元件）有所降低，也解決了部分耐藥菌的問(wèn)題。

除化學(xué)合成方法外，體外合成天然產(chǎn)物的功能肽也具有一定的抑菌活性，無(wú)需培養(yǎng)產(chǎn)生天然產(chǎn)物的微生物。Chu等[30]通過(guò)分析96個(gè)非核糖體多肽生物合成基因簇合成了多肽庫(kù)，再經(jīng)過(guò)非靶向篩查，確定了3個(gè)有廣譜抗生素潛力的多肽，如syCPA 63。Wang等[31]調(diào)研了編碼黏菌素同源物的生物合成基因簇，篩選到macolacin基因簇，人工合成多肽macolacin，生物活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，macolacin有望成為藥物開(kāi)發(fā)的治療藥物或先導(dǎo)化合物。合成生物學(xué)還能通過(guò)在宿主上異源表達(dá)基因簇或通過(guò)啟動(dòng)子插入生物合成基因簇來(lái)產(chǎn)生抗生素，Gross等[32]在大腸埃希菌中異源表達(dá)darobactin生物合成基因簇，提高了darobactin的生產(chǎn)速度，同時(shí)還獲得了活性更高的同源物化合物。

3 基于組學(xué)技術(shù)的新型抗生素篩選

抗生素作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥性機(jī)制的研究，對(duì)于降低細(xì)菌耐藥性、針對(duì)多重耐藥微生物的創(chuàng)新療法及新型抗生素研發(fā)至關(guān)重要?；蚪M學(xué)、代謝組學(xué)及生物信息學(xué)的發(fā)展使基于靶點(diǎn)的新型抗生素篩選成為可能[33]。Kumar等[34]發(fā)現(xiàn)類(lèi)異戊二烯是多數(shù)致病細(xì)菌存活的必需分子，靶向類(lèi)異戊二烯合成途徑中的IspH酶，設(shè)計(jì)了能進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部的新型IspH酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)其既可以殺死多種革蘭陰性菌，還能增強(qiáng)宿主的免疫反應(yīng)，從而進(jìn)一步清除耐藥菌。由于廣泛的生物作用，多靶點(diǎn)藥物制劑成為新型抗生素開(kāi)發(fā)的一個(gè)新方向[35-36]，多靶點(diǎn)的藥物有可預(yù)測(cè)的藥理學(xué)特征，在一定程度上降低了處方藥物的配伍禁忌風(fēng)險(xiǎn)，單一化合物具有多種生物活性，在預(yù)防病原體的耐藥性，減少藥物相互作用以及提高疾病治療效率方面也具有廣闊的應(yīng)用前景。

自David等[37]基于天藍(lán)鏈霉菌全基因組發(fā)現(xiàn)次級(jí)代謝產(chǎn)物后，研究者逐漸開(kāi)始利用基因組學(xué)來(lái)獲得次級(jí)代謝物。利用基因組學(xué)可以靶向篩選無(wú)臨床耐藥性的新靶點(diǎn)，并了解抗生素的作用機(jī)制，Payne等[38]通過(guò)此技術(shù)發(fā)現(xiàn)了有效的抗菌體外靶點(diǎn)FabI。利用基因組學(xué)技術(shù)還可進(jìn)行全細(xì)胞抗菌藥物的篩選，來(lái)發(fā)現(xiàn)能夠抑制整個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)的抗生素[39]。通過(guò)基因組的生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)菌株的生物合成潛力，挖掘與編碼天然產(chǎn)物生物活性相關(guān)的基因[40]，Li等[41]通過(guò)挖掘宏基因組鑒定了mba3基因，該基因編碼含有GXLXXXW基序的甲萘醌結(jié)合抗生素。Miller等[42]挖掘darobactin自由基SAM酶DarE的基因組時(shí)，發(fā)現(xiàn)了潛在的天然產(chǎn)物dynobactin A。通過(guò)DNA序列識(shí)別潛在基因簇，進(jìn)而尋找其潛在同源物，無(wú)需培養(yǎng)細(xì)菌，異源表達(dá)也可得到具有抗生素活性的新產(chǎn)物[43]。

代謝組學(xué)的發(fā)展為新型抗生素的發(fā)現(xiàn)提供了便利條件，通過(guò)大規(guī)模的質(zhì)譜庫(kù)匹配可以減少已知抗生素的重新發(fā)現(xiàn)率，為結(jié)構(gòu)特征提供有價(jià)值的信息。Asamizu[44]等分析了兩種共培養(yǎng)放線菌的代謝組學(xué)，鑒定出一種由鉑霉素和鐵載體腸桿菌素組成的雙功能抗菌偶聯(lián)物harundomycin A。Reher等[45]將粗提物的分離純化與純蛋白靶點(diǎn)的在線孵育相結(jié)合，使蛋白靶點(diǎn)與特定洗脫產(chǎn)物直接相關(guān)，發(fā)現(xiàn)了抗菌靶點(diǎn)FtsZ?；谫|(zhì)譜的組學(xué)技術(shù)為新型抗生素的發(fā)現(xiàn)提供更準(zhǔn)確更廣泛的信息，加快了抗生素的發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。

4 基于人工智能的新型抗生素篩選

隨著細(xì)菌對(duì)傳統(tǒng)抗生素的耐藥性不斷增強(qiáng)，抗生素的重復(fù)發(fā)現(xiàn)率也越來(lái)越高，人工智能（artificial intelligence，AI）為新型抗生素的發(fā)現(xiàn)提供了全新的途徑。20世紀(jì)中期，利用計(jì)算化學(xué)特征預(yù)測(cè)分子屬性的定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（quantitative structure-activity relationship，QSAR）開(kāi)始發(fā)展[46]，分子特征與理化性質(zhì)或生物活性定量關(guān)聯(lián)起來(lái)。QSAR對(duì)分子量、親水性、可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)、極性表面積等分子信息構(gòu)建分子指紋，分子指紋可以用作輸入，訓(xùn)練分類(lèi)或回歸模型，預(yù)測(cè)感興趣的物化性質(zhì)。Wang等[47]用樸素貝葉斯、支持向量機(jī)和遞歸分割等機(jī)器學(xué)習(xí)模型來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)金黃色葡萄球菌有抗性的分子，結(jié)合活性驗(yàn)證，從約7500個(gè)化合物中篩選到12個(gè)抗金黃色葡萄球菌分子。Li等[48]采用樸素貝葉斯和遞歸分割機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)對(duì)大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌有抑制作用的分子，獲得了4個(gè)結(jié)構(gòu)相似的且有抗菌活性的化合物。

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域技術(shù)的成熟，基于分子性質(zhì)的預(yù)測(cè)模型可用來(lái)識(shí)別抗生素新結(jié)構(gòu)[49]。Stokes等[50]訓(xùn)練了一個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（message passing neural network，MPNN），該模型能預(yù)測(cè)具有抗菌活性的分子。通過(guò)對(duì)多個(gè)化學(xué)庫(kù)進(jìn)行建模，從藥物再利用中心數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)了與傳統(tǒng)抗生素結(jié)構(gòu)不同的化合物halicin，halicin通過(guò)選擇性消散細(xì)菌跨膜ΔpH電位來(lái)殺死細(xì)菌，還能治療小鼠模型中的艱難梭菌和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，具有廣譜殺菌活性，該研究成功表明可以通過(guò)深度學(xué)習(xí)的方法發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)獨(dú)特的抗菌分子。2023年此團(tuán)隊(duì)通過(guò)MPNN模型，發(fā)現(xiàn)了窄譜抗生素abaucin，其能夠治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的傷口感染，但對(duì)銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和耐碳青霉烯腸桿菌無(wú)效[51]。機(jī)器學(xué)習(xí)是一種高效、快速的方法，但需要大量高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練模型，才能提高抗生素預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

5 藥物再利用和聯(lián)合用藥

面對(duì)日益嚴(yán)峻的多重耐藥菌，藥物再利用和聯(lián)合用藥是一個(gè)潛在的解決方案，也是新藥研發(fā)的方向。新藥研發(fā)是一個(gè)繁重、費(fèi)力、不確定的過(guò)程，需要大量的時(shí)間和成本，藥物再利用則是克服上述問(wèn)題、降低成本的重要策略，近年來(lái)藥物再利用占FDA批準(zhǔn)新藥的約30%[52]。此外，聯(lián)合用藥通過(guò)獨(dú)立、協(xié)同或拮抗提高抗生素療效，也逐漸成為對(duì)抗多耐藥菌感染的療法。

藥物再利用是一種開(kāi)辟失敗候選藥物和化合物新應(yīng)用的通用方法。新型冠狀肺炎病毒（COVID-19）期間，現(xiàn)有藥物如瑞德西韋[53]、巴利西替尼、地塞米松[54]等被用于治療冠狀病毒，頗有療效。一些非抗生素藥物經(jīng)研究證明也具有抗菌活性，如sertraline，能夠逆轉(zhuǎn)金黃色葡萄球菌對(duì)多種抗生素的耐藥性[55]。非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）如乙酰氨基酚等也具有抗菌潛能[56]。布洛芬能抑制大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、小孢子菌和毛癬菌的生長(zhǎng)[57]，菌落形成單位和生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)也證明其對(duì)銅綠假單胞菌和伯克霍爾德氏菌有抗菌活性[58]。降低心臟發(fā)病率和死亡率的降脂藥物如他汀類(lèi)藥物也被證明具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性，特別是阿托伐他汀和辛伐他汀能對(duì)抗某些菌株引發(fā)的皮膚和軟組織感染[59]。2020年，Akbarzadeh等[60]優(yōu)化了辛伐他汀的藥物制劑，提高了其對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的抗菌作用。

聯(lián)合用藥可以擴(kuò)大抗菌藥物的范圍，減少對(duì)宿主的毒性，提高治療效果，是一種細(xì)菌感染常見(jiàn)的治療策略。當(dāng)藥物的聯(lián)合效應(yīng)等于個(gè)體效應(yīng)之和時(shí)，就會(huì)發(fā)生獨(dú)立性；當(dāng)聯(lián)合效應(yīng)小于或大于個(gè)體效應(yīng)之和時(shí)，就會(huì)發(fā)生拮抗或協(xié)同作用，超拮抗即抑制是拮抗作用的一種特殊情況，其聯(lián)合效應(yīng)甚至小于至少一種藥物的單獨(dú)效應(yīng)[61]。也有研究表明，拮抗和超拮抗的聯(lián)合可以抑制抗性的進(jìn)化，即可以逆轉(zhuǎn)耐藥菌株的選擇優(yōu)勢(shì)，從而有利于對(duì)耐藥菌株的抑制作用[62]。臨床中有協(xié)同作用的藥物如共氟安匹西爾，它包括氨芐西林（一種抗鏈球菌感染的中譜青霉素）和氟氯西林（一種抗金黃色葡萄球菌的窄譜抗生素），此藥物可以擴(kuò)大治療范圍，從而提高治療效果[63]。此外，非抗菌佐劑與抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用，如舒巴坦（一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑）和PAβN（一種外排泵抑制劑），通過(guò)促進(jìn)β-內(nèi)酰胺或其他抗生素（如氟喹諾酮類(lèi)）在革蘭陰性菌周質(zhì)中的積累，增加抗生素的活性，提高療效[64]。

6 抗生素的替代方法

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，出現(xiàn)了很多新興的抗生素替代方法，如單克隆抗體、噬菌體。應(yīng)對(duì)細(xì)菌感染的單克隆抗體通常針對(duì)的是表面暴露的抗原或分泌的毒素，而不是抗生素的靶點(diǎn)，因此不太受現(xiàn)有耐藥機(jī)制的影響[65]。多數(shù)抗體療法用于治療非感染性疾病，只有少數(shù)被批準(zhǔn)用于治療細(xì)菌感染[66]。目前，14種治療性單克隆抗體產(chǎn)品處于不同的開(kāi)發(fā)階段，raxibacumab、obiltoximab已獲準(zhǔn)用于治療炭疽桿菌引起的細(xì)菌感染[67]，bezlotoxumab目前也已獲準(zhǔn)用于預(yù)防艱難梭菌引起的細(xì)菌感染[68]。與傳統(tǒng)抗生素相比，單克隆抗體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)使其在傳染病治療領(lǐng)域具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

噬菌體療法也是一種具有良好前景的抗生素替代方法。1915年，研究人員從痢疾康復(fù)患者的糞便中首次分離出噬菌體，并驗(yàn)證了其殺菌效果[69]，噬菌體療法隨之迅速發(fā)展?？股啬退幮缘纳?jí)揭示了噬菌體療法在治療/預(yù)防多耐藥細(xì)菌感染方面的潛在應(yīng)用前景。Adesanya等[70]和Dedrick等[71]應(yīng)用噬菌體療法治愈了1例感染播散性耐藥膿腫分枝桿菌的囊性纖維化患者和1例感染耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的患者，噬菌體療法將為抗生素耐藥性提供新思路。

7 總結(jié)與展望

隨著“超級(jí)細(xì)菌”的不斷傳播，新型抗生素的發(fā)現(xiàn)以及對(duì)抗細(xì)菌耐藥性的新方法愈發(fā)重要。本文總結(jié)了新型抗生素的篩選方法和新型抗菌治療方法的進(jìn)展，包括采用新技術(shù)新方法培養(yǎng)“不可培養(yǎng)的”微生物，從微生物資源庫(kù)中挖掘天然抗生素；利用化學(xué)合成或合成生物學(xué)方法獲得抗生素衍生物或其類(lèi)似物；利用宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)等從天然產(chǎn)物中篩選有抗菌活性的“暗物質(zhì)”；利用人工智能技術(shù)從大數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選有活性的抗菌分子，或通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)來(lái)尋找全新結(jié)構(gòu)的抗生素；利用新方法對(duì)抗抗生素耐藥性，包括藥物再利用、聯(lián)合用藥、單克隆抗體療法和噬菌體療法。

為應(yīng)對(duì)全球藥物供應(yīng)短缺，解決日益嚴(yán)峻的多耐藥菌問(wèn)題，助力人類(lèi)健康，世界各地積極響應(yīng)，大大促進(jìn)了新抗菌藥物研發(fā)和新型療法。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球有80種抗菌產(chǎn)品（抗生素和生物制劑）處于臨床開(kāi)發(fā)（Ⅰ-Ⅲ期）和上市前階段，其中46種抗生素中有28種對(duì)WHO優(yōu)先級(jí)病原體是有治療效果的。2018年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)vabomere（meropenem/vaborbactam）用于治療復(fù)雜尿路感染、復(fù)雜腹腔感染、院內(nèi)肺炎和革蘭陰性病原體感染，vaborbactam是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以保護(hù)meropenem（一種廣譜強(qiáng)效的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）不受絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶的降解，從而保證其抗生素活性[72]，2021年，Teena研究了vabomere在碳青霉烯類(lèi)耐藥革蘭陰性菌感染中的臨床應(yīng)用[73]，2019年，EMA批準(zhǔn)delafloxacin用于急性皮膚和軟組織感染的治療，delafloxacin同時(shí)攻擊細(xì)菌的DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶，是唯一對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有可靠療效的新氟喹諾酮類(lèi)藥物[74]。2020年，EMA批準(zhǔn)lefamulin用于肺炎球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體等常見(jiàn)病原體感染的治療，其可以特異性地阻止病原體的蛋白質(zhì)合成，但臨床價(jià)值尚未完全明確[75]。自2014年以來(lái)，共有15種新抗菌藥物獲得美國(guó)食品藥物管理署（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的合格治療傳染病產(chǎn)品（Qualified Infectious Disease Products，QIDP）資格認(rèn)證[76]。在臨床試驗(yàn)中也有多種處于領(lǐng)先地位的抗生素組合療法如aztreonam/avibactam、sulbactam/durlobactam等[77]，這些對(duì)治療耐藥菌感染有重要作用。

抗多重耐藥菌的新型抗生素研發(fā)將會(huì)一直處于重要地位，新技術(shù)新方法的涌現(xiàn)為對(duì)抗“超級(jí)細(xì)菌”帶來(lái)了希望。質(zhì)譜和組學(xué)技術(shù)的發(fā)展打開(kāi)了生物合成中“暗物質(zhì)”的研究大門(mén)，微生物含有多個(gè)新型次級(jí)代謝物的基因簇[78]，有望從土壤或其他潛在的天然產(chǎn)物來(lái)源中獲取更多新化合物，生成未知或?qū)嶒?yàn)室條件下不可能產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物。分子對(duì)接以及大數(shù)據(jù)模型可在短時(shí)間內(nèi)篩選上億個(gè)具有抑菌活性的分子，大大降低了新藥開(kāi)發(fā)的成本，為篩選全新結(jié)構(gòu)的新型抗生素提供了可能?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的新興研究擴(kuò)展了經(jīng)典的單配體靶點(diǎn)的思路，為開(kāi)發(fā)新型抗生素提供了機(jī)會(huì)。新型抗生素和新型抗菌療法的開(kāi)發(fā)對(duì)公共健康有重大的意義，新型抗生素的發(fā)展將更加注重精準(zhǔn)、高效、環(huán)保和可持續(xù)性。

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