巨噬細(xì)胞焦亡促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

【摘要】動脈粥樣硬化是一種危害人類生命健康的慢性疾病。巨噬細(xì)胞作為炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。近年來研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞焦亡是促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，其中胱天蛋白酶-1-Gasdermin家族介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡在動脈粥樣硬化中起到關(guān)鍵作用。因此減輕巨噬細(xì)胞焦亡可能是逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的潛在治療靶點。現(xiàn)主要綜述巨噬細(xì)胞焦亡促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展及其相關(guān)抑制藥物的治療前景。

【關(guān)鍵詞】巨噬細(xì)胞；細(xì)胞焦亡；動脈粥樣硬化；胱天蛋白酶

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.12.013

Macrophage Pyroptosis in Promoting the Occurrence and Development of Atherosclerosis

ZHOU Mengdan，LI Kulin，WANG Ruxing

（Department of Cardiology，Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Wuxi 214000，Jiangsu，China）

【Abstract】Atherosclerosis is a chronic disease that threatens human life and health.Macrophage，as an important mediator of inflammatory response，is involved in the development of atherosclerosis.Pyroptosis is a key cause of macrophage death in atherosclerotic plaques.In recent years，it has been found that macrophage pyroptosis is an important mechanism to promote the occurrence and development of atherosclerosis，and the caspase-1-GSDMD mediated macrophage pyroptosis pathway plays a key role in atherosclerosis.Therefore，alleviating macrophage pyroptosis is a potential therapeutic target for reversing atherosclerosis.This article mainly reviews the promotion of macrophage pyroptosis in the occurrence and development of atherosclerosis and the treatment prospects of related inhibitors.

【Keywords】Macrophage；Pyroptosis；Atherosclerosis；Caspase

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是造成心腦血管疾病發(fā)生的主要原因^［1］。高脂血癥、高血壓、高血糖和吸煙等是AS的主要危險因素^［2］。在AS的早期，AS相關(guān)危險因素可以導(dǎo)致脂肪沉積物在血管內(nèi)壁中積聚并損傷內(nèi)皮細(xì)胞^［3］，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)趨化因子并募集單核細(xì)胞^［4］，這些單核細(xì)胞在富含生長因子和促炎細(xì)胞因子的局部微環(huán)境中分化為巨噬細(xì)胞^［4］。巨噬細(xì)胞通過其表面的清道夫受體，可快速識別并吞噬脂肪沉積物，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，從而形成最早的AS斑塊^［1］。在AS的晚期，泡沫細(xì)胞釋放脂質(zhì)和組織因子成為壞死核心，形成不穩(wěn)定斑塊^［5］。不穩(wěn)定斑塊易發(fā)生破裂，導(dǎo)致血栓形成，引起血管腔快速閉塞導(dǎo)致心力衰竭、心肌梗死、心律失常甚至猝死的發(fā)生^［6］。因此，巨噬細(xì)胞作為斑塊的重要組成部分及炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，參與AS的所有階段^［7］。

1 巨噬細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡是由各種生理和病理因素激活胱天蛋白酶（caspase）后，活化Gasdermin（GSDM）家族從而介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡^［8］。人類GSDM家族包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME和GSDMF^［9］。目前，主要有4條不同的通路誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，包括通過caspase-1介導(dǎo)的典型途徑、通過caspase-11/4/5介導(dǎo)的非典型途徑、凋亡caspase激活介導(dǎo)途徑和其他caspase介導(dǎo)的通路^［10］。

細(xì)胞焦亡可以釋放死亡宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物，從而啟動炎癥反應(yīng)，加劇AS^［11］。細(xì)胞焦亡是導(dǎo)致AS斑塊中巨噬細(xì)胞死亡的關(guān)鍵原因，斑塊中的細(xì)胞焦亡可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，加劇AS^［12］。因此，巨噬細(xì)胞焦亡在AS的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中起到關(guān)鍵作用。

2 巨噬細(xì)胞焦亡與AS

2.1 巨噬細(xì)胞焦亡典型途徑促進(jìn)AS

caspase-1介導(dǎo)的典型途徑的產(chǎn)生依賴炎癥小體的激活。其中，炎癥小體可以促進(jìn)細(xì)胞因子的成熟并以細(xì)胞焦亡的形式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡^［11］。目前由caspase-1-GSDMD激活的典型途徑已發(fā)現(xiàn)可以由含NOD 樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族成員中的NLRP1、NLRP3、NLRC4以及黑色素瘤缺乏因子2炎癥小體（absent in melanoma 2 inflammasome，AIM2）等炎癥小分子介導(dǎo)，其中NLRP3最為廣泛^［13］。

2.1.1 NLRP3-caspase-1-GSDMD介導(dǎo)的典型巨噬細(xì)胞焦亡途徑

NLRP3結(jié)構(gòu)域氨基末端吡啶結(jié)構(gòu)域（an amino N-terminal pyrin domain，PYD）通過含有caspase募集結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞凋亡相關(guān)斑點樣蛋白質(zhì)（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）與caspase-1胱天蛋白酶激活募集結(jié)構(gòu)域（caspase activation and recruitment domain，CARD）連接，激活caspase-1^［14］。caspase-1可以切割GSDMD的N端和C端結(jié)構(gòu)域，使其分離。N端結(jié)構(gòu)域在細(xì)胞質(zhì)膜上寡聚化，產(chǎn)生孔隙，一方面成為白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18轉(zhuǎn)運(yùn)的通道；另一方面質(zhì)膜孔隙允許離子流動，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外離子梯度失衡，引起細(xì)胞腫脹破裂、細(xì)胞內(nèi)容物釋放、細(xì)胞膜及細(xì)胞器被破壞。二者共同參與細(xì)胞焦亡^［11］。巨噬細(xì)胞是IL-1β和IL-18的主要來源，IL-1β和IL-18主要負(fù)責(zé)AS中caspase-1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，并通過釋放趨化因子和蛋白酶等促進(jìn)斑塊破裂和動脈血栓形成，最終引起動脈血管閉塞^［11］。AS斑塊中巨噬細(xì)胞焦亡也可誘發(fā)炎癥，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，進(jìn)一步加劇AS^［12］（見圖1）。

血漿中低密度脂蛋白膽固醇及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高是AS發(fā)生發(fā)展的重要危險因素^［15-16］。研究^［17］發(fā)現(xiàn)氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞。oxLDL通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中細(xì)胞焦亡相關(guān)分子生物學(xué)標(biāo)志物NLRP3、caspase-1、N-GSDMD、IL-18和IL-1β的表達(dá)升高，引起巨噬細(xì)胞焦亡^［17］。而先天性免疫的重要調(diào)節(jié)因子TRIM64是激活NLRP3炎癥小體的重要啟動因素^［17］。因此，在oxLDL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞的過程中caspase-1-GSDMD的典型途徑起重要作用。

抑制caspase-1-GSDMD的典型途徑是藥物抗AS的重要靶點。以槲皮素為代表的天然抗氧化劑已被證明對AS有效。Cong等^［18］研究發(fā)現(xiàn)其與抑制caspase-1-GSDMD的典型途徑密切相關(guān)。在AS小鼠模型中，氧化相關(guān)蛋白復(fù)合物KEAP1-NRF2表達(dá)增加，引起細(xì)胞焦亡典型通路相關(guān)分子NLRP3、caspase-1表達(dá)升高，激活巨噬細(xì)胞焦亡典型通路。而槲皮素可以通過與KEAP1分子的Arg483位點結(jié)合，增強(qiáng)NRF2活性，抑制NLRP3-caspase-1-GSDMD介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡，逆轉(zhuǎn)AS。Zhang等^［19］發(fā)現(xiàn)Hcy可以通過激活巨噬細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），引起細(xì)胞線粒體鈣超載及誘導(dǎo)ERS相關(guān)蛋白結(jié)合至NLRP3啟動子區(qū)，增強(qiáng)NLRP3轉(zhuǎn)錄，激活NLRP3-caspase-1-GSDMD典型途徑，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞死亡，加重AS。同時使用caspase-1選擇性抑制劑（VX-765）可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞裂解和細(xì)胞焦亡從而緩解巨噬細(xì)胞焦亡。

2.1.2 AIM2-caspase-1-GSDMD介導(dǎo)的典型巨噬細(xì)胞焦亡途徑

AIM2是先天免疫受體，可被各種生理及病理因素所釋放的雙鏈DNA激活，在AS早期啟動、進(jìn)展以及斑塊晚期破裂中發(fā)揮作用。AIM2可以激活caspase-1介導(dǎo)的典型途徑的巨噬細(xì)胞焦亡^［20］。Fidler等^［21］研究發(fā)現(xiàn)在潛能未定克隆性造血引起AS的小鼠模型中，AS斑塊范圍增大和核心壞死更為明顯。其主要機(jī)制是激活A(yù)IM2-caspase-1-GSDMD介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡，促進(jìn)AS血管內(nèi)血栓形成。相關(guān)研究^［22］發(fā)現(xiàn)AIM2抑制劑氧化苯胂可以通過減少ASC酪氨酸去磷酸化，從而抑制AIM2的激活，最終減輕巨噬細(xì)胞焦亡（見圖1）。

2.2 巨噬細(xì)胞焦亡非典型途徑促進(jìn)AS

巨噬細(xì)胞焦亡非典型途徑主要是由細(xì)胞內(nèi)毒素受體caspase-11/4介導(dǎo)，由革蘭氏陰性細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活^［23］。LPS的識別促進(jìn)caspase-11/4的快速寡聚化，導(dǎo)致GSDMD裂解成N-GADMD形成孔隙，促進(jìn)細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡^［10］（見圖1）。

Jiang等^［24］發(fā)現(xiàn)GSDMD和caspase-4的mRNA表達(dá)在冠心病患者的外周血單核細(xì)胞中上調(diào)，其中caspase-4的表達(dá)與冠狀動脈AS的嚴(yán)重程度密切相關(guān)；同時體內(nèi)研究表明caspase-11減少可以在很大程度上減少AS病變的體積及巨噬細(xì)胞浸潤。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）是促進(jìn)AS發(fā)生、發(fā)展的核蛋白^［25］。體外機(jī)制研究^［26］表明caspase-11/4介導(dǎo)的炎癥部分是通過GSDMD介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡發(fā)生的。Liang等^［26］發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞衍生的細(xì)胞外囊泡可以通過裝載HMGB1小干擾RNA（siHMGB1），減少巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，同時抑制LPS激活caspase-11-GSDMD的巨噬細(xì)胞非典型焦亡途徑。因此，靶向caspase-11/4-GSDMD通路可作為治療AS的替代策略。

2.3 凋亡caspase介導(dǎo)細(xì)胞焦亡途徑

細(xì)胞凋亡是限制病原體復(fù)制、防止感染傳播和維持組織穩(wěn)態(tài)的基本防御機(jī)制，caspase-3是凋亡相關(guān)caspase^［27］。巨噬細(xì)胞凋亡參與AS斑塊的不同階段。在早期病變中，巨噬細(xì)胞凋亡會通過抑制炎癥來限制斑塊的形成；在晚期斑塊中，巨噬細(xì)胞凋亡抑制炎癥，加速斑塊壞死或破裂，導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成^［28］。同時有研究^［29］發(fā)現(xiàn)在AS早期，巨噬細(xì)胞對凋亡的易感性增加，減少AS斑塊大小從而延緩AS進(jìn)展，但在晚期則會增加斑塊的大小同時增加斑塊破裂的風(fēng)險。而焦亡相關(guān)蛋白GSDME可以被caspase-3切割并活化，同時增強(qiáng)caspase-3活性，使細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為細(xì)胞焦亡^［30］。Wei等^［31］發(fā)現(xiàn)GSDME主要在AS巨噬細(xì)胞中表達(dá)，并在晚期AS進(jìn)展中起到關(guān)鍵作用。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是加劇AS的關(guān)鍵分子。體內(nèi)研究^［31］發(fā)現(xiàn)在高脂飲食喂養(yǎng)的AS小鼠模型中STAT3表達(dá)增加，上調(diào)磷酸化轉(zhuǎn)錄激活因子3，靶向激活GSDME啟動子區(qū)域，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄，引起GSDME表達(dá)升高。而上調(diào)的GSDME可以增加caspase-3的活性并促進(jìn)其將巨噬細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞焦亡。因此caspase-3介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡是STAT3促進(jìn)AS的重要途徑。而在GSDME基因敲除小鼠中，IL-1β等炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄以及表達(dá)水平下降減少，AS程度減輕。

3 巨噬細(xì)胞焦亡治療AS的潛在靶點

3.1 NLRP3抑制劑可以抑制巨噬細(xì)胞焦亡治療AS

他汀類藥物具有調(diào)脂及穩(wěn)定AS斑塊的作用。Zha等^［32］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以通過抑制NLRP3、caspase-1、N-GSDMD及IL-1β的表達(dá)，有效減少巨噬細(xì)胞焦亡，從而穩(wěn)定斑塊。秋水仙堿是一種非選擇性NLRP3抑制劑。Li等^［33］發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可以通過抑制NLRP3炎癥小體的激活從而抑制巨噬細(xì)胞焦亡，達(dá)到治療慢性冠狀動脈疾病的作用。同時，臨床試驗^［34］表明對慢性冠狀動脈疾病患者每日給予0.5 mg秋水仙堿后，發(fā)生心血管事件的風(fēng)險顯著低于接受安慰劑的患者。三氧化二砷用于心臟支架涂層可以抑制支架內(nèi)再狹窄。另有研究^［35］發(fā)現(xiàn)三氧化二砷可以抑制NLRP3的表達(dá)及caspase-1的激活，從而抑制caspase-1-GSDMD誘導(dǎo)的典型細(xì)胞焦亡途徑，減少巨噬細(xì)胞焦亡，有效抑制AS的進(jìn)展（見圖1）。

3.2 GSDMD抑制劑可以抑制巨噬細(xì)胞焦亡治療AS

由于GSDMD是巨噬細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白，因此開發(fā)出有前途的GSDMD抑制劑可以作為治療AS的潛在藥物^［36］。Humphries等^［37］發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯可以通過阻斷NLRP3、NLRC4或AIM2激活誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，減少GSDMD的N端結(jié)構(gòu)域形成和細(xì)胞裂解，延緩AS。Hu等^［38］發(fā)現(xiàn)雙硫侖最初用于治療酒精成癮、新冠病毒感染。其主要機(jī)制是抑制GSDMD活化，減少GSDMD N端結(jié)構(gòu)域造成的細(xì)胞孔隙，防止細(xì)胞裂解。因此，富馬酸二甲酯及雙硫侖通過影響GSDMD的作用或可作為治療AS的潛在藥物，其在巨噬細(xì)胞焦亡中的作用有待進(jìn)一步研究（見圖1）。

4 總結(jié)及展望

綜上所述，巨噬細(xì)胞焦亡在AS的早期及晚期進(jìn)程中起到重要作用，本文主要從巨噬細(xì)胞焦亡的各種途徑分別總結(jié)其在AS中起到的作用及其機(jī)制。然而，目前針對巨噬細(xì)胞焦亡對于AS的作用較為集中在典型途徑上，尤其是NLRP3相關(guān)的典型途徑上，而對于其他非典型途徑的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。巨噬細(xì)胞焦亡相關(guān)蛋白如NLRP3炎癥小體、GSDMD蛋白和caspase均可以作為治療AS的靶點。

但大量證據(jù)仍支持巨噬細(xì)胞焦亡是有效防治AS的新靶點。對巨噬細(xì)胞焦亡致AS的作用及機(jī)制的進(jìn)一步探索以及靶向治療巨噬細(xì)胞焦亡新藥物的不斷開發(fā)，將為AS的臨床診斷和治療提供更多的思路與方法，以巨噬細(xì)胞焦亡作為治療AS的相關(guān)藥物靶點仍有巨大研究空間。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2024-07-23