新生兒持續(xù)性肺動脈高壓病理生理機制及治療的研究進展

【摘要】新生兒持續(xù)性肺動脈高壓是導致新生兒死亡的重要原因之一，是一類惡性進行性肺血管疾病，病情持續(xù)進展引發(fā)患兒呼吸受限、低氧血癥，最終導致右心衰竭嚴重威脅患兒的生命。而存活的患兒也常留有其他系統(tǒng)的后遺癥，長期影響其生活質量。現就新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的病理生理機制及治療進展展開綜述，以期為相關研究及臨床診斷和治療提供參考。

【關鍵詞】新生兒持續(xù)性肺動脈高壓；病理生理機制；藥物治療；吸入性一氧化氮

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.12.009

Pathophysiological Mechanism and Treatment of Persistent PulmonaryHypertension of the Newborn

ZHUO Yue¹，BAO Xia¹，ZHUANG He¹，SHI Jinhu²

（1.Faculty of Rehabilitation Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Jinan 250355，Shandong，China;2.Department of Cardiology，The Second Hospital of Shandong University，Jinan 250033，Shandong，China）

【Abstract】Persistent pulmonary hypertension of the newborn is one of the important causes of death in newborn infants，and it is a type of malignant progressive pulmonary vascular disease.The condition leads to respiratory restriction，hypoxemia，and eventually right heart failure，which seriously threatens the lives of children.Surviving children often have sequelae of other systems，which have a long-term impact on their quality of life.This article reviews the pathophysiological mechanism and treatment progress of neonatal persistent pulmonary hypertension，in order to provide reference for related research，clinical diagnosis and treatment.

【Keywords】Persistent pulmonary hypertension of the newborn;Pathophysiological mechanism;Drug treatment;Inhaled nitric oxide

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是由多種因素引起新生兒循環(huán)系統(tǒng)障礙的綜合疾病，臨床主要特征為高肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）以及心房和/或動脈導管水平血液右向左分流導致的持續(xù)性低氧血癥^［1］。PPHN死亡率高且預后較差。在體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）和使用吸入性一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）等肺血管擴張劑之前，PPHN的死亡率＞50%。盡管近年來已降至10%以下，但幸存者患腦癱、耳聾和失明等后遺癥的概率仍很高^［2-3］，持續(xù)影響其生活質量。與成人肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）相比，新生兒面臨更多的挑戰(zhàn)?，F就PPHN的病理生理機制及治療的研究進展做一綜述，希望對未來PPHN的研究提供參考。

1 病理生理機制

1.1 PVR升高

PPHN最主要的病理生理學特點是PVR升高，肺血流量減少，回流至左心的含氧血量減少，最終導致缺氧、終末器官灌注減少、酸中毒和發(fā)紺。常見于新生兒發(fā)育過程中肺血管適應不良，雖無血管或肌層的結構異常，但由于多種因素導致新生兒在產后難以適應新的循環(huán)模式，引起PVR的持續(xù)升高，繼而導致低氧血癥、酸中毒，在患兒體內形成惡性循環(huán)，反過來進一步使PVR升高和PPHN的惡化。持續(xù)升高的PVR會導致右心室肥大，進而導致右心室擴張和功能受損，最終導致右心衰竭，進一步降低肺血流量并加重低氧血癥^［4］。

1.2 出生后持續(xù)缺氧

低氧血癥是肺血管收縮最重要的因素之一，是PPHN的臨床標志，是由于通氣/灌注（V/Q）不匹配和/或肺外血液右向左分流繼發(fā)的肺內分流所致^［5］。最常見于特發(fā)性PPHN，此類患兒由于宮內肺血管重構，肺小動脈管腔縮小，引起肺外血液右向左分流?；純涸诔錾蠖虝r間內持續(xù)缺氧，出現嚴重的低氧血癥，通常預后不佳。然而，在臨床實踐中，患有胎糞吸入綜合征的嬰兒也常因此機制發(fā)生PPHN。胎糞阻塞氣道會降低V/Q匹配并增加肺內分流。肺部的其他部分可能相對于灌注過度通氣，導致V/Q不匹配并增加生理無效腔^［6］。宮內慢性缺氧及圍生期呼吸窘迫也是引起新生兒出生后持續(xù)缺氧的原因之一，圍生期窒息還可引起心肌缺血，從而導致心功能下降、酸中毒和心輸出量的降低，進而引發(fā)PPHN^［7］。

1.3 支氣管肺發(fā)育不良

肺動脈內皮細胞血管生成功能受損是PPHN發(fā)病的重要機制之一。肺動脈內皮細胞能夠合成和分泌多種生物活性物質介導血管的收縮和舒張，當肺動脈內皮細胞功能受損或異常時，其分泌的生物活性物質含量失衡，引起血管平滑肌結構或功能異常，從而可能導致PPHN的發(fā)生^［8］。隨著平滑肌的異常增殖，最終導致肺動脈中膜增厚和內膜增生，同時伴隨血管生物活性物質失衡，造成肺血管痙攣，從而導致急性PH危象的出現，甚至引起患兒猝死^［9］。

1.4 局部炎癥反應

通過分析相關危險因素發(fā)現，肺炎是導致PPHN的危險因素之一。當患兒肺部受到感染刺激時，炎癥造成血管內皮和上皮細胞損傷，血液循環(huán)中炎癥因子釋放增加，引起肺血管收縮的物質如內皮素-1的產生增加，使得肺血管異常收縮痙攣，壓力升高，促進PPHN的發(fā)生^［10］。除肺炎之外，胎糞感染也是引起繼發(fā)性PPHN的原因之一。胎糞吸入會導致肺血管阻塞，影響患兒的氣體交換，同時，胎糞還會對肺表面活性物質產生滅活效應，引發(fā)炎癥反應，釋放大量細胞因子，產生內皮素和血栓素，引起肺血管收縮。研究^［11］表明炎癥反應和肺血管內皮功能障礙對PPHN的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

1.5 心功能不全

人體循環(huán)系統(tǒng)將心臟和肺連成一個整體，二者相互聯系并密切相關。一方面，當左心室功能不良時，左心室心輸出量和全身血流量降低，導致終末器官灌注不良和酸中毒，從而導致PPHN惡化^［12］。另一方面，PPHN持續(xù)進展，肺動脈血管壓力增高、右心室負荷增加，導致患兒左心室后負荷增加^［13］。二者相互影響，形成惡性循環(huán)，嚴重威脅患兒生命。同樣的機制在一項病例報告^［14］中也得到相應證實，患兒被診斷有房室間隔缺損合并輕度左心室發(fā)育不全，房室間隔缺損影響了患兒出生后肺動脈壓力的正常下降，同時左心室體積小加劇了心房分流的作用，從而導致了嚴重的PPHN。

1.6 基因異常

動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）發(fā)生發(fā)展過程中的病理生理變化是極其復雜的，可能涉及許多遺傳和表觀遺傳機制，導致基因表達以及細胞增殖和代謝的變化?；虍惓е碌膬和疨H并不少見。目前的研究^［15］發(fā)現，超過30種基因的異常與兒童PAH的發(fā)病有關，ACVRL1、SMAD9、AQP1、ATP13A3、BMPR2、CAV1、EIF2AK4、ENG、GDF2、KCNK3、SOX17、TBX4和KDR等被認為是致病性證據等級較高的基因。其中TBX4基因參與調節(jié)某些胚胎發(fā)育過程，對呼吸和骨骼疾病有重大影響^［16］。最新一項研究^［17］發(fā)現TBX4基因突變在彌漫性和慢性肺部疾病中發(fā)揮多種作用。TBX4基因突變與PPHN強烈相關，且由此導致PPHN復雜難治，后續(xù)治療需要更多的支持和多學科團隊的幫助。而與其他基因相比，攜帶BMPR2基因突變的患兒最常見，且對常規(guī)治療的效果和預后更差^［18］。還有研究^［14］指出，21號染色體上存在抗血管生成基因，在人類胎兒和嬰兒肺組織中都有過度表達，因此21號染色體的異常突變，導致早期血管生成信號被破壞會抑制血管生長，從而增加了PH的風險。

2 治療進展

PPHN治療的主要目的是降低PVR、改善通氣、維持體循環(huán)壓力、改善氧合、糾正血液分流以及改善預后、減少后遺癥的發(fā)生。臨床多采用綜合治療的方法，常用的治療措施包括基礎治療、藥物治療、器械治療及基因治療等。

2.1 基礎治療

PPHN的基礎治療包括維持體溫、控制血容量、維持血紅蛋白的穩(wěn)定水平和提供營養(yǎng)支持等，以加強新生兒的抵抗力和修復病損組織的能力。同時還要注意糾正電解質紊亂，防止新生兒酸中毒，在此基礎上盡快應用藥物或機械通氣治療，及時挽救患兒生命。

雖然各種治療手段的改進大大提高了PPHN患兒的生存率，但存活兒遺留的各種后遺癥問題，尤其是神經系統(tǒng)發(fā)育障礙仍是臨床所面臨的重大挑戰(zhàn)。PPHN起病急，預后差，長期缺氧容易造成神經系統(tǒng)發(fā)育障礙，因此需提早采取干預措施改善患兒的神經發(fā)育。通過前饋控制聯合人性化護理干預，對護理效果進行評估，采取針對性措施實施護理操作，以促進患兒的神經系統(tǒng)發(fā)育^［19-20］。

2.2 藥物治療

藥物治療是長期以來治療PPHN最普遍的方式之一，其主要目的是擴張血管、降低肺血管壓力以及舒張平滑肌。

2.2.1 iNO

經呼吸機吸入NO是治療急性PPHN最常用的治療方法之一。它以與空氣或氧氣混合的吸入氣體形式輸送，模擬內源性NO的作用，激活肺動脈平滑肌細胞中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，從而提高環(huán)磷酸鳥苷水平和增強平滑肌細胞松弛^［21］。NO可以穿過肺泡毛細血管膜進入毛細血管前肺小動脈的平滑肌，引起選擇性血管舒張和血管重構減弱。但長時間吸入NO或氧氣，可能使得內源性NO合成減少以及自由基損傷，導致經iNO治療PPHN患兒的病死率增高^［22-23］。近年來，臨床開始聯合應用高頻振蕩通氣或藥物＋吸入NO的治療措施，效果顯著，有助于加速患兒整體康復^［24-25］。

2.2.2 內皮素

內皮素被認為是一種強血管收縮物質，內皮素-1由血管內皮細胞產生，作用于內皮素-A和內皮素-B兩種受體，與前者結合產生的縮血管效應增強和與后者結合產生的血管舒張作用減弱可能是引起PPHN的發(fā)病機制，因此內皮素受體拮抗劑常被用于擴血管的治療中。其中，波生坦已被廣泛應用于成人PH的治療中，但長期使用可能增加肝硬化的風險，而在PPHN的治療，有研究^［26］表明波生坦可以改善新生兒的氧合指數并降低肺動脈壓，且沒有明顯副作用。因此在臨床使用中應酌情考慮。

2.2.3 前列腺素

前列腺素廣泛存在于人體各組織和體液中，能夠刺激內皮細胞和平滑肌細胞表面的G蛋白偶聯受體，增加細胞內環(huán)磷酸腺苷水平，從而導致肺血管舒張和PVR降低。目前常用的藥物包括前列腺素E₁、前列環(huán)素藥物。依前列醇是第一個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的前列環(huán)素藥物，目前仍然是治療嚴重PH的金標準。對于嚴重的PPHN患兒，如果無法獲得NO吸入，則可以使用靜脈注射依前列醇作為替代方案，可有效改善患兒生存率和生活質量^［27］。曲前列尼爾，是中國唯一靜脈/皮下給藥的前列環(huán)素類靶向藥物，在兒童和成人PAH患者中廣泛應用，但其對于PPHN患兒是否有效有待驗證，同時由于代謝速度與患兒年齡呈反比，針對不同年齡段的兒童PAH，曲前列尼爾的濃度及滴注速度的選擇也需進一步研究^［28］。

2.2.4 磷酸二酯酶

磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）在人體中廣泛分布，具有水解細胞內第二信使環(huán)磷酸腺苷或環(huán)磷酸鳥苷的功能，降低細胞內環(huán)磷酸腺苷或環(huán)磷酸鳥苷濃度，引起血管異常收縮，壓力升高。因此，使用PDE抑制劑在一定程度上可改善PPHN的臨床表現。以米力農為代表的PDE-3抑制劑可以促進前列腺素途徑的血管擴張，松弛肺血管平滑肌從而降低肺血管壓力和阻力以及左心后負荷，增加心輸出量^［29］。西地那非和他達拉非是在兒科患者中廣泛使用的PDE-5抑制劑。西地那非作為NO作用途徑的靶向藥物能夠選擇性降低PH和PVR，改善患兒氧合指數^［30］，并被證明可用于預防和治療先天性心臟病手術后兒童的PH，可作為iNO的輔助藥物或幫助停用iNO^［31］。

2.2.5 肺表面活性劑

肺表面活性物質對于維持肺血管擴張具有重要意義。研究^［32］表明，胎糞吸入綜合征、肺炎或呼吸窘迫所致的PPHN，患兒肺表面活性物質明顯失活或缺乏。因此，肺表面活性劑的應用可以有效改善患兒氧合，早期預防和治療PPHN。

2.2.6 強心劑

當患兒存在心功能不全時，應用強心劑也是一種有效的治療手段，常用藥物包括腎上腺素、多巴胺等，通過改善心功能，增加體循環(huán)壓力，達到治療PPHN的目的^［8］。

2.3 器械治療

被確診PPHN的患兒一般均需要機械通氣呼吸支持，保持足夠的氧合是防止缺氧性肺血管收縮及低氧血癥惡性循環(huán)的關鍵^［33］。氧氣對肺血管舒張具有重要意義，極早早產兒由于肺血流量下降對氧氣的舒張反應較差，采用100%的氧合治療可迅速降低PVR，挽救患兒生命。但這種作用并不持久，甚至導致后續(xù)iNO通氣治療的反應性減弱，并增加自由基的氧毒性^［34］。因此，PPHN雖然需要增加氧氣來逆轉肺血管收縮和低氧血癥，但也應避免急性高氧，以減少氧化應激，降低肺血管反應性，避免與肺部疾病相關的肺血管功能障礙^［35］。

與普通呼吸機作用機制不同，ECMO是一種用于重癥心肺功能衰竭患者的體外呼吸與循環(huán)技術。當上述治療均對患兒無效時，ECMO可以作為挽救患兒生命的最后治療手段。ECMO可以為患兒提供肺外呼吸支持以及循環(huán)支持，使由缺氧造成的肺功能損傷獲得恢復的機會，尤其對于胎糞吸入綜合征的PPHN，其治愈率可接近100%^［36］。但其技術要求較高，副作用也十分明顯，易造成出血、感染，甚至不可逆的神經系統(tǒng)或臟器的損傷^［37］，故在臨床實踐中并未廣泛應用和推廣。

2.4 基因治療

基因研究發(fā)現在特發(fā)性PH和遺傳性PH兒童中存在基因突變^［15］，其中最常見的BMPR2幾乎存在于70%的遺傳性PH和10%～40%的特發(fā)性PH病例中?；蛑委熓且环N較新穎的手段，但技術手段尚未完全成熟，主要機制是調控血管擴張基因，如降鈣素、血管內皮生長因子、編碼內皮型一氧化氮合酶等，促進其過度表達，以達到擴張肺血管、降低肺循環(huán)阻力的目的^［38］。目前，低劑量他克莫司已被確定為BMPR2的有效激活劑，并在動物模型中顯示可逆轉肺動脈閉塞變化^［39］。隨著基因研究的深入，他克莫司或其他靶向藥物將有望對基因突變的PH患者進行有效治療。

3 總結與展望

過去20年里，兒童PH越來越被認為是一個獨立的疾病，其病理生理學與病因學與成人并不完全相同。隨著對兒童PH研究的深入，PPHN的病理生理機制越來越清晰，治療方案越來越成熟，在挽救患兒生命、提高患兒生活質量及減輕家庭社會負擔方面作出了巨大貢獻。

除了已被廣泛關注的各種原因導致的PVR升高、出生后持續(xù)缺氧狀態(tài)、炎癥感染及基因異常等因素，也應該關注到心臟部位的功能障礙也是引發(fā)PPHN的重要機制之一，心臟與肺臟聯合運作，維持著人體的生命。隨著降壓技術的成熟、新生兒復蘇技術的廣泛開展，由高壓、缺氧導致的死亡越來越少，而感染導致的PPHN更應該受到重點關注，以免誤診或漏診。

雖然藥物治療是治療PPHN最重要的手段，各種新藥也逐漸投入使用，iNO仍然是美國食品藥品監(jiān)督管理局目前批準用于足月或近足月PPHN的唯一藥物。2000年以來，中國對兒童PH的關注逐漸增加，開始將靶向藥物治療應用到PPHN的臨床診治中，波生坦、依前列醇、西地那非、利奧西呱等都被報道確實有效，但臨床上大部分藥物的研究與試驗都是基于成人，因此藥物應用于兒童的有效性與安全性仍需要進一步評估，并且各類藥物的給藥方式也值得探討。而基因檢測技術的發(fā)展也有利于闡明發(fā)病機制，并為治療提供新的靶點。除了挽救生命，提高遠期生存率之外，改善PPHN后遺癥，提高患兒生存質量也應該被關注。相信更多研究將為PPHN治療提供新方案，并最終改善患兒的生存質量。

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收稿日期：2024-05-22