難治性高血壓的認識和治療進展

【摘要】難治性高血壓是高血壓的重要特殊表型之一，定義為盡管使用3種及以上抗高血壓藥，血壓仍未達到目標值。已有大量證據(jù)表明難治性高血壓人群具有較高的不良心血管事件發(fā)生率以及全因死亡率，但該特殊人群尚未在臨床工作中得到廣泛重視及充分管理?，F(xiàn)就難治性高血壓的定義、流行病學(xué)、相關(guān)機制及治療進展做簡要綜述，以便臨床醫(yī)生規(guī)范管理該類人群。

【關(guān)鍵詞】難治性高血壓；定義；流行病學(xué)；機制；治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.12.007

Recognition and Treatment of Resistant Hypertension

YAO Yuanyuan，ZHANG Xin，YE Runyu，CHEN Xiaoping

（Department of Cardiology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

【Abstract】Resistant hypertension is one of the important specific phenotypes of hypertension，which defined as uncontrolled blood pressure despite treatment with at least three or more antihypertensive agents.Compelling evidence has shown that such a population has a greater incidence of adverse cardiovascular events as well as mortality.However，it has not yet been widely emphasized and adequately managed in clinic.In the article，we provide a brief review on the definition，epidemiology，related mechanisms and treatment options of resistant hypertension，so that clinicians can standardize the management of this population.

【Keywords】Resistant hypertension；Definition；Epidemiology；Mechanism；Therapeutic

高血壓是世界上最常見的慢性病之一，同時也是導(dǎo)致全球心腦血管疾病發(fā)生和死亡的重要可改變的危險因素^［1］。在過去幾十年里，全球高血壓的知曉率、治療率、控制率都得到了極大提升，但是仍有相當(dāng)比例的人群盡管在專業(yè)指導(dǎo)下使用了大量抗高血壓藥，血壓仍不能控制，即難治性高血壓（resistant hypertension，RH）。大量研究表明相較于非RH，RH患者具有更高的不良心血管事件發(fā)生及死亡風(fēng)險，但目前對于該類人群的認識與管理現(xiàn)狀并不樂觀?，F(xiàn)概述有關(guān)RH管理的知識現(xiàn)狀，包括該疾病的定義、流行病學(xué)、主要機制，以及治療策略和未來前景的最新進展。

1 RH的定義

2018年AHA指南^［2］將RH定義為同時使用3種及以上不同類型的抗高血壓藥［通常包括長效鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker，ACEI/ARB）和利尿劑，且所有藥物均以最大劑量/最大耐受劑量及適當(dāng)?shù)慕o藥頻率情況下，血壓仍高于目標值。其中極端難治性高血壓（refractory hypertension，RfHTN）作為RH降壓治療失敗的特殊表型，定義為接受5種及以上抗高血壓藥[包括長效噻嗪類利尿劑如氯噻酮、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）

如螺內(nèi)酯]后血壓仍未達標^［3］。最近“真性RH”、“表觀RH”等概念的引入進一步促進了更精確的RH定義，既考慮到血壓測量的準確性和處方藥的藥理作用類別，同時又考慮到患者對藥物的依從性以及生活方式的改善。真性RH的診斷需要排除繼發(fā)性高血壓以及假性RH的常見原因，包括患者服藥依從性差以及血壓測量誤差、白大衣效應(yīng)、臨床惰性、生活方式不規(guī)律等因素引起的血壓不達標。表觀RH是RH流行病學(xué)研究中的常用術(shù)語，指患者用藥數(shù)量及診室血壓等符合RH的標準，但是不能排除假性RH^［4］。

2 RH的流行病學(xué)現(xiàn)狀

目前RH相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查大多源自回顧性研究以及事后分析，由于診斷標準不同以及未排除假性RH等因素影響，各項研究報告RH患病率的差異性較大^［2］。最近一項納入了91項臨床研究共3 207 911例服用抗高血壓藥高血壓患者的meta分析指出，在接受治療的高血壓人群中，真性RH、表觀RH和假性RH的患病率分別為10.3%、14.7%、10.3% ^［5］，然而該分析納入的大多數(shù)原始研究（70%）僅使用診室血壓測量。在應(yīng)用上述嚴格診斷標準后，最新的歐洲國際指南^［4］表明，在高血壓總?cè)巳褐校嫘訰H患病率可能約占5%。事實上，尚需要更多的大型前瞻性臨床隊列研究依據(jù)最新定義在保證患者依從性，進行診室外血壓監(jiān)測排除白大衣效應(yīng)，逐步藥物滴定下更好地明確RH的真正患病率。

隨著收縮壓（systolic blood pressure，SBP）水平增加，RH的患病風(fēng)險逐漸增加，同時男性、體重指數(shù)（body mass index，BMI）升高、血脂異常及左心室肥厚、糖尿病等也是其重要危險因素^［6］。相較于RH患者，RfHTN患者更年輕、更多為女性，此外還表現(xiàn)出更多的如肥胖、糖尿病和代謝綜合征等心血管危險因素^［7］。已有大量研究表明RH與心血管事件發(fā)生率及死亡率增加顯著相關(guān)。一項回顧性隊列研究^［8］表明RH患者（HR=1.62，95%CI 1.16～2.26）、RfHTN患者（HR=5.22，95%CI 3.04～8.96）相較于非RH患者的心血管死亡風(fēng)險增加。最近一項包含4萬余例早發(fā)高血壓患者（年齡＜55歲）的隊列研究^［9］發(fā)現(xiàn)，與非RH患者相比，RH患者發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險增加約2倍，腦出血風(fēng)險增加50%，心力衰竭風(fēng)險增加40%，心血管死亡風(fēng)險增加79%，全因死亡風(fēng)險增加76%。目前尚不確定RH人群的高心血管事件發(fā)生率與死亡率是否僅與持續(xù)高水平血壓相關(guān)，還是有其他相關(guān)病理生理過程參與。但可以肯定的是，與血壓水平控制的RH相比，未控制的RH患者發(fā)生不良心血管事件以及終末期腎病風(fēng)險顯著增加^［10］。同時，基于SPRINT研究數(shù)據(jù)的二次分析^［11］顯示，在RH患者中，相較于標準降壓治療［目標SBP＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa）］，強化降壓治療（目標SBP＜120 mmHg）心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低38%，全因死亡風(fēng)險降低40%。因此，控制RH患者血壓水平，提高血壓達標率可能是減少該人群心血管疾病發(fā)生和死亡風(fēng)險的關(guān)鍵。

3 RH的相關(guān)機制

大量研究^［12］表明，血管內(nèi)水鈉潴留是RH的關(guān)鍵病理生理機制。過度水鈉潴留常由腎功能不全、高醛固酮血癥、鈉敏感性增高和高鈉飲食等多種因素導(dǎo)致。與非RH患者相比，RH患者的醛固酮水平更高，血管容量相關(guān)指標即腦鈉肽和心房利尿鈉肽水平也更高^［13］。即使未達到原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷標準，小劑量醛固酮增加狀態(tài)以及低水平腎素表型也可能是導(dǎo)致RH藥物抵抗的重要原因。利尿劑聯(lián)合用藥在控制RH患者血壓方面明顯優(yōu)于聯(lián)合ACEI類藥物^［14］。而RfHTN可能更多地與交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)^［15］，與RH相比，RfHTN患者心率加快，24 h去甲腎上腺素排泄增加，外周血管阻力增加，相反，心腔容積與腦鈉肽水平并無顯著差異。最近一項小樣本量臨床試驗表明，交感神經(jīng)抑制劑利血平可以顯著降低RfHTN血壓水平^［16］，也側(cè)面支持了其交感神經(jīng)沖動發(fā)放活躍的證據(jù)。

4 RH的治療

4.1 生活方式

健康的生活方式是降低RH患者血壓的有效輔助手段，包括低鹽飲食、體育鍛煉、減輕體重、戒酒或減少飲酒等^［17］。鑒于上述水鈉潴留機制在RH中的關(guān)鍵作用，限鈉飲食在RH中降壓獲益可能較大。一項納入15例RH患者的干預(yù)試驗發(fā)現(xiàn)，限鈉飲食可以顯著降低24 h平均SBP水平（-10 mmHg），同時腦鈉肽水平及細胞外含水量明顯下降^［18］。

4.2 RH的藥物治療

RH患者的診斷是建立在服用3種及以上抗高血壓藥的最大劑量/最大耐受劑量基礎(chǔ)上血壓仍未達標。在增加第4種藥物之前，多項指南建議可先進行一些方案調(diào)整^［19］，包括：（1）使用2種或3種抗高血壓藥組成的單片復(fù)方制劑片劑，以提高患者治療依從性；（2）調(diào)整藥物使用時間，包含至少1種藥物夜間給藥；（3）改用不同的利尿劑，已有多項研究表明噻嗪樣利尿劑（氯噻酮或吲達帕胺）與氫氯噻嗪相比，半衰期更長，降壓作用更強，同時在改善心血管事件預(yù)后方面具有更多的證據(jù)基礎(chǔ)^［20］。對于調(diào)整三聯(lián)療法后血壓仍未達標的患者，越來越多的證據(jù)表明MRA作為四線治療藥物為RH人群血壓降低提供了顯著的益處^［21-22］。

4.2.1 MRA

螺內(nèi)酯、依普利酮和坎利酮是用于高血壓治療的常用醛固酮受體阻滯劑，其中螺內(nèi)酯在RH中研究最多。支持MRA作為RH第4種治療藥物的主要證據(jù)源于PATHWAY-2試驗。該研究^［22］是一項多中心、隨機雙盲交叉試驗，納入了335例在標準的ACEI/ARB、CCB和利尿劑三藥聯(lián)合方案治療下血壓仍然不能控制的高血壓患者，先后加用螺內(nèi)酯、比索洛爾、多沙唑嗪、安慰劑分別治療12周，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯組家庭SBP的平均降幅比安慰劑組高8.7 mmHg，是整個治療過程中最有效的抗高血壓藥?；赑ATHWAY-2試驗的子研究進一步分析評估了這種優(yōu)勢的相關(guān)機制，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯的降壓反應(yīng)與血漿醛固酮-腎素濃度比值和血腎素濃度明顯相關(guān)，基線血腎素濃度越低，螺內(nèi)酯降壓效應(yīng)越好^［23］，同時血流動力學(xué)數(shù)據(jù)表明螺內(nèi)酯是唯一可減少胸腔積液量的藥物，提示其在降低水鈉潴留相關(guān)指標方面明顯優(yōu)于其他抗高血壓藥。另外一項隨機對照研究（ReHOT）^［24］比較了螺內(nèi)酯和可樂定作為第4種藥物在RH患者中的降壓療效，發(fā)現(xiàn)盡管可樂定組與螺內(nèi)酯組血壓達標率相似，但螺內(nèi)酯組［SBP/舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）-11.8/-6.3 mmHg］相較于可樂定組（SBP/DBP-7.3/-3.9 mmHg）的動態(tài)血壓降低幅度更大，進一步肯定了螺內(nèi)酯在RH降壓中的地位。

然而由于螺內(nèi)酯導(dǎo)致高鉀血癥風(fēng)險增加以及抗雄性激素作用引起男性乳房發(fā)育和勃起功能障礙、女性月經(jīng)不調(diào)等不良反應(yīng)極大地限制了螺內(nèi)酯的臨床使用。同時，目前大部分關(guān)于螺內(nèi)酯在RH的治療效應(yīng)研究都是短期的，結(jié)局事件為血壓水平的下降幅度以及血壓達標率，尚缺乏其對心血管、腎臟及死亡等終點事件影響的研究，因此螺內(nèi)酯對RH治療的結(jié)局獲益尚不明確。依普利酮對于性激素干擾作用較小，可成為螺內(nèi)酯替代藥物之一，然而該藥半衰期短，降壓能力不如螺內(nèi)酯^［4］。PATHWAY-2試驗的開放性標簽子研究^［23］評估了阿米洛利作為螺內(nèi)酯替代藥的降壓作用，發(fā)現(xiàn)阿米洛利（10～20 mg）與螺內(nèi)酯（25～50 mg）的降壓療效相似，為不能耐受螺內(nèi)酯不良反應(yīng)的RH人群提供了新的治療選擇。

對于在螺內(nèi)酯治療基礎(chǔ)上血壓仍未達標的RH患者，臨床醫(yī)生可以結(jié)合患者情況，個體化考慮β受體阻滯劑、中樞性α受體拮抗劑、血管擴張劑等藥物使用^［2］，但目前仍然不清楚這些藥物的具體臨床獲益。

4.2.2 其他藥物

（1）鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-glucose linked transporter 2 inhibitor，SGLT2i）因良好的心腎保護作用受到了越來越多臨床工作者的青睞與使用。這種臨床獲益的機制不僅是通過降糖作用引起，還包括降低血壓、減輕體重、利鈉、改善動脈硬化等^［25-26］?；贓MPA-REG試驗的事后分析^［27］表明，在RH患者中，相較于安慰劑組，治療12周后恩格列凈組SBP降低4.5 mmHg，DBP降低1.7 mmHg。同時與安慰劑組相比，恩格列凈組RH患者血壓達標率更高，心血管事件明顯減少。在未來仍需要進一步的前瞻性試驗確保納入真性RH，使用非診室血壓測量（家庭或動態(tài)血壓監(jiān)測），對SGLT2i在RH中的使用提供更高質(zhì)量的證據(jù)。

（2）血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotension receptor neprilysin inhibitor，ARNI）最初被批準用于射血分數(shù)降低的心力衰竭患者，然而由于該藥具有強大的降壓作用已被推薦用于高血壓的輔助治療^［28-29］。沙庫巴曲纈沙坦作為首個ARNI藥物已取得諸多有效的降壓相關(guān)臨床循證依據(jù)。PARAGON-HF試驗的事后分析評估了沙庫巴曲纈沙坦對RH合并射血分數(shù)保留的心力衰竭患者的降壓效果。該研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦組與纈沙坦組相比，在治療4周和16周時的SBP降低幅度更大，分別為-4.8和-3.9 mmHg^［30］。同時，沙庫巴曲纈沙坦治療組對MRA抵抗的RH患者SBP水平下降更明顯。沙庫巴曲纈沙坦在RH患者中的降壓效果有待更多的臨床試驗證明。

（3）胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）的降壓作用已被大量的臨床試驗證明^［31］。最近一項meta分析^［32］表明GLP-1RA可以顯著降低2型糖尿病患者的SBP約3 mmHg，在校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)體重減輕與血壓降低顯著且獨立相關(guān)。此外，GLP-1RA還可通過改善內(nèi)皮功能，抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)、利鈉、血管舒張等多種機制改善血壓水平。BMI升高是RH的重要危險因素，同時研究表明醛固酮水平與BMI的升高呈正相關(guān)^［33］，尤其在男性腹型肥胖人群中相關(guān)性更為明顯。GLP-1RA如利拉魯肽、索馬魯肽等作為新型減重藥物，在RH中的降壓療效尚需進一步試驗明確。

目前正在研發(fā)的醛固酮合成酶抑制劑、新型非甾體結(jié)構(gòu)的MRA、新型氨肽酶A抑制劑、雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑以及血管緊張素原小干擾RNA等新型藥物可能在未來對RH和目前藥物不耐受的高血壓患者提供新的降壓選擇^［34-35］。

4.3 RH的器械治療

近年來，RH相關(guān)的器械治療方法已成為國內(nèi)外高血壓領(lǐng)域的研究熱點。去腎神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）是一種微創(chuàng)手術(shù)，主要通過破壞靠近腎動脈的交感神經(jīng)來阻斷或者降低腎交感神經(jīng)活動，從而降低血壓，已成為在改善生活方式以及藥物治療后血壓仍未達標的高血壓患者的潛在可選擇的治療方案。不可否認的是，近幾年已有高質(zhì)量的RDN相關(guān)臨床試驗表明了其在RH患者中的降壓有效性^［36］。一項納入了14項臨床試驗的meta分析^［37］指出，目前存在中等質(zhì)量證據(jù)證明RDN可改善RH患者24小時動態(tài)血壓水平。因此，相較于藥物治療，RDN在RH中的推廣應(yīng)用尚需要更多更高質(zhì)量的臨床研究提供降壓療效及遠期預(yù)后依據(jù)。

頸動脈壓力感受器刺激治療、經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱磁刺激、中央動靜脈吻合術(shù)Coupler植入等器械治療方法正在研究與開發(fā)中，需要更多的研究來確定其長期療效和安全性。

5 小結(jié)

本文對RH的流行病學(xué)現(xiàn)狀、機制、診斷及管理方面的知識現(xiàn)狀進行了綜述。RH是高血壓中的特殊表型，具有更高的心血管事件發(fā)生率以及死亡率，目前認為血管內(nèi)水鈉潴留是其降壓失敗的關(guān)鍵機制，因此優(yōu)化利尿，加用MRA仍然是治療RH患者的首要選擇。新型的抗高血壓藥與器械治療方法正在研究與開發(fā)中，未來可能對RH降壓治療提供新的選擇。

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收稿日期：2024-06-23