乳腺實(shí)性乳頭狀癌患者144例臨床分析

［摘要］ 目的

探討乳腺實(shí)性乳頭狀癌（solid papillary carcinoma，SPC）患者的臨床特點(diǎn)、病理特征及預(yù)后。

方法 回顧性分析2017年8月—2023年5月我院收治的144例乳腺SPC患者的臨床資料，尤其是對(duì)腫瘤病理切片ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Syn、CK5/6、p63等病理指標(biāo)的免疫組化檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析。

結(jié)果 144例患者中，女性患者142例，年齡（64.6±10.7）歲，腫瘤組織最大徑中位數(shù)為8.0（4.3，19.0）cm。原位型SPC 62例，伴浸潤(rùn)性癌82例，出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例。144例患者行免疫組化檢測(cè)，其ER均為陽(yáng)性表達(dá)，且HER-2為陰性表達(dá)，其中130例（92.2%）患者的Ki-67陽(yáng)性率≤20%（呈Luminal A型免疫表型）。全部患者中29例進(jìn)行保留乳房的乳腺癌切除術(shù)，94例接受全乳房切除術(shù)，21例進(jìn)行乳腺癌改良根治術(shù)，98例患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療?；颊唠S訪(fǎng)期中位數(shù)為31（16，58）個(gè)月，所有患者均未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

結(jié)論 乳腺SPC是一類(lèi)具有特殊組織學(xué)形態(tài)的低度惡性腫瘤，常表現(xiàn)為L(zhǎng)uminal A型的免疫表型，治療方法通常依據(jù)原位癌或相應(yīng)浸潤(rùn)性癌進(jìn)行手術(shù)及內(nèi)分泌治療，患者預(yù)后良好。

［關(guān)鍵詞］ 癌，乳頭狀；乳腺腫瘤；免疫組織化學(xué)；預(yù)后

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R737.9;R446.6-3

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

Clinicopathological features of patients with solid papillary carcinoma of the breast： An analysis of 144 cases

WANG Jingnan， LIU Yixuan， LI Xueqing， KONG Weimao， WANG Jigang

（Department of Pathology， School of Basic Medicine， Qingdao University， Qingdao 266071， China）

; ［ABSTRACT］＼ Objective To investigate the clinicopathological features and prognosis of patients with solid papillary carcinoma （SPC） of the breast.

Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 144 patients with SPC of the breast who were admitted to our hospital from August 2017 to May 2023， especially the immunohistochemistry results of related pathological indicators in pathological sections， including estrogen receptor （ER）， progesterone receptor （PR）， human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2）， Ki-67， p53， Syn， cytokeratin 5/6 （CK5/6）， and p63.

Results Among the 144 patients， there were 142 female patients， with a mean age of （64.6±10.7） years and a median tumor largest diameter of 8.0 （4.3，19.0） cm. There were 62 patients with in situ SPC， 82 with invasive carcinoma， and 3 with ipsilateral axillary lymph node metastasis. Immunohistochemistry was performed for all 144 patients， with the positive expression of ER and the negative expression of HER-2 in all patients， among whom 130 patients （92.2%） had a Ki-67 positivity rate of ≤20% （presenting with the Luminal A immunophenotype）. Of all patients， 29 underwent breast-sparing mastectomy for breast cancer， 94 underwent total mastectomy， 21 underwent modified radical mastectomy for breast cancer， and 98 underwent postoperative adjuvant endocrine therapy. The follow-up time was 31 （16，58） months for these patients， and no recurrence or metastasis was observed.

Conclusion SPC of the breast is a type of low-grade malignant tumor with special morphological features， and it often presents with the Luminal A immunophenotype. Surgery and endocrine therapy are the main treatment methods based on carcinoma in situ or corresponding invasive carcinoma， and patients tend to have a good prognosis.

［KEY WORDS］ Carcinoma， papillary; Breast neoplasms; Immunohistochemistry; Prognosis

乳腺實(shí)性乳頭狀癌（solid papillary carcinoma，SPC）是一種以乳腺導(dǎo)管中形成實(shí)性乳頭狀結(jié)節(jié)為特點(diǎn)的腫瘤，屬于特殊類(lèi)型乳頭狀腫瘤，好發(fā)于老年女性，發(fā)病率不足全部乳腺癌的1%［1-2］。乳腺SPC通常起源于乳頭內(nèi)部組織，癥狀主要表現(xiàn)為乳頭出血、溢液或腫塊。治療方面通常包括手術(shù)切除腫瘤、輔助放療或化療，患者的預(yù)后一般較好［3］?！禬HO乳腺腫瘤分類(lèi)（2019版）》［4］將乳腺SPC分為原位型乳腺SPC和乳腺SPC伴浸潤(rùn)兩種類(lèi)型，兩種類(lèi)型都有特殊的組織學(xué)形態(tài)。原位型乳腺SPC的結(jié)節(jié)呈圓形，具有邊界清楚的輪廓，在完整肌上皮存在的情況下，屬于導(dǎo)管原位癌［3］；乳腺SPC伴浸潤(rùn)是指在結(jié)節(jié)以外存在局限性浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌等其他類(lèi)型的癌［5］。雖然乳腺SPC預(yù)后一般較好，但臨床上相當(dāng)一部分乳腺SPC病例未得到正確診斷，目前該病存在漏診的問(wèn)題。本研究回顧性分析了我院144例乳腺SPC患者的臨床資料，旨在總結(jié)乳腺SPC的臨床特點(diǎn)、病理特征及預(yù)后以提高臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

選擇2017年8月—2023年5月我院收治的乳腺SPC病例144例，所有病例均有手術(shù)切除標(biāo)本病理切片，且術(shù)前均未接受輔助治療。收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤病理切片結(jié)果、腫瘤組織學(xué)分類(lèi)、腫瘤組織免疫組化結(jié)果［包括雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）、腫瘤增殖細(xì)胞核抗原（Ki-67）、腫瘤蛋白53（p53）、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物突觸素（Syn）、細(xì)胞角蛋白5/6（CK5/6）、腫瘤蛋白63（p63）、細(xì)胞程序性死亡-配體1（PD-L1）等指標(biāo)］、伴隨病變、手術(shù)方式、術(shù)后隨訪(fǎng)結(jié)果（我院病歷系統(tǒng)查詢(xún)或聯(lián)系手術(shù)醫(yī)師）等。將所有患者的病理切片再次經(jīng)過(guò)兩名高年資病理科醫(yī)師復(fù)閱，乳腺SPC的診斷參照《2019年WHO乳腺腫瘤分類(lèi)》中的標(biāo)準(zhǔn)［4］，染色結(jié)果由兩名醫(yī)師共同報(bào)告。

2 結(jié)" 果

2.1 臨床特點(diǎn)分析

本研究共納入144例乳腺SPC患者，其中男性2例，女性142例，年齡29～87歲，平均為（64.6±10.7）歲，60歲以上的老年人占72.9%（105/144），而40歲以下僅占2.8%（4/144）。腫瘤位于左側(cè)乳腺者82例（56.9%），右側(cè)乳腺者56例（38.9%），雙側(cè)同時(shí)發(fā)生者僅6例（4.2%）。腫瘤最大徑0.5～20.0 cm，最大徑中位數(shù)8.0（4.3，19.0）cm。144例中，僅有3例伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1例為乳腺SPC伴非特殊型浸潤(rùn)性癌。144例患者當(dāng)中，有104例進(jìn)行了穿刺活檢，其中27例（26.0%）為導(dǎo)管原位癌，32例（30.8%）為浸潤(rùn)性癌，22例診斷為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌（21.2%），良性病變8例（8.0%），小葉原位癌2例（2.0%），包裹性乳頭狀癌3例（3.0%），104例患者中僅有10例（10.0%）診斷為乳腺SPC，誤診率高達(dá)90%。對(duì)比我院同期診斷的乳腺癌患者共16 426例（包括原位癌1 460例），乳腺SPC占所有乳腺癌的0.88%。

2.2 病理學(xué)特征分析

所有患者中，原位型乳腺SPC 62例，其中原位癌（肌上皮存在）51例，膨脹浸潤(rùn)性11例；82例乳腺SPC伴浸潤(rùn)，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌67例，黏液癌15例。原位型乳腺SPC患者病理切片結(jié)果顯示，腫瘤組織呈膨脹性結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)，與周?chē)M織界限清楚，多個(gè)結(jié)節(jié)可相互融合，結(jié)節(jié)內(nèi)腫瘤細(xì)胞圍繞纖維血管軸心生長(zhǎng)。乳頭相互融合，呈實(shí)性乳頭狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞大小形態(tài)一致，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，輕-中度異型，染色質(zhì)細(xì)膩，細(xì)胞漿豐富淡染，核分裂象罕見(jiàn)（圖1A）；結(jié)節(jié)周?chē)募∩掀?biāo)記物p63、CK5/6可以存在（原位癌）或不存在（膨脹浸潤(rùn)性），但內(nèi)部纖維血管軸心的周?chē)∩掀ね耆笔Щ騼H有少量存在（圖1B）。與原位型乳腺SPC病灶膨脹性邊界不同，乳腺SPC伴浸潤(rùn)病變浸潤(rùn)灶形態(tài)多不規(guī)則（圖1C），腫瘤間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)比例1%～30%。

2.3 免疫組化特征分析

共有144例患者進(jìn)行了ER、PR、HER-2、Ki-67的免疫組化染色，結(jié)果顯示所有患者均為PR陽(yáng)性、ER彌漫陽(yáng)性，陽(yáng)性范圍＞50%（圖2A），所有患者HER-2均為陰性，Ki-67增殖指數(shù)為5%～50%，其中130例（92.2%）患者Ki-67增殖指數(shù)≤20%（圖2B）。共有106例患者進(jìn)行了神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)Syn的檢測(cè)，其中有83例（78.3%）為不同程度的陽(yáng)性表達(dá)，23例（21.7%）為陰性；共有81例患者進(jìn)行了p53檢測(cè)，結(jié)果均為野生型表達(dá)方式（圖2C）；分別有103例和124例患者檢測(cè)了p63及CK5/6，結(jié)果均為陰性（圖2D、E）；43例患者進(jìn)行了PD-L1檢測(cè)，所有病例的完全陽(yáng)性評(píng)分均＜1分。

2.4 治療及預(yù)后分析

144例患者中，29例進(jìn)行保留乳房的乳腺癌切除術(shù)，94例接受全乳房切除術(shù)，21例進(jìn)行乳腺癌改良根治術(shù)。原位型乳腺SPC均未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。僅有3例乳腺SPC伴浸潤(rùn)的患者出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，乳腺SPC伴浸潤(rùn)的患者均行全乳房切除術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃。98例患者術(shù)后采用內(nèi)分泌治療，其中原位型乳腺SPC患者的治療以雌激素受體拮抗劑及芳香化酶抑制劑類(lèi)藥物為主，乳腺SPC伴浸潤(rùn)患者的治療以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物為主。共有108例患者有隨訪(fǎng)記錄，隨訪(fǎng)時(shí)間為2～70個(gè)月，中位數(shù)為31（16，58）個(gè)月，隨訪(fǎng)期內(nèi)所有病例均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3 討" 論

乳腺SPC是一種罕見(jiàn)的呈實(shí)體狀生長(zhǎng)的乳腺腫瘤［2］，好發(fā)于60歲以上的老年人，極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究中乳腺SPC占所有類(lèi)型乳腺癌的0.88%，其形態(tài)學(xué)可表現(xiàn)為原位癌或膨脹浸潤(rùn)的生長(zhǎng)方式，也可伴發(fā)其他類(lèi)型的浸潤(rùn)性癌，具有低級(jí)別的細(xì)胞核，大部分患者表現(xiàn)為L(zhǎng)uminal A型的免疫表型，p53表現(xiàn)為野生型表達(dá)模式，Syn多呈陽(yáng)性表達(dá)，所有隨訪(fǎng)患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。以上結(jié)果表明，乳腺SPC是具有特殊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的惰性乳腺癌。

組織學(xué)上，原位型乳腺SPC的診斷強(qiáng)調(diào)結(jié)節(jié)呈圓形、具有邊界清楚的輪廓，不以結(jié)節(jié)的周邊是否存在肌上皮為標(biāo)準(zhǔn)。在周?chē)嬖谕暾∩掀さ那闆r下，乳腺SPC應(yīng)屬于導(dǎo)管原位癌，而在結(jié)節(jié)周邊沒(méi)有肌上皮的情況下，有研究稱(chēng)之為“膨脹浸潤(rùn)性”SPC［6］。乳腺SPC伴浸潤(rùn)是指在腫瘤細(xì)胞實(shí)性膨脹性結(jié)節(jié)以外存在局限性浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌等其他類(lèi)型的癌，同上述“膨脹浸潤(rùn)性”SPC實(shí)際上也并不相同［7］。僅依靠形態(tài)學(xué)來(lái)區(qū)分SPC屬于“原位癌”還是“膨脹浸潤(rùn)性”較為困難，還需依靠免疫組化染色判斷結(jié)節(jié)周邊是否有肌上皮的缺失；實(shí)際上這兩種類(lèi)型均屬于原位型乳腺SPC，且均具有較好的預(yù)后［8-9］，因此我們認(rèn)為準(zhǔn)確區(qū)分“原位癌”還是“膨脹浸潤(rùn)性”SPC或許對(duì)治療乳腺SPC的臨床價(jià)值有限，但準(zhǔn)確區(qū)分原位型乳腺SPC和乳腺SPC伴浸潤(rùn)卻有重要意義。乳腺SPC常常與其他類(lèi)型的浸潤(rùn)性癌同時(shí)發(fā)生，例如神經(jīng)內(nèi)分泌癌、黏液癌、導(dǎo)管癌、小葉癌等［8-11］。本研究中超過(guò)一半的病例為乳腺SPC伴浸潤(rùn)，約1/3的病例同時(shí)伴發(fā)其他類(lèi)型的浸潤(rùn)性癌，其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和黏液癌是最常見(jiàn)的兩種組織學(xué)類(lèi)型，這說(shuō)明這部分患者的腫瘤仍具有轉(zhuǎn)移可能，特別是對(duì)于伴發(fā)其他類(lèi)型浸潤(rùn)性癌的患者，應(yīng)充分取材腫瘤組織，尋找低分化的細(xì)胞核區(qū)域以避免漏診［12］。

乳腺SPC的病理特征同其他類(lèi)型的原位癌及非特殊類(lèi)型的浸潤(rùn)癌相似，與周?chē)橄俳M織界限清楚［13］。其主要形態(tài)學(xué)特點(diǎn)有：低倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性膨脹性結(jié)節(jié)狀的生長(zhǎng)方式，與周?chē)?xì)胞界限較清楚；纖維血管軸心周?chē)[瘤細(xì)胞呈柵欄狀排列；高倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈圓形、卵圓形或梭形，細(xì)胞異型性較小，細(xì)胞核居中或偏位，呈中高分化，核分裂象少見(jiàn)，細(xì)胞胞漿豐富，呈嗜酸性細(xì)顆粒狀［1，14］；腫瘤細(xì)胞內(nèi)外可見(jiàn)黏液分泌，細(xì)胞外可形成黏液湖，腫瘤細(xì)胞漂浮在黏液湖中，可觀(guān)察到印戒樣細(xì)胞。乳腺SPC組織的免疫表型多為L(zhǎng)uminal A型，其特征主要表現(xiàn)為ER、PR均陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67增殖指數(shù)較低［15］。Syn、嗜鉻素A可在SPC組織的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，但并非所有患者都表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物［16-17］。本研究中所有患者ER和PR均為陽(yáng)性，HER-2均為陰性，大部分患者（92.2%）Ki-67增殖指數(shù)≤20%，屬于Luminal A型，這提示腫瘤低度惡性，且對(duì)內(nèi)分泌治療可能有效［18］。

臨床工作中，乳腺SPC需與乳腺的普通型導(dǎo)管上皮增生及不典型增生、低級(jí)別導(dǎo)管原位癌、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌、包裹性乳頭狀癌及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相鑒別［19-21］。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的ER、PR亦呈陽(yáng)性表達(dá)，HER-2陰性表達(dá)，但其廣泛地表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，因此腫瘤結(jié)節(jié)周?chē)∩掀ぜ?xì)胞標(biāo)記物p63的陰性表達(dá)有助于鑒別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及乳腺SPC［9］。因此，對(duì)于乳腺SPC的診斷，形態(tài)學(xué)關(guān)注點(diǎn)應(yīng)該是中高分化細(xì)胞核及膨脹性生長(zhǎng)方式，如果發(fā)現(xiàn)低分化細(xì)胞核特點(diǎn)，即使組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)具有乳腺SPC的實(shí)性乳頭狀生長(zhǎng)方式，也應(yīng)該診斷為高級(jí)別導(dǎo)管原位癌或其他高級(jí)別浸潤(rùn)癌。

乳腺SPC屬于生物學(xué)行為惰性腫瘤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，預(yù)后良好，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往僅出現(xiàn)在伴浸潤(rùn)性癌的患者中［22］。本研究中僅有3例患者出現(xiàn)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，符合上述特點(diǎn)。乳腺原位型SPC的手術(shù)治療可選擇保乳手術(shù)或是單純性乳腺切除術(shù)，伴浸潤(rùn)性癌患者多選擇全乳房切除術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療。部分伴發(fā)浸潤(rùn)癌的患者按浸潤(rùn)癌類(lèi)型分類(lèi)進(jìn)行治療后，一般預(yù)后較好。

綜上所述，乳腺SPC是一類(lèi)具有特殊組織學(xué)形態(tài)的低度惡性腫瘤，常表現(xiàn)為L(zhǎng)uminal A型的免疫表型，其治療可按照原位型或者伴發(fā)的浸潤(rùn)性癌類(lèi)型對(duì)應(yīng)治療，一般預(yù)后良好。充分認(rèn)識(shí)乳腺SPC的臨床及病理學(xué)特征，對(duì)該疾病的治療有重要意義。

作者聲明：王婧楠、王繼綱、劉藝璇參與了研究設(shè)計(jì)；王婧楠、李雪晴、孔維懋參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）