上皮細(xì)胞黏附分子與肺癌、乳腺癌及部分消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

［摘要］

上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）最早在結(jié)腸癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，其可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、增殖、分化、遷移及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程。正常情況下，EpCAM僅表達(dá)于正常上皮細(xì)胞，然而研究發(fā)現(xiàn)，其在人類上皮細(xì)胞源性惡性腫瘤中存在且高表達(dá)。EpCAM參與腫瘤進(jìn)展的多個環(huán)節(jié)，其在腫瘤中獨(dú)特的表達(dá)模式也使其成為最重要的腫瘤生物標(biāo)志物之一。本文綜述了近年來EpCAM作為腫瘤生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展，以及其在肺癌、乳腺癌和部分消化系統(tǒng)腫瘤治療中的潛在應(yīng)用，揭示了EpCAM在腫瘤發(fā)展中的重要作用，為其作為治療靶點(diǎn)提供了科學(xué)依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］ 上皮細(xì)胞黏附分子；肺腫瘤；乳腺腫瘤；結(jié)腸腫瘤；胃腫瘤；肝腫瘤；生物標(biāo)記，腫瘤；綜述

［中圖分類號］ R73;R392.11

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

Research advances in the association of epithelial cell adhesion molecule with lung cancer， breast cancer， and some digestive system tumors

CUI Jiali， WANG Qing

（Department of Clinical Laboratory， Zibo Municipal Hospital， Zibo 255400， China）

; ［ABSTRACT］ Epithelial cell adhesion molecule （EpCAM） was first identified in colon cancer cells and is involved in the regulation of cell adhesion， proliferation， differentiation， migration， and signal transduction. Normally， EpCAM is only expressed in normal epithelial cells， but studies have shown that it is present and highly expressed in human epithelial cell-derived malignant tumors. EpCAM is involved in multiple links of tumor progression， and its unique expression pattern in tumor has also made it one of the most important tumor biomarkers. This article reviews the research advances in EpCAM as a tumor biomarker in recent years and its potential application in the treatment of lung cancer， breast cancer， and some digestive system tumors. These studies reveal the important role of EpCAM in tumor progression and provide a scientific basis for its potential as a therapeutic target.

［KEY WORDS］ Epithelial cell adhesion molecule; Lung neoplasms; Breast neoplasms; Colonic neoplasms; Stomach neoplasms; Liver neoplasms; Biomarkers， tumor; Review

肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和結(jié)腸癌位列中國腫瘤相關(guān)死亡的前五位，中國人群的腫瘤死亡率很高，迫切需要制定綜合策略來應(yīng)對中國不斷變化的腫瘤相關(guān)性疾?。?］。在這些策略中，發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤相關(guān)的一種或多種潛在的生物學(xué)標(biāo)記物，將是實(shí)現(xiàn)早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診治的關(guān)鍵。

由于上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）的多種生物學(xué)作用和應(yīng)用價值，使其成為腫瘤研究的熱點(diǎn)。EpCAM屬于單次跨膜Ⅰ型糖蛋白［2］。在腫瘤發(fā)生進(jìn)展過程中，EpCAM與許多關(guān)鍵信號通路發(fā)生串?dāng)_，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生生物學(xué)變化［3-4］。與正常上皮細(xì)胞相比，EpCAM在許多惡性腫瘤細(xì)胞中均呈差異性表達(dá)，通過免疫組織化學(xué)方法分析EpCAM在組織或細(xì)胞中的表達(dá)情況，有望為臨床提供有價值的治療靶點(diǎn)［5］。本文系統(tǒng)總結(jié)了EpCAM在多種人類惡性腫瘤中表達(dá)情況及其應(yīng)用價值，以求為腫瘤臨床診療提供新思路。

1 EpCAM在人類部分惡性腫瘤中的表達(dá)及其應(yīng)用價值

1.1 EpCAM與肺癌

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤。肺癌的前期癥狀比較隱匿，70%～75%的患者確診時已到晚期［6］。目前實(shí)驗室傳統(tǒng)血清學(xué)的檢測指標(biāo)，如細(xì)胞角蛋白19片段、癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、鱗狀細(xì)胞癌抗原、胃泌素釋放肽前體對于早期肺癌診斷的靈敏度與特異度均不高［7］。因此，尋找可用于肺癌實(shí)驗室診斷的新型分子標(biāo)志物對提高肺癌患者的檢出率具有十分重要的意義。

ZHU等［8］對EpCAM過表達(dá)與肺癌之間相關(guān)性方面研究的文獻(xiàn)資料進(jìn)行了Meta分析，顯示EpCAM過表達(dá)對肺癌有診斷意義，且TNM分期越高，EpCAM過表達(dá)的陽性率越高；此外，該項研究還表明EpCAM過表達(dá)與肺癌患者預(yù)后無明顯關(guān)系。BU等［9］研究也發(fā)現(xiàn)NSCLC患者EpCAM的表達(dá)水平顯著高于良性肺部疾病患者和健康志愿者。兩項研究結(jié)論較為一致，隨著NSCLC患者疾病分期的進(jìn)展，EpCAM的表達(dá)水平呈現(xiàn)升高的趨勢。

在EpCAM與肺癌關(guān)系的機(jī)制研究方面，ISHIZAWA等［10］在NSCLC患者的腫瘤組織和惡性胸腔積液中發(fā)現(xiàn)了CD45+EpCAM+細(xì)胞，懷疑CD45+EpCAM+細(xì)胞參與了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的過程。已知EMT與腫瘤治療耐藥性、侵襲性和轉(zhuǎn)移相關(guān)。如果能夠證實(shí)腫瘤組織或者外周血中存在CD45+EpCAM+細(xì)胞，將為未來研究NSCLC的侵襲性、轉(zhuǎn)移性及其治療耐藥性提供一種全新的思路。LU等［11］驗證了肺組織中存在CD45+EpCAM+細(xì)胞，通過將肺癌細(xì)胞衍生的外泌體與健康供體外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)了原發(fā)性肺癌患者中CD45+EpCAM+細(xì)胞的形成機(jī)制。初步的研究成果更傾向于源自腫瘤細(xì)胞（或血細(xì)胞）的外泌體誘導(dǎo)了CD45+EpCAM+細(xì)胞的形成。肺腫瘤細(xì)胞來源的外泌體中的microRNA可能會改變CD45+EpCAM+細(xì)胞的基因表達(dá)譜，導(dǎo)致TP53表達(dá)升高并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。后續(xù)的研究成果也證實(shí)，CD45+EpCAM+細(xì)胞不僅可以在患者的腫瘤組織中檢測到，而且在這些患者的PBMCs中也可以檢測到［12］。同時有研究顯示，肺癌患者PBMCs中的CD45+EpCAM+細(xì)胞數(shù)量明顯高于健康志愿者。隨后提出了外周血PBMCs中CD45+EpCAM+細(xì)胞比例增加或許對早期肺癌的診斷有所幫助，但由于前期試驗樣本量較少（35例腺癌，1例小細(xì)胞肺癌，1例鱗狀細(xì)胞癌，還有1例分型未確定），未來還需要擴(kuò)大患者群體數(shù)和增加臨床隨訪的研究來驗證以上的結(jié)論［12］。外周血中CD45+EpCAM+細(xì)胞水平的升高可能早于臨床癥狀及影像學(xué)檢查，有望采用流式細(xì)胞術(shù)測定外周血PBMCs中CD45+EpCAM+細(xì)胞的水平，作為檢測早期肺癌的一個提示性指標(biāo)。綜上所述，外周血CD45+EpCAM+細(xì)胞有望成為肺癌早期診斷的潛在生物標(biāo)志物。

盡管多項研究表明，肺癌患者EpCAM的表達(dá)水平與良性肺部疾病患者和健康志愿者之間存在顯著差異，且其表達(dá)水平與TNM分期也有顯著相關(guān)性［10，12］。但是，EpCAM表達(dá)情況與腫瘤大小、分化程度、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間是否具有相關(guān)性還存在爭議，這些差異可能與這些研究中樣本量較少，難以得到較為準(zhǔn)確的統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)有關(guān)。因此，需要擴(kuò)大臨床樣本量進(jìn)一步驗證其是否具有相關(guān)性。

1.2 EpCAM與乳腺癌

乳腺癌是女性常見的癌癥類型，位居全世界女性惡性腫瘤首位［13］。轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致乳腺癌患者死亡的主要原因，EpCAM已被證實(shí)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移、耐藥和患者預(yù)后相關(guān)［14］。GAO等［15］采用免疫組織化學(xué)方法檢測乳腺癌各病理分型中EpCAM和環(huán)氧化酶-2（COX-2）表達(dá)之間的關(guān)系，證實(shí)EpCAM參與了COX-2表達(dá)的調(diào)節(jié)，并且這些蛋白之間的正相關(guān)性與乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。EpCAM和COX-2可能有潛力成為乳腺癌診斷和評估患者治療效果的生物標(biāo)志物。有研究表明細(xì)胞角蛋白18低表達(dá)可通過調(diào)控Wnt/β-catenin通路提高EpCAM的表達(dá)，從而促進(jìn)部分EMT并增強(qiáng)乳腺癌的干細(xì)胞特性［15］。

EpCAM在腫瘤中高表達(dá)，并且與腫瘤患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。ZENG等［16］采用定量iTRAQ蛋白質(zhì)組學(xué)分析23例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶與其原發(fā)性腫瘤組織之間的差異表達(dá)情況，用免疫組織化學(xué)方法檢測190個石蠟包埋組織樣本中2種上調(diào)蛋白（EpCAM、FADD）和2種下調(diào)蛋白（NDRG1、αB-晶狀體蛋白）的表達(dá)，分析了這4種蛋白與乳腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性，結(jié)果表明EpCAM在乳腺癌細(xì)胞向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮一定作用［16］。

1.3 EpCAM與結(jié)腸癌

結(jié)腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率較高，患者的死亡率也較高［13］。胃腸道腫瘤約占全球腫瘤發(fā)病率的26%，約占所有腫瘤相關(guān)死亡的35%［17］。ZHOU等［18］采用免疫組織化學(xué)方法檢測結(jié)腸癌患者腫瘤組織中EpCAM和β-catenin蛋白的表達(dá)水平，并且分析了沉默EpCAM表達(dá)對Wnt/β-catenin通路（β連環(huán)蛋白依賴的Wnt級聯(lián)反應(yīng)）的調(diào)節(jié)作用，從而得出了腫瘤組織中EpCAM和β-catenin的表達(dá)水平較高的結(jié)論，并且發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織中EpCAM和Wnt/β-catenin的表達(dá)呈顯著正相關(guān)。蔡蕓等［19］采用免疫組化法檢測132例結(jié)腸癌患者腫瘤組織中EpCAM、TAG-72的表達(dá)水平，隨后分析了兩者與臨床病理特征、預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)EpCAM、TAG-72的表達(dá)與結(jié)腸癌腫瘤直徑、分化程度、TNM分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)EpCAM以及TAG-72陽性表達(dá)者的生存時間明顯縮短且預(yù)后更差。

通過檢索TCGA（The Cancer Genome Atlas）數(shù)據(jù)庫，WU等［20］總結(jié)發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，G蛋白偶聯(lián)受體39（GPR39）在結(jié)腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，GPR39是結(jié)腸癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物。同時對過氧化物酶體增殖物激活受體γ、EpCAM和PD-L1的表達(dá)水平進(jìn)行的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，EpCAM和PD-L1與GPR39表達(dá)顯著相關(guān)，因此它們也被認(rèn)為是具有判斷結(jié)腸癌預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物［20］。為了探討結(jié)腸癌組織中EpCAM的表達(dá)水平與患者臨床病理特征的之間的相關(guān)性，POP等［21］對結(jié)腸癌組織及其配對癌旁組織中EpCAM的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示在研究的85例患者中，約58.7%的病例EpCAM表達(dá)增加。盡管在晚期的患者中觀察到EpCAM表達(dá)增加，但發(fā)現(xiàn)其與患者的臨床病理特征無顯著相關(guān)性，這也可能與研究的病例數(shù)有關(guān)。但是，另一項研究顯示，EpCAM表達(dá)的強(qiáng)弱與腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［22］。以上研究結(jié)果表明EpCAM在結(jié)腸癌中高表達(dá)，可能預(yù)示著它與其他生物標(biāo)志物聯(lián)合使用，對于結(jié)腸癌的診斷和預(yù)后判斷具有潛在的應(yīng)用價值，但關(guān)于EpCAM的表達(dá)與結(jié)腸癌患者臨床病理特征之間的內(nèi)在聯(lián)系還需要更進(jìn)一步的研究。

1.4 EpCAM與胃癌

胃癌是世界上第五大常見腫瘤和第三大死亡原因，胃鏡檢查是診斷胃癌的一項重要的手段，也是確診胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但胃癌的發(fā)病率與死亡率仍然居高不下［13］。有研究分析了胃癌組織中EpCAM和細(xì)胞角蛋白19（CK19）的表達(dá)情況，并研究兩者與胃癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示胃癌組織中的EpCAM和CK19表達(dá)水平顯著高于正常組織，而且發(fā)現(xiàn)EpCAM表達(dá)水平升高的程度與胃癌發(fā)生轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)，但是與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［23］。

EOM等［24］分析了原發(fā)性早期胃癌患者轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中的蛋白質(zhì)表達(dá)情況，收集了71例接受根治性胃切除術(shù)并且病理診斷為T1N1期或T1N2期的胃癌患者的原發(fā)腫瘤組織和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，采用免疫組織化學(xué)法檢測了樣本中6種細(xì)胞膜蛋白的表達(dá)，包括有癌胚抗原、E-鈣黏蛋白、EpCAM、P-cadherin、CD44v6（跨膜黏附糖蛋白CD44的一種剪接異構(gòu)體）和c-erbB2，結(jié)果顯示，E-cadherin和EpCAM在原發(fā)性腫瘤組織和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中表達(dá)率很高，從而提出其可作為檢測早期胃癌患者轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的潛在分子標(biāo)志物。

為了更好地評估胃癌化療藥物的治療效果，LIM等［25］建立了一種比較系統(tǒng)的方法來準(zhǔn)確估計腫瘤細(xì)胞指數(shù)。具體來說就是對胃癌細(xì)胞系和患者來源的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行針對EpCAM和波形蛋白的多色免疫熒光分析，以根據(jù)EpCAM表達(dá)水平評估腫瘤細(xì)胞指數(shù)，使其成為評估抗腫瘤藥物活性的有效臨床前工具。然而體外實(shí)驗的研究成果還有待進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗來驗證，或者尋找一個更優(yōu)的生物標(biāo)記物的組合來評估藥物療效等等，若能夠了解EpCAM在正常組織和腫瘤組織中的不同功能，將在探索腫瘤的潛在治療策略中發(fā)揮重要作用，但毋庸置疑的是此項研究為胃癌的臨床治療提供了重要的信息與思路。

1.5 EpCAM與肝癌

肝細(xì)胞癌（HCC）是全世界最常見的腫瘤類型之一，也是最具侵襲性的腫瘤之一［13］。甲胎蛋白（AFP）是臨床中常用的檢測HCC的血清學(xué)標(biāo)志物，但如果是單獨(dú)使用，其在診斷的靈敏度和特異度方面具有顯著的局限性［26］。細(xì)胞外囊泡（EV）是用于檢測早期腫瘤的有前景的循環(huán)生物標(biāo)志物，SUN等［27］研發(fā)了一種HCC的EV心電圖評分用于HCC的早期檢測，該研究中分析了從血漿中分離的外泌體中的EpCAM、CD63、CD147、CD63和GPC3的表面表達(dá)情況，從這組表面標(biāo)志物的分析中得出HCC早期檢測的靈敏度為91%，特異度為90%，表明其在檢測早期HCC方面具有巨大的潛力。

EpCAM已被建議作為HCC中腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物。LIMA等［28］對HCC患者EpCAM和AFP的免疫組化表達(dá)情況及其與臨床病理特征的關(guān)系分析顯示，直徑≤5 cm的HCC與EpCAM高表達(dá)相關(guān)，血管淋巴管的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與AFP高表達(dá)相關(guān)，但是HCC中臨床各病理分期與AFP表達(dá)無顯著相關(guān)性［28］。DENG等［29］發(fā)現(xiàn)組蛋白賴氨酸脫甲基酶4D（KDM4D或JMJD2D）在結(jié)腸癌和肝癌中高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展。從機(jī)制上講，JMJD2D通過增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物EpCAM和Sox9的表達(dá)來促進(jìn)肝癌干細(xì)胞的自我更新，通過對其機(jī)制的深入研究，EpCAM有望成為肝癌潛在的治療靶點(diǎn)。HCC的治療需要早期診斷和治療，因此，我們需要更加可靠、有效的生物標(biāo)志物，以求對患者進(jìn)行早期篩查、診斷、疾病監(jiān)測和預(yù)后評估。

2 結(jié)論與展望

EpCAM作為一種上皮細(xì)胞黏附分子，其在正常的上皮細(xì)胞和許多惡性腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，特別是來源于上皮的腫瘤，如乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌等?；谶@種生物學(xué)特性，可將其作為一種新的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用于各種腫瘤的診斷與預(yù)后評估等過程中。首先，EpCAM可用于檢測CTC，從而評估腫瘤的分期、預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險。EpCAM也可以用于液體活檢，通過分析血液或其他體液中的EpCAM陽性細(xì)胞的基因和表型，來指導(dǎo)腫瘤的個體化治療。其次，EpCAM是一種免疫治療的靶點(diǎn)，可以通過開發(fā)抗EpCAM的單克隆抗體、融合蛋白、疫苗等，并進(jìn)行免疫治療，以增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答。EpCAM還是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，可以通過剪切釋放其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（EpICD），并與其他信號分子相互作用，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)化以及耐藥等的生物學(xué)行為。EpCAM的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活動與Wnt/β-連環(huán)蛋白、TGF-β/SMAD、EpEX/EGFR、PI3K/AKT/mTOR和p53等信號通路有關(guān)，這些信號通路均在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。因此，EpCAM的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的生物學(xué)功能也可以作為腫瘤的潛在治療靶點(diǎn)，通過抑制EpCAM的剪切或EpICD的轉(zhuǎn)錄，來干擾腫瘤細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。由于EpCAM是目前表達(dá)最廣泛的腫瘤表面抗原之一，因此EpCAM有望作為大多數(shù)腫瘤的免疫治療靶點(diǎn)。隨著我們對腫瘤特征認(rèn)識的不斷深入，EpCAM在腫瘤中具體的作用機(jī)制將會被進(jìn)一步闡明，在腫瘤治療應(yīng)用領(lǐng)域也將發(fā)揮更大的作用。

綜上所述，EpCAM在人類惡性腫瘤診斷治療中具有多種作用，當(dāng)然EpCAM的功能也受到腫瘤類型、分子亞型、表達(dá)水平和相互作用分子等因素的影響，因此需要根據(jù)不同的臨床情況選擇合適的EpCAM靶向策略。

作者聲明：所有作者均參與了研究設(shè)計、論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）