18F-FDG PET/CT與腫瘤標志物NSE和ProGRP在小細胞肺癌診療中的應用

［摘要］

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺內(nèi)最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，惡性程度高，易復發(fā)、易轉(zhuǎn)移。改善SCLC患者預后的關鍵在于疾病的早期診斷、正確分期以及準確評估療效和預后。本文通過對18F-氟代脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT、腫瘤標志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）在SCLC診療方面的應用進展進行綜合分析，以期為臨床上SCLC患者的診療提供幫助。

［關鍵詞］ 小細胞肺癌；氟脫氧葡萄糖F18；正電子發(fā)射斷層顯像計算機體層攝影術；磷酸丙酮酸水合酶；胃泌素釋放肽；蛋白質(zhì)前體；生物標記，腫瘤

［中圖分類號］ R734.2

［文獻標志碼］ A

The application of 18F-FDG PET/CT with tumor markers NSE and ProGRP in the diagnosis and treatment of small cell lung cancer

LIN Shuai， WANG Yanli

（PET/CT Center， Department of Molecular Imaging， Qingdao Central Hospital， Qingdao 266042， China）

; ［ABSTRACT］ Small cell lung cancer （SCLC） is the most common neuroendocrine tumor in the lungs. SCLC is characterized by high malignancy and high recurrence and metastasis rates. The improvement of the prognosis of patients with SCLC relies on early diagnosis， correct staging， and accurate assessment of efficacy and prognosis. In this paper， we comprehensively analyze the application progress of 18F-fluorodeoxyglucose （FDG） PET/CT as well as the tumor markers neuron-specific enolase （NSE） and gastrin-releasing peptide precursor （ProGRP） in the diagnosis and treatment of SCLC. Our results can be useful for the diagnosis and treatment of SCLC patients in clinical practice.

［KEY WORDS］ Small cell lung carcinoma; Fluorodeoxyglucose F18; Positron emission tomography computed tomography; Phosphopyruvate hydratase; Gastrin-releasing peptide; Protein precursors; Biomarkers， tumor

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺部最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，由于其惡性程度較高，預后較差，局限期SCLC（LS-SCLC）患者的5年生存率20%～25%，而廣泛期SCLC（ES-SCLC）患者的5年生存率僅約2%［1］。而對于可手術的早期SCLC患者來說，其5年總生存時間（OS）可達到49.8%［2］，因此早期診斷和及時干預對患者預后非常重要。目前臨床上首選的SCLC診斷腫瘤標志物有神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和胃泌素釋放肽前體（ProGRP）。此外，18F-FDG PET/CT也是臨床常用的評估SCLC的診斷、分期、療效及預后的影像學檢查方法［3］。本文通過對腫瘤標志物NSE和ProGRP與18F-FDG PET/CT在SCLC診療中的應用進行綜述，探討其聯(lián)合應用的臨床價值，以期能夠提高臨床醫(yī)生對該疾病的診斷和評估水平。

1 18F-FDG PET/CT檢查在SCLC診療中的應用

1.1 18F-FDG PET/CT檢查在SCLC診斷和分期中的應用

18F-FDG PET/CT是臨床上腫瘤診斷常用的影像學檢查方法，其不僅能夠提供病變的解剖結構信息，同時還可以從細胞或分子水平反映器官和組織的生理功能和代謝狀態(tài)，其代謝參數(shù)最大標準攝取值（SUVmax）可以反映腫瘤內(nèi)部的代謝程度，是反映腫瘤活動性和侵襲性的半定量指標［4］。目前臨床上可通過SUVmax對肺癌的組織學類型進行鑒別診斷，理論上SCLC較非小細胞肺癌（NSCLC）惡性程度更高、生長更迅速，其對18F-FDG攝取量及SUVmax值應該更高，

但臨床數(shù)據(jù)分析的結果并不完全如此。如JIANG等［3］對不同組織學類型肺癌的18F-FDG PET/CT檢查結果顯示，肺鱗狀細胞癌的SUVmax值最高，其次是SCLC和肺腺癌，良性病變的值最低；但是程凱等［5］回顧性分析的結果顯示，肺腺癌的SUVmax值顯著低于SCLC，而肺鱗狀細胞癌的SUVmax值與腺癌和SCLC相比無顯著性差異。因此，完全依賴18F-FDG PET/CT檢查的SUVmax值不能夠準確診斷SCLC，容易造成誤診和漏診，需結合其他檢查手段，如CT的影像學征象、腫瘤標志物或病理學檢查等進行綜合分析。

由于SCLC惡性程度較高，易轉(zhuǎn)移，因此準確地進行臨床分期對患者的預后判斷十分重要。相比常規(guī)影像學檢查以及腫瘤標志物的檢測，18F-FDG PET/CT在評估腫瘤的大小以及其周圍淋巴結的性質(zhì)方面較為準確［6］，因此，18F-FDG PET/CT檢查在SCLC的TNM分期診斷中應用價值較大。

1.2 18F-FDG PET/CT檢查在SCLC療效評估中的應用

相比以腫瘤體積變化來評估療效的實體腫瘤反應評價標準（RECIST），實體腫瘤治療后18F-FDG PET/CT評估標準（PERCIST）［7］是以腫瘤代謝活性變化對實體瘤的療效進行評估，能更準確地反映疾病的整體療效和病情變化［8］。如

果SCLC患者治療后的腫瘤體積未發(fā)生明顯變化，18F-FDG PET/CT檢查顯示腫瘤SUVmax值已經(jīng)明顯降低或接近于本底，則提示腫瘤治療效果較好；如果SCLC患者經(jīng)治療后腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)壞死或形成瘢痕，18F-FDG PET/CT檢查顯示無18F-FDG代謝增高，則提示腫瘤已無活性［9］。牟安娜等［10］研究顯示，在SCLC患者第一個化療周期結束后，PERCIST提示患者的化療客觀有效率為57.5%，顯著高于RECIST的32.5%；在第二個化療周期結束時，兩種評價標準評估的客觀有效率無統(tǒng)計學差異，提示18F-FDG PET/CT檢查在治療早期就可以準確評估患者的療效，從而可有效指導下一步的治療工作。但目前采用PERCIST評估SCLC患者療效的研究及樣本量均較少，還需大樣本多中心研究進一步驗證。

1.3 18F-FDG PET/CT檢查在SCLC預后評估中的應用

很多SCLC患者在初診時已發(fā)展為廣泛期SCLC，預后多較差，預計生存時間不到1年，因此臨床上迫切需要能夠準確評估患者預后的指標，以提高對SCLC患者的風險分層管理［1］。目前關于18F-FDG PET/CT檢查中采用的代謝參數(shù)對SCLC患者預后評估的準確性還存有爭議，如CHOI等［11］認為SUVmax值反映的是原發(fā)灶的生物侵襲性，與LS-SCLC患者預后相關，而全身腫瘤代謝體積（MTV）和糖酵解總量（TLG）兩個參數(shù)則與全身腫瘤負荷的大小有關，而且這兩個參數(shù)也是ES-SCLC患者的重要預測指標。也有研究認為18F-FDG PET/CT中的代謝參數(shù)與患者OS、無進展生存時間（PFS）無明顯相關性［12］。存在分歧的主要原因可能是，在對病灶進行分割時，不同研究設定的SUVmax閾值不同，獲取病變的MTV值和TLG不同，從而導致各研究結果并不一致。此外，SUVmax值還會受多種因素的影響，如患者的血糖水平及18F-FDG試劑注射入體內(nèi)至等待影像學檢查的時間等均會影響SUVmax值的大小，從而影響其預測SCLC患者預后的效能［13］。目前臨床普遍認為，18F-FDG PET/CT檢查中SUVmax值反映了腫瘤侵襲性，全身MTV值和TLG值反映了患者全身腫瘤負荷大小，18F-FDG PET/CT檢查中各項參數(shù)對SCLC患者預后預測價值還有待深入探討。

2 腫瘤標志物NSE及ProGRP在SCLC診療中的價值

2.1 NSE及ProGRP在SCLC診斷中的價值

2.1.1 NSE NSE是一種可溶性腦蛋白，主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的細胞質(zhì)中，可以通過增加有氧糖酵解為癌細胞的生存和增殖提供能量。如果血清中NSE水平升高，則提示著SCLC的腫瘤負荷較大，其轉(zhuǎn)移可能性較高，治療效果不理想，因此對SCLC的臨床診斷及預后預測具有一定的參考價值［14］。但血清NSE水平會因溶血等因素的影響而升高，從而出現(xiàn)假陽性情況［15］，因此，臨床中單純NSE升高對SCLC診斷價值有限，需結合其他腫瘤標志物以及影像學檢查結果綜合評判。

2.1.2 ProGRP GRP曾經(jīng)是SCLC的腫瘤標志物之一，但由于其在患者離體血漿不穩(wěn)定且半衰期短等原因，在臨床中應用受限。而ProGRP是GRP前體，其在血漿中比較穩(wěn)定，診斷SCLC的特異度可達93.3%，是診斷SCLC的特異度較高的腫瘤標志物［16］。FANG等［17］研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者血清ProGRP水平較其他惡性腫瘤顯著增高，但有些疾病，也會引起血清ProGRP升高，如腎衰竭患者可能會因腎小球濾過率降低致ProGRP假性升高。CAVALIERI等［18］研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者血液中ProGRP水平顯著高于NSCLC患者。DONG等［19］分析了7 939例不同病理類型的肺部腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)SCLC患者血液中ProGRP水平最高，明顯高于細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、NSCLC、類癌以及肺內(nèi)良性病變患者。以上研究結果提示，血清ProGRP水平對SCLC診斷及鑒別診斷具有一定的價值。

2.1.3 ProGRP與NSE聯(lián)合應用 ROC曲線分析結果顯示，在SCLC的診斷中，血清ProGRP和NSE的最佳臨界值分別為66 ng/L和18 μg/L，在相應的臨界值下，ProGRP診斷SCLC的曲線下面積（AUC）顯著高于NSE，且ProGRP診斷的靈敏度和特異度也均顯著高于NSE［19］。由于肺癌組織的起源涉及多種基因的癌變，同時肺腫瘤抗原表達還具有異質(zhì)性，單一腫瘤標志物診斷效能不足，不能全面反映肺癌的生物學特性，當多種腫瘤標志物聯(lián)合應用時，會顯著提高診斷的準確率［20］。LIU等［21］在評估多種肺癌腫瘤標志物對于肺癌不同病理分型的診斷價值時，發(fā)現(xiàn)SCLC患者的血清中ProGRP和NSE水平比NSCLC患者更高，兩者鑒別SCLC以及NSCLC的靈敏度分別為87.12、62.63%，特異度分別為64.61、99.50%；同時該研究發(fā)現(xiàn)，在血清ProGRP＞100 ng/L和血清NSE＞35 μg/L的38例肺癌患者中，SCLC患者有35例。以上研究提示，在SCLC的診斷及鑒別診斷中， ProGRP聯(lián)合NSE應該比單一腫瘤標志物準確率更高。

2.2 NSE及ProGRP在SCLC療效評估中的價值

準確的療效評估可以更好地輔助臨床醫(yī)師及時調(diào)整患者的治療方案，改善患者預后。而在臨床實踐中，可以通過血液中某些腫瘤標志物水平的變化，反映患者腫瘤負荷情況，對患者的療效進行評估，從而可以一定程度上代替如CT、骨掃描等有放射性損傷的檢查。李德經(jīng)等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在化療2周期后，疾病控制組SCLC患者血清ProGRP、NSE水平與治療前相比顯著下降，疾病進展組患者ProGRP、NSE水平變化與治療前相比差異不顯著。HUANG等［23］的研究結果也顯示，血清ProGRP和NSE水平的變化能夠反映SCLC的治療效果，在患者接受2個周期的化療后，緩解組和穩(wěn)定組SCLC患者的血清ProGRP和NSE水平與治療前相比均有顯著下降，而進展組SCLC患者的血清ProGRP與治療前相比較顯著升高。由此可見，腫瘤標志物ProGRP和NSE的水平在一定程度上可反映出SCLC患者的治療效果，可以作為評估患者療效的指標［24］。

2.3 NSE及ProGRP在SCLC患者預后評估中的價值

有研究發(fā)現(xiàn)SCLC患者臨床分期越晚，其血清ProGRP和NSE的水平也就越高，同時預后也就越差，提示血清ProGRP以及NSE的水平可以對SCLC患者預后進行預測［25］。LIU等［26］回顧性分析一線化療后的136例SCLC患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)血清NSE、ProGRP的水平對化療療效有預測作用，并且NSE、ProGRP和乳酸脫氫酶（LDH）與水平升高患者OS和PFS較短相關；但Cox回歸分析結果顯示，血清ProGRP水平對患者預后無影響，而血清NSE水平是有意義的預后因素。TIAN等［27］Meta分析同樣發(fā)現(xiàn)，NSE升高可能預示SCLC患者的OS、PFS較短。由此可見，ProGRP和NSE在SCLC預后評估中具有一定的參考價值，而NSE可能較ProGRP更能反映出患者的腫瘤負擔和預后。

3 18F-FDG PET/CT聯(lián)合腫瘤標志物在SCLC診斷治療中的應用

雖然血清NSE以及ProGRP在診斷SCLC時，具有較高的特異度與靈敏度，但單純的腫瘤標志物水平升高并不能對病變進行定位或定性，且在一些特定條件下，腫瘤標志物會出現(xiàn)一定的假性升高，從而引起誤診。此外，當腫瘤標志物陰性的時候也不能除外肺癌的可能性。因此，在臨床診斷SCLC時，需要結合腫瘤標志物、影像學及病理學檢查，以綜合分析。JIANG等［3］也認為PET結合血清腫瘤標志物對于肺癌的組織學類型的診斷具有重要的價值，診斷準確率可顯著提高。徐從斌［28］分析18F-FDG PET/CT聯(lián)合ProGRP和NSE對于SCLC的診斷價值，發(fā)現(xiàn)SCLC組患者的血清ProGRP和NSE的陽性率（85%和70%）以及SUVmax高值率（63.75%）均顯著高于NSCLC組、肺良性疾病組及健康體檢者組；ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)ProGRP、NSE及SUVmax聯(lián)合診斷SCLC的AUC為0.983，顯著高于3種指標（ProGRP、NSE及SUVmax）的兩兩聯(lián)合診斷及單獨一種指標的診斷。對于部分拒絕或者身體條件不允許進行腫瘤組織活檢的SCLC患者，18F-FDG PET/CT檢查聯(lián)合血清ProGRP以及NSE檢測，可以提高SCLC診斷的準確性。在SCLC的療效評估方面，綜合分析腫瘤組織的SUVmax值以及血清腫瘤標志物水平的變化，可以較早、較精確地反映出患者病情的變化，對選擇治療方法和改善患者預后具有重要作用［29］。

在預后評估方面，PET/CT代謝參數(shù)（SUVmax、MTV和TLG等）、腫瘤標志物（ProGRP、NSE）水平都與SCLC的生物侵襲性、腫瘤負荷有關，可以一定程度反映患者預后情況。目前針對SCLC預后的評估，多是僅采用了18F-FDG PET/CT代謝參數(shù)或僅采用了腫瘤標志物對SCLC患者的預后進行預測，缺少將兩種檢查手段聯(lián)合起來進行綜合預測的研究。如王慧春等［30］發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT參數(shù)（腫瘤直徑、MTV及TLG）是影響NSCLC患者預后的獨立危險因素，并且3個參數(shù)的數(shù)值與腫瘤標志物水平均呈正相關，但該研究沒有使用18F-FDG PET/CT參數(shù)聯(lián)合腫瘤標志物水平對SCLC預后行進一步評估。將兩種或兩種以上的檢查手段聯(lián)合起來，可以綜合評估患者病情，優(yōu)勢互補，這也是將來的研究方向。

4 總結與展望

18F-FDG PET/CT與腫瘤標志物ProGRP及NSE對SCLC的診斷、分期、療效評估以及預后預測具有重要的參考價值，可輔助臨床醫(yī)生進行臨床決策。腫瘤標志物檢測雖然方便快捷，特異度和靈敏度高，但不能對腫瘤進行定位，而且水平的高低也受多種因素的影響；18F-FDG PET/CT可以較為直觀地顯示腫瘤部位和位置，還可反映出腫瘤代謝方面的相關信息，將兩者提供的信息進行綜合分析，有助于提高SCLC診斷的準確性。目前關于SCLC的療效和預后評估方面的研究較少，且對于SUVmax值、MTV值、TLG值及腫瘤標志物臨界值的確定也缺乏統(tǒng)一的標準。因此未來仍需要大量的前瞻性研究，分析18F-FDG PET/CT與腫瘤標志物ProGRP、NSE在SCLC診療中的作用和價值。

作者聲明：所有作者均參與了研究設計及論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）