血清尿酸對非小細胞肺癌患者圍術期急性缺血性卒中的預測價值研究

【摘要】 背景 圍術期急性缺血性卒中（POAIS）是外科手術的嚴重并發(fā)癥，可增加手術死亡率、降低患者生活質量，其發(fā)病機制復雜，尤其在非小細胞肺癌（NSCLC）患者中缺乏相關研究。目的 探討NSCLC患者發(fā)生POAIS的影響因素及血清尿酸（SUA）對NSCLC患者發(fā)生POAIS的預測價值。方法 收集2014年7月—2022年4月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院行肺部切除手術發(fā)生POAIS的25例NSCLC患者作為病例組，按年齡、性別進行匹配后隨機選取126例未發(fā)生POAIS的NSCLC患者作為對照組。收集所有患者術前基線數(shù)據(jù)、術中數(shù)據(jù)及術后病理相關數(shù)據(jù)。通過多因素Logistic回歸分析探究NSCLC患者發(fā)生POAIS的影響因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價SUA對NSCLC患者發(fā)生POAIS的預測價值。結果 151例患者平均年齡（64±7）歲，男性占57.62%（87/151）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，SUA是NSCLC患者發(fā)生POAIS的影響因素〔OR=0.990，95%CI（0.982，0.998），P=0.019〕。ROC曲線結果顯示，SUA預測NSCLC患者發(fā)生POAIS的ROC曲線下面積為0.64，最佳臨界值為307.40 μmol/L，靈敏度58.7%，特異度76.0%。結論 SUA水平是NSCLC患者出現(xiàn)POAIS的獨立預測因素?；€更高的SUA水平可能預示著更低的POAIS發(fā)生風險。

【關鍵詞】 癌，非小細胞肺；缺血性卒中；尿酸；圍手術期；影響因素分析；預測

【中圖分類號】 R 730.26 R 743.3 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0193

【引用本文】 白海威，米小昆，劉青蕊，等．血清尿酸對非小細胞肺癌患者圍術期急性缺血性卒中的預測價值研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（36）：4545-4551. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0193.［www.chinagp.net］

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Predictive Value of Serum Uric Acid in Perioperative Acute Ischemic Stroke in Patients with Non-small Cell Lung Cancer BAI Haiwei¹，MI Xiaokun¹，LIU Qingrui¹，ZHU Lin¹，WANG Yingnan²，LIU Junyan^3*，HAN Ying^1*

1.Department of Neurology，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China

2.Department of Gastroenterology，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China

3.Department of Neurology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

^*Corresponding authors：HAN Ying，Chief physician/Professor；E-mail：hanying9@139.com

LIU Junyan，Chief physician/Professor；E-mail：junyanliu2003@163.com

【Abstract】 Background Perioperative acute ischemic stroke（POAIS） is a severe complication of surgery，which can increase surgical mortality and reduce patients' quality of life. The pathogeneses are complex and rarely explored，especially in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Objective To investigate the influencing factors of POAIS in NSCLC patients and the predictive value of serum uric acid（SUA） on the occurrence of POAIS in NSCLC patients. Methods A total of 25 NSCLC patients admitted to the Fourth Hospital of Hebei Medical University from July 2014 to April 2022，who suffered from POAIS following lung resection were selected as the case group，while 126 patients without POAIS were randomly selected as the control group after matching by age and gender. The preoperative baseline data，intraoperative data and postoperative pathology-related data of all patients were collected. Multivariate Logistic regression analysis was performed to explore the influencing factors of POAIS in the NSCLC patients，and the receiver operating characteristic（ROC） curve was plotted to evaluate the predictive value of preoperative SUA on the development of POAIS in NSCLC patients. Results The average age of the 151 patients was（64±7） years，57.62%（87/151） of whom were male. The multivariate Logistic regression analysis showed that SUA was an influencing factor of POAIS in NSCLC patients〔OR=0.990，95%CI（0.982，0.998），P=0.019〕. The ROC curve indicated that the area under the curve（AUC） of SUA to predict POAIS in NSCLC patients was 0.64，with an optimal threshold value of 307.40 μmol/L，sensitivity and specificity of 58.7% and 76.0%，respectively. Conclusion Preoperative SUA level can serve as an independent predictor of POAIS incidence in NSCLC patients. Higher SUA levels at baseline may predict a lower risk of POAIS.

【Key words】 Carcinoma，non-small-cell lung；Ischemic stroke；Uric acid；Perioperative period；Root cause analysis；Forecasting

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是常見的癌癥類型^［1-4］。目前手術切除是早期NSCLC的首選治療方案；而缺血性卒中是肺癌圍術期嚴重并發(fā)癥，常降低患者生活質量、增加經濟負擔。不同研究顯示其發(fā)病率為0.2%～0.8%^［5-7］。

圍術期急性缺血性卒中（perioperative acute ischemic stroke，POAIS）是在術中或術后30 d內出現(xiàn)的急性缺血性卒中^［8］。POAIS病因復雜，手術相關的組織損傷、繼發(fā)的急性全身炎癥反應均可誘發(fā)POAIS^［9-10］。此外，高齡、中斷原有的抗栓治療、糖尿病、腦卒中病史、高血壓、心房顫動、急性血栓性顱內動脈閉塞等也可導致POAIS^［11-15］。

癌癥引起的高凝狀態(tài)（hypercoagulation state，HCS）是導致癌癥相關缺血性卒中（cancer related ischemic stroke，CRIS）的常見原因^［16］。特魯索綜合征（Trousseau syndrome，TS）是一種與癌癥相關的高凝狀態(tài)，導致靜脈或動脈血栓形成，腦梗死是動脈血栓形成事件中常見的疾病。REN等^［17］研究發(fā)現(xiàn)導致TS最常見的惡性腫瘤是肺癌。

有研究發(fā)現(xiàn)左上肺葉切除術（left upper lobectomy，LUL）是肺癌POAIS的獨立危險因素^［18-19］，其潛在機制可能與左上肺靜脈（left superior pulmonary vein，LSPV）殘端的血栓形成有關^{［5，20-22］}。HATTORI等^［5］研究發(fā)現(xiàn)，較高的血栓狀態(tài)可能與LSPV有關。故癌癥相關的HCS以及肺部獨特的解剖結構可能在手術應激等傳統(tǒng)危險因素基礎上增加肺癌患者POAIS的發(fā)病率。血清尿酸（serum uric acid，SUA）作為人體內天然的抗氧化劑，是否會在POAIS的發(fā)生、發(fā)展中起到一定保護作用？本研究探討術前SUA水平檢測對NSCLC POAIS的預測價值，為預防NSCLC患者POAIS的發(fā)生提供新的理論依據(jù)和臨床思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性搜集2014年7月—2022年4月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院行肺部切除術的NSCLC患者的臨床資料。

1.1.1 納入標準 （1）年齡gt;18歲；（2）術后病理證實為NSCLC；（3）全身麻醉下行胸腔鏡或開胸手術；（4）證實POAIS：術中或術后急性起病，局灶性神經功能缺損（一側面部或肢體無力或麻木等），癥狀或體征持續(xù)時間不限（當影像學顯示有責任缺血性病灶時），或持續(xù)時間超過24 h以上（當缺乏影像學責任病灶時），影像學檢查〔顱腦磁共振彌散序列發(fā)現(xiàn)可解釋神經系統(tǒng)癥狀及體征的高信號影或顱腦CT除外出血及占位性病變〕證實血管分布區(qū)存在新發(fā)腦梗死。

1.1.2 排除標準 （1）存在其他系統(tǒng)腫瘤；（2）任何肺部手術史；（3）腦轉移；（4）懷疑顱內靜脈系統(tǒng)病變；（5）無顱腦影像學檢查。

1.1.3 分組 符合研究標準的25例POAIS患者作為病例組，隨機選擇于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院同期年齡、性別匹配行肺部切除術后未發(fā)生POAIS的NSCLC患者作為對照組，由于病例組25例POAIS患者病理類型為腺癌或者鱗癌，因此納入對照組的研究對象病理診斷也為腺癌或鱗癌；同時排除術中血壓數(shù)據(jù)不全3例，既往乳腺癌1例，最終對照組共納入126例患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床數(shù)據(jù) 收集患者基線臨床特征，包括人口學特征資料（年齡、性別、BMI）、心腦血管疾病史〔冠心病（coronary atherosclerotic heart disease，CAHD）、腦梗死〕和心腦血管危險因素〔高血壓、高脂血癥、2型糖尿病、既往心房顫動、主動吸煙史（每周吸煙≥10支）、飲酒史（每日飲用酒精≥20 mL，且飲用頻率每周≥1次）〕、用藥史（抗血小板聚集藥、他汀類）、術前化療、實驗室檢查結果〔白細胞計數(shù)、纖維蛋白原、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、D-二聚體、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration，eGFR）、SUA、血肌酐、總膽固醇、顱內外大動脈狹窄（一處或多處狹窄率50%～99%的病變）〕。同時收集了術中及術后病理相關數(shù)據(jù)，其中術中數(shù)據(jù)包括：手術方式、切除部位、手術持續(xù)時間、麻醉持續(xù)時間和術中血壓；術后病理相關數(shù)據(jù)包括：病理類型、疾病分期、有無脈管侵犯、臟層胸膜受侵。

1.2.2 術中血壓參數(shù) 術中血壓記錄時間為手術開始到手術結束的血壓（均為有創(chuàng)動脈壓，每5 min記錄1次血壓）。以收縮壓（SBP）和SBP變異系數(shù)（CV）為主要指標。記錄術中最大、最小和平均SBP。標準差（standard deviation，SD）及CV計算公式如下：

1.2.3 概念定義 術中低血壓定義為SBPlt;80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）^［8］或平均動脈壓lt;55 mmHg^［23］。早期NSCLC指Ⅰ期和Ⅱ期^［24］。

1.3 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x-±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料采用頻數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ²檢驗或Fisher's確切概率法。采用單因素、多因素Logistic回歸分析探究NSCLC患者發(fā)生POAIS的影響因素；對多因素Logistic回歸分析中所納入的混雜因素行多重共線性分析；利用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定SUA預測NSCLC患者發(fā)生POAIS的最佳臨界值及其靈敏度和特異度。采用雙變量Pearson檢驗探究術前SUA與高血壓、2型糖尿病及顱內外大動脈狹窄的相關性分析，rgt;0.3認為存在相關性。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線臨床特征比較 納入的患者平均年齡為（64±7）歲，年齡范圍為44～80歲。其中男87例（57.62%），平均BMI為（24.4±3.4）kg/m²。

病例組患者術前化療比例、白細胞計數(shù)及纖維蛋白原水平高于對照組，SUA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。兩組患者年齡、性別、BMI、既往高血壓、CAHD、2型糖尿病、腦梗死、心房顫動及高脂血癥病史、主動吸煙史、飲酒史、既往用藥史、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、D-二聚體、eGFR、血肌酐、總膽固醇及顱內外大動脈狹窄比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組術中及術后病理相關指標比較 病例組患者手術方式中開胸比例、手術持續(xù)時間、麻醉持續(xù)時間、疾病晚期及臟層胸膜受侵比例高于對照組，術中SBP CV低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。兩組患者切除部位、最大SBP、最小SBP、平均SBP以及病理類型、脈管侵犯比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 POAIS影響因素的單因素和多因素Logistic回歸分析 以有無POAIS為因變量（賦值：有=1，無=0），以對臨床可能存在意義的變量〔術前化療（賦值：有=1，無=0）、白細胞計數(shù)（賦值：實測值）、纖維蛋白原（賦值：實測值）、SUA（賦值：實測值）、手術方式（賦值：胸腔鏡=1，開胸=2）、手術持續(xù)時間（賦值：實測值）、麻醉持續(xù)時間（賦值：實測值）、臟層胸膜受侵（賦值：有=1，無=0）及疾病分期（賦值：早期=1，晚期=2）、高血壓（賦值：有=1，無=0），2型糖尿病（賦值：有=1，無=0）、大動脈狹窄（賦值：有=1，無=0）〕為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示：術前化療、白細胞計數(shù)、纖維蛋白原、SUA、手術方式、手術持續(xù)時間、麻醉持續(xù)時間、臟層胸膜受侵、疾病分期是NSCLC患者出現(xiàn)POAIS的影響因素（Plt;0.05），見表3。

以有無POAIS為因變量（賦值：有=1，無=0），將單因素Logistic回歸分析中有統(tǒng)計學意義的變量及可能影響SUA水平的因素〔性別（賦值：男=1，女=2）、BMI（賦值：實測值）〕作為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果可見，SUA〔β=-0.010，SE=0.004，Wald χ²=5.525，OR=0.990，95%CI（0.982，0.998）；P=0.019〕是NSCLC患者出現(xiàn)POAIS的影響因素。將所有納入的混雜因素行多重共線性分析并未發(fā)現(xiàn)共線性。

2.4 SUA預測NSCLC患者出現(xiàn)POAIS的價值 SUA預測NSCLC患者發(fā)生POAIS的ROC曲線下面積（AUC）為0.64，最佳臨界值為307.40 μmol/L，靈敏度為58.7%，特異度為76.0%，見圖1。

2.5 術前SUA與高血壓、2型糖尿病及顱內外大動脈狹窄間的相關性分析 雙變量Pearson檢驗結果顯示，術前SUA水平與高血壓（r=0.204，Plt;0.05）、2型糖尿?。╮=-0.064，Pgt;0.05）及顱內外大動脈狹窄（r=-0.022，Pgt;0.05）無直線相關關系，見表4。

3 討論

POAIS是肺癌手術的嚴重并發(fā)癥^［25］。近年來肺癌POAIS受到了越來越多的關注，然而其病理機制尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn)，SUA是NSCLC患者發(fā)生POAIS的預測因素，且SUA升高是NSCLC患者發(fā)生POAIS的保護因素。

既往研究發(fā)現(xiàn)，POAIS的機制可能包括低血壓、既往未知的大動脈狹窄、貧血相關的組織缺氧以及全身炎癥、內皮功能障礙和停止抗血栓藥物導致的HCS^［8］，手術不僅引發(fā)全身炎癥反應，還可引起大腦固有的炎癥反應，而神經炎癥已成為缺血性卒中的重要組成部分^［26］。炎癥反應可導致凝血系統(tǒng)的激活，凝血因子反過來加重炎癥反應，以炎癥細胞和炎癥因子異常聚集為特征的術前慢性炎癥增加了術后心血管并發(fā)癥和各種原因導致的死亡率^［27］。在本研究中，NSCLC患者術前更高的SUA水平可以降低POAIS的發(fā)生風險（P=0.019）。進一步通過ROC曲線確定了SUA的最佳臨界值為307.40 μmol/L，表明術前SUA水平高于該值的NSCLC患者發(fā)生POAIS的風險降低（圖1），提示相對高的SUA水平可能由于其抗氧化^［28］、抗炎^［29］特性減輕手術帶來的一系列氧化、炎性應激損傷而降低POAIS的風險。

有研究表明氧化損傷在癌癥的發(fā)展中起著重要作用^［30］，SUA可對癌癥患者中氧化劑和自由基誘導的衰老過程提供抗氧化防御；腫瘤細胞的分解可能會增加SUA水平，通過刺激免疫系統(tǒng)誘導細胞毒性死亡，同時抑制腫瘤細胞的增殖和遷移^［31］。癌癥患者在診斷后的前幾個月，發(fā)生急性缺血性卒中的風險增加，尤其在疾病較晚期和腺癌患者中更高^［32］。通常將癌癥相關的腦梗死歸屬于TS，其機制可能與癌癥本身引起的HCS有關，可通過各種病理因素和止血、凝血、纖溶和抗凝系統(tǒng)功能障礙從而損傷血管內皮細胞^［17］。炎癥反應和促血管生成是癌細胞促進HCS多個途徑涉及的關鍵環(huán)節(jié)^［33］。SUA作為人體內強大的天然抗氧化劑和自由基清除劑^［28］，在研究其較高的抗氧化能力對急性缺血性卒中保護作用^［34-38］的同時，發(fā)現(xiàn)了SUA在特定環(huán)境下的抗炎^［29］及誘導血管內皮生長因子下調^［39］等功能。結合本研究結果推測，SUA可能通過抑制癌癥進展及緩解癌癥導致的HCS降低POAIS的風險。

血清D-二聚體水平升高在急性卒中伴癌癥中更常見^［40］；TS患者的血栓與富含紅細胞和白細胞的動脈粥樣硬化紅色易碎血栓相比，其為具有更多富含纖維蛋白和血小板的白色實心血栓^［41］；與未診斷出癌癥的患者相比，活動性癌癥患者發(fā)生急性腦梗死時傳統(tǒng)腦血管危險因素（如2型糖尿病）發(fā)生率較低^［40］、多發(fā)性梗死^［42］ 及原因不明型卒中^［40］更常見；腺癌因其血栓栓塞性而在TS中較常見^［40］；這些研究從多方面證實了HCS在CRIS發(fā)展中的作用。

許多癌癥患者與卒中患者有相似的人口學特征和血管風險因素（如高齡、高血壓），由于共同的危險因素，癌癥患者也可能因動脈粥樣硬化和小血管疾病而發(fā)生卒中。研究表明老年患者和并存疾?。ㄈ绺哐獕?、2型糖尿?。┗颊咻^高的POAIS發(fā)生率可能與圍術期應激導致的動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有關^［43-44］。本研究兩組患者年齡匹配，且未發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病病史以及顱內外大動脈狹窄與POAIS相關，而且雙變量Pearson檢驗結果并未發(fā)現(xiàn)術前SUA水平與三者之間的相關性，因此可以排除術前SUA水平與三者之間的相互影響對本研究結果的干擾。

研究發(fā)現(xiàn)LUL和LP是POAIS的獨立預測因素^［18-21］，其機制可能與LUL后更長的LSPV和殘端肺靜脈內血流量減少形成的肺靜脈血栓有關^{［19，21］}。本研究并未發(fā)現(xiàn)手術切除部位與POAIS之間的相關性，且缺乏POAIS發(fā)生后胸部增強CT的資料，無法驗證術后不同肺靜脈殘余長度的差異并提供肺靜脈血栓存在的證據(jù)。有研究認為術中低血壓或血壓波動會導致POAIS^［8］，但本研究發(fā)現(xiàn)對照組SBP CV較病例組更大，可能與對照組高血壓人數(shù)更多、術中最大SBP更高、最小SBP更小有關，可能與納入患者均未發(fā)生術中低血壓有關。

本研究局限性：首先，這是一項單中心回顧性研究，病例組樣本量較少。第二，患者發(fā)生無癥狀缺血性卒中而并未行顱腦MRI檢查或出院后發(fā)生缺血性卒中就診其他醫(yī)院均可導致POAIS的真實數(shù)量可能高于本研究中的25例，因此無法計算NSCLC患者發(fā)生POAIS的發(fā)病率。第三，本研究沒有考慮飲食習慣的差異及其對SUA水平的可能影響，因此本研究結果適用性受限。第四，SUA在不同類型癌癥的不同時期可能發(fā)揮不同的作用，鑒于NSCLC患者POAIS發(fā)病率相對較低、發(fā)病機制復雜，因此，建議進行更大樣本量的前瞻性、多中心研究。

SUA水平是NSCLC患者發(fā)生POAIS的影響因素，可以預測NSCLC患者發(fā)生POAIS的風險。SUA的預測價值值得進一步研究，為最大限度降低NSCLC患者發(fā)生POAIS風險提供更豐富的方案。

作者貢獻：白海威、劉俊艷、韓穎提出研究選題方向；白海威負責數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計學處理，并撰寫論文初稿；米小昆進行研究的實施與可行性分析；劉青蕊負責論文的修訂；白海威、祝琳、王英南進行數(shù)據(jù)收集；劉俊艷負責文章的質量控制；韓穎負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-01-20；修回日期：2023-05-06）

（本文編輯：宋春梅）

基金項目：河北省醫(yī)學科學研究課題（20211242）

*通信作者：韓穎，主任醫(yī)師/教授；E-mail：hanying9@139.com 劉俊艷，主任醫(yī)師/教授；E-mail：junyanliu2003@163.com

本文數(shù)字出版日期：2023-06-07