中藥復(fù)方治療痛風(fēng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

申晨 郭錦晨

【摘 要】 痛風(fēng)多是由大量飲酒、過(guò)食高嘌呤、飲食不節(jié)、家族遺傳和地域環(huán)境等原因引起的難治性疾病，其臨床表現(xiàn)多為關(guān)節(jié)及軟組織的紅腫熱痛，痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制與高尿酸血癥形成和尿酸鹽過(guò)飽和結(jié)晶析出產(chǎn)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有關(guān)?？偨Y(jié)中藥復(fù)方治療痛風(fēng)的作用機(jī)制，主要涉及促進(jìn)尿酸排泄、抑制尿酸生成、影響炎性介質(zhì)的表達(dá)、調(diào)節(jié)基因的表達(dá)、改善機(jī)體自我調(diào)節(jié)能力等方面。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng);高尿酸血癥;中藥復(fù)方;作用機(jī)制;研究進(jìn)展;綜述

痛風(fēng)（gout）是單鈉尿酸鹽濃度升高而結(jié)晶析出導(dǎo)致的一種慢性晶體性炎性關(guān)節(jié)炎[1-2]。臨床表現(xiàn)多為關(guān)節(jié)的紅腫熱痛、高尿酸血癥、痛風(fēng)石和關(guān)節(jié)畸形等。我國(guó)痛風(fēng)患病率為0.03%～10.47%[2]，其中成年男性的患病率高于成年女性[3]。痛風(fēng)造成的高血壓病、糖尿病和冠心病3種常見(jiàn)合并癥，對(duì)患者的生活影響很大，增加了致死率[2]。因此，應(yīng)當(dāng)重視痛風(fēng)的治療。

痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制主要與高尿酸血癥形成和尿酸鹽過(guò)飽和結(jié)晶析出產(chǎn)生急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。高尿酸血癥多由尿酸生成增多、排泄減少以及易感基因引起。其中人體的尿酸主要來(lái)源于自身核苷酸的分解代謝。尿酸生成過(guò)多常見(jiàn)于高嘌呤飲食和自身核苷酸的大量分解，尿酸的產(chǎn)生與機(jī)體內(nèi)黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的催化作用有著密切的關(guān)系;尿酸的主要代謝器官是腎臟，其對(duì)尿酸的重吸收作用主要源于腎小管，腎小管上皮細(xì)胞膜的陰離子通道表達(dá)和功能障礙都會(huì)影響尿酸的排泄[4]。尿酸在人體以鈉鹽的形式存在，鈉鹽隨著循環(huán)在關(guān)節(jié)和軟組織等處沉積析出形成結(jié)晶，所產(chǎn)生的尿酸鈉鹽結(jié)晶通過(guò)激活Toll樣受體、吞噬細(xì)胞、炎性物質(zhì)等途徑以致痛風(fēng)炎癥[5]。

痛風(fēng)屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，由風(fēng)、寒、濕、熱等外邪侵襲人體和正氣不足或勞倦過(guò)度等內(nèi)因而致。外邪阻滯經(jīng)絡(luò)，濕阻日久化熱，注于關(guān)節(jié)，氣血運(yùn)行不暢發(fā)而為痹證。本病初起為實(shí)證，久而為虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)。治療痛風(fēng)的中藥復(fù)方多在促進(jìn)尿酸排泄、抑制尿酸生成、影響炎性介質(zhì)的表達(dá)、調(diào)節(jié)基因的表達(dá)、改善機(jī)體自我調(diào)節(jié)能力等方面發(fā)揮作用。筆者就近年來(lái)中藥復(fù)方治療痛風(fēng)的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為中藥治療痛風(fēng)提供方向和依據(jù)。

1 抗炎鎮(zhèn)痛作用

1.1 通過(guò)影響炎性介質(zhì)的表達(dá)抗炎 炎癥級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)[6]的產(chǎn)生多與大量炎癥因子表達(dá)、成熟和分泌等活動(dòng)產(chǎn)生的作用有關(guān)，包括Caspase-1、白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子由核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路和IL-1信號(hào)通路被IL-1β與其受體結(jié)合后激活而大量產(chǎn)生。研究表明，炎癥體在受到單鈉尿酸鹽的刺激后，TNF-α、IL-1β、Caspase-1、IL-6、IL-8等促炎因子會(huì)進(jìn)行表達(dá)、成熟等活動(dòng)，分泌到局部后，導(dǎo)致局部關(guān)節(jié)軟組織炎癥。因此，通過(guò)影響炎性介質(zhì)的表達(dá)是中藥復(fù)方治療痛風(fēng)的重要機(jī)制。

IL-1β前體是由以Toll樣受體參與形成的無(wú)活性促炎因子;而NALP3炎性體主要負(fù)責(zé)對(duì)前體IL-1β的剪切及激活，使其成為有活性的IL-1β。李娟娥等[7]研究發(fā)現(xiàn)，息痛散治療痛風(fēng)與抑制NALP3炎性體的激活關(guān)系密切，該方能顯著改善關(guān)節(jié)軟組織的炎癥以緩解關(guān)節(jié)腫脹感，但對(duì)于急性期的關(guān)節(jié)破壞改善不明顯，實(shí)驗(yàn)存在不足。殷貝等[8]發(fā)現(xiàn)，宣痹湯可降低血尿酸及抑制炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制可能是減少促炎因子分泌，調(diào)控炎癥信號(hào)通道。祁芹等[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，萆薢總皂苷在治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方面有適度地鎮(zhèn)痛與保護(hù)關(guān)節(jié)軟組織的優(yōu)勢(shì)，這可能與其抑制關(guān)節(jié)組織中的前列腺素E2、IL-1β和IL-18的生成和分泌有關(guān)。葉琳琳[10]研究表明，利濕化瘀通絡(luò)組方可以減弱NLRP3炎性體的活化狀態(tài)，顯著抑制IL-18 mRNA和IL-1β的轉(zhuǎn)錄及合成，進(jìn)而抑制其他炎癥介質(zhì)的釋放，從而達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛作用。王海波等[11]研究發(fā)現(xiàn)，劉延慶經(jīng)驗(yàn)方（生薏苡仁、衛(wèi)矛、土茯苓、徐長(zhǎng)卿）治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制可能與抑制IL-2、TNF-α和IL-1β等促炎因子相關(guān)，從而抑制炎癥損傷和介導(dǎo)對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療作用;該復(fù)方不僅可顯著降低血尿酸，且抗炎免疫作用明顯。鄧劍平[12]研究證實(shí)，虎貞痛風(fēng)方在TNF-α、IL-1β、IL-6、環(huán)氧合酶-2等炎癥因子的表達(dá)方面有著顯著的抑制作用，從而達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛的目的。

1.2 通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)抗炎 NF-κB是一種在機(jī)體免疫應(yīng)答、細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等過(guò)程中起關(guān)鍵性作用，調(diào)控多種基因表達(dá)，廣泛存在于真核細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子。劉濤[13]研究表明，薏仁木瓜化濁湯可以使高尿酸血癥患者尿酸水平顯著下降，作用機(jī)制主要是通過(guò)增加腎臟組織中三磷酸腺苷結(jié)合盒G超家族成員2（ABCG2）mRNA和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體（UAT）mRNA的轉(zhuǎn)錄和合成，降低有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體4（OAT4）mRNA和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）mRNA的表達(dá)量，減少血液中IL-6、TNF-α的含量，起到抗炎和降尿酸作用。葉玉珍[14]研究表明，桂皮醛與虎杖苷溫清配伍組的降尿酸機(jī)制與增加有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（OAT1）的轉(zhuǎn)錄和合成，以及降低人葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）和URAT1的基因表達(dá)量有一定關(guān)系;除此之外，夜間給予溫清配伍組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的BMAL1和CLOCK的表達(dá)量明顯減少，表明與其肝臟時(shí)鐘基因關(guān)系密切，該實(shí)驗(yàn)運(yùn)用了因時(shí)制宜的中醫(yī)理論。韓潔茹等[15]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，資生腎氣丸中藥復(fù)方可以減少血清NF-κB及增加谷胱甘肽和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的數(shù)量，從根本上下調(diào)炎性因子的表達(dá)，從而起到對(duì)痛風(fēng)的防治作用。張琛[16]證明二丁顆粒在分子水平上增加OAT1蛋白和減少GLUT9蛋白的表達(dá)水平以減少痛風(fēng)中尿酸的累積。張燕[17]研究發(fā)現(xiàn)，四妙丸治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制可能與改變機(jī)體DNA的翻譯和RNA的轉(zhuǎn)錄以調(diào)控NOD樣受體等信號(hào)通路關(guān)系密切。

1.3 通過(guò)改善機(jī)體自我調(diào)節(jié)能力抗炎 武鵬[18]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，復(fù)方土茯苓可通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的供能物質(zhì)如葡萄糖、膽固醇和脂類(lèi)的代謝過(guò)程顯著減少血尿酸，并起到保護(hù)腎臟的作用，相對(duì)西藥來(lái)說(shuō)較為安全。李君霞[19]發(fā)現(xiàn)，芪茯化濁方主要是通過(guò)提高腎小球?yàn)V過(guò)率和增加血肌酐的清除率減少血尿酸，降低痛風(fēng)的發(fā)病率。然而實(shí)驗(yàn)多針對(duì)“濁瘀”型痛風(fēng)，研究證型較為單一。范為民[20]研究表明，通痹七物方可調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體的自我吞噬能力以影響NLRP3炎性小體的活化，從而減輕痛風(fēng)軟組織中的病理?yè)p傷。沈嘉艷[21]實(shí)驗(yàn)表明，益腎健脾泄?jié)釡档脱蛩崴降淖饔脵C(jī)制可能與影響活化氧的產(chǎn)生有關(guān)，進(jìn)而改善功能，減少腎損傷。冉云等[22]通過(guò)對(duì)尿素氮的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，通痹降濁湯可明顯降低其血清含量，其作用機(jī)制可能與提高腎小球?yàn)V過(guò)率有關(guān)，以此降低血清尿酸水平。當(dāng)歸拈痛湯加減和益腎活血方都可保護(hù)腎臟，減輕腎臟的病理?yè)p害以起到痛風(fēng)防治作用[23-24]。曾翠瓊[25]實(shí)驗(yàn)表明，葫蘆茶除濕解毒湯的作用機(jī)制是使機(jī)體的體液平衡得到適度調(diào)節(jié)，使血液循環(huán)的速度加快，有效清除人體內(nèi)積聚的殘留物質(zhì)，保證機(jī)體免疫力，防止感染。姜德友等[26]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎利濕法是通過(guò)降低血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-7（MMP-7）的水平治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，抑制炎癥反應(yīng);其中MMP-7主要由腺上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等分泌，其間質(zhì)炎癥反應(yīng)的發(fā)生主要是通過(guò)參與機(jī)體的免疫系統(tǒng)，快速釋放TNF。

2 降尿酸作用

2.1 抑制尿酸形成 王春亮[27]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，忍冬藤痛風(fēng)顆粒能明顯降低模型大鼠血尿酸、肝臟黃嘌呤氧化酶活性和踝關(guān)節(jié)軟組織中IL-1β、TNF-α、MMP-3、LP-PLA2水平，并能誘導(dǎo)HSP70 mRNA的高表達(dá)。韓慧璞等[28]研究發(fā)現(xiàn)，茵連痛風(fēng)顆粒的組成成分可以直接與黃嘌呤氧化酶（XOD）相結(jié)合從而使其受到抑制，繼而減少尿酸的生成以抗痛風(fēng)。該實(shí)驗(yàn)由于分離提純單體難度大，故僅從有效部位層面上進(jìn)行研究。孫兆姝等[29]研究發(fā)現(xiàn)，二妙丸能促進(jìn)血液中尿酸鹽的溶解，并減少尿酸鈉鹽結(jié)晶析出，且使尿酸氧化酶減少，有降低血尿酸抗痛風(fēng)的效果。何雪媛[30]發(fā)現(xiàn)，清熱利濕方也可降低血尿酸水平。溫少逸[31]研究表明，五苓痛風(fēng)丸治療痛風(fēng)有一定雙向機(jī)制作用，可以降低血尿酸在機(jī)體內(nèi)的含量，主要是加快尿酸在機(jī)體的代謝和減少尿酸生成。王淳等[32]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，消石利尿化瘀法可降低高尿酸血癥大鼠血尿酸，可能是與加快尿酸在機(jī)體代謝和抑制尿酸生成等作用機(jī)制有關(guān)。通過(guò)減弱XOD活性，促進(jìn)UAT、OAT的分泌發(fā)揮作用，該復(fù)方還有一定的保護(hù)腎臟功能。

2.2 促進(jìn)尿酸排泄 柯志鵬等[33]研究發(fā)現(xiàn)，芪桂痛風(fēng)片中含有較多的黃酮類(lèi)化合物，而黃酮類(lèi)化合物可以通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶活性，促進(jìn)尿酸排泄，防治高尿酸血癥及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。芪桂痛風(fēng)片不僅在降低尿酸方面具有較好的治療作用，還具有抗炎、鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)免疫的作用;同時(shí)，芪桂痛風(fēng)片還有明顯的抗炎、免疫抑制、解熱鎮(zhèn)痛、祛風(fēng)除濕、活血化瘀、修復(fù)關(guān)節(jié)等藥理作用。林彤等[34]研究發(fā)現(xiàn)，四妙散可以增強(qiáng)腎臟排泄尿酸的能力，并起到保護(hù)腎小球，降低痛風(fēng)性關(guān)節(jié)中炎性物質(zhì)的作用。吳燕升等[35]研究表明，矢志方可以加快尿酸在機(jī)體的排泄，以達(dá)到降低血尿酸的目的，還可延緩腎小管間質(zhì)纖維化以發(fā)揮對(duì)腎臟的保護(hù)作用。孟博文[36]探究發(fā)現(xiàn)，健脾泄?jié)岱ǎㄈ巛伤Z總皂苷）可以影響乳酸桿菌和雙歧桿菌等腸道菌群，進(jìn)而促進(jìn)尿酸在腸道分解、排泄，降低血尿酸水平。邵一丹[37]研究表明，苓仙降酸顆?？梢栽黾訉?shí)驗(yàn)動(dòng)物的尿酸代謝，并減少腎臟中尿酸鹽的結(jié)晶析出，有一定保護(hù)腎功能的作用。黃聰?shù)萚38]通過(guò)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯可有效治療痛風(fēng)，主要是促進(jìn)尿酸排泄以降低體內(nèi)血尿酸的含量，還具有保護(hù)腎臟的作用。李建等[39]發(fā)現(xiàn)，平胃散合桂枝芍藥知母湯可通過(guò)改善濕困脾胃證促進(jìn)尿酸排泄，降低體內(nèi)血尿酸的水平，達(dá)到治療目的。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，中藥復(fù)方治療痛風(fēng)的作用機(jī)制多從促進(jìn)尿酸排泄、抑制尿酸生成、影響炎性介質(zhì)的表達(dá)、調(diào)節(jié)基因的表達(dá)、改善機(jī)體自我調(diào)節(jié)能力等方面發(fā)揮作用，其中抗炎是中藥復(fù)方治療痛風(fēng)的主要作用機(jī)制。在治療痛風(fēng)方面，西藥存在許多不良反應(yīng)，如別嘌呤的應(yīng)用易形成耐藥性及病情反復(fù)等[40]。相較于西藥，中藥復(fù)方更易于被大眾接受，有些中藥復(fù)方還可起到保護(hù)腎臟和肝臟的作用。然而，對(duì)中藥復(fù)方作用機(jī)制的了解和探討還不夠深入，部分實(shí)驗(yàn)研究人員在制作動(dòng)物模型時(shí)，證型研究相對(duì)單一，多有重復(fù)實(shí)驗(yàn)，導(dǎo)致中藥復(fù)方治療痛風(fēng)作用機(jī)制研究方向較為單一。除此之外，由于中藥的組成成分復(fù)雜，有的中藥復(fù)方無(wú)法做到提純單體，這些中藥成分之間是協(xié)同作用還是拮抗作用尚不明確。今后，需要研究者多探究提高藥物的安全性和療效，將研制出經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、攜帶方便、療效顯著、易于被大眾接受的中藥劑型作為第一要?jiǎng)?wù)，把中藥多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)展現(xiàn)出來(lái)。

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收稿日期：2022-03-02;修回日期：2022-04-11