中醫(yī)藥治療高尿酸血癥的作用機(jī)制研究進(jìn)展

謝克琴　鐘琴

【摘 要】 總結(jié)中醫(yī)藥治療高尿酸血癥的作用機(jī)制研究進(jìn)展，歸納中醫(yī)藥研究中存在的不足和難點，并提出研究思路。

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥；痛風(fēng)；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；中醫(yī)藥；綜述

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于嘌呤代謝障礙引起的尿酸鹽晶體（MSU）在關(guān)節(jié)及其周圍組織中沉積所致的異質(zhì)性疾病，是一種常見病、多發(fā)病。流行病學(xué)資料顯示，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升[1]、

沿海地區(qū)發(fā)病率尤高的趨勢[2]。痛風(fēng)的病因與發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，研究表明，高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是痛風(fēng)的主要生化基礎(chǔ)，嘌呤代謝障礙所致尿酸生成過多或排泄減少，導(dǎo)致尿酸濃度過高，當(dāng)超過其溶解度而達(dá)過飽和狀態(tài)時，致使尿酸鈉微晶體沉積于關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織，引起諸多信號通路及細(xì)胞因子的激活或抑制，最終引發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作，認(rèn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率與血尿酸水平相關(guān)[3-6]。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究也越來越深入，為研究中醫(yī)藥降尿酸的作用機(jī)制開拓了新的視野。本文將近年來中醫(yī)藥治療HUA的作用機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在探討中醫(yī)藥治療高尿酸血癥的分子機(jī)制。

1 促尿酸排泄或減少尿酸生成

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸排泄減少或尿酸生成增多均可致HUA的形成。其中，只有不到10%的患者是因尿酸生成增多所致，尿酸增多的主要原因是嘌呤代謝酶的缺陷[7]。而尿酸排泄障礙是HUA發(fā)病的關(guān)鍵，研究表明，80%～90%的HUA患者具有尿酸排泄障礙[8]。因此，促進(jìn)尿酸排泄是減少HUA發(fā)病的重要機(jī)制之一；而尿酸生成增多主要與人體相關(guān)酶的缺陷有關(guān)。潘紅英等[9]觀察加味四妙丸（黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、牛膝、土茯苓）有效部位群抗HUA作用機(jī)制，結(jié)果顯示，有效部位群可顯著降低HUA大鼠血清尿酸水平（P < 0.01），升高模型動物紅細(xì)胞嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）活性（P < 0.01）、降低血清黃嘌呤氧化酶（XOD）活性（P < 0.05或P < 0.01），提示其降尿酸機(jī)制可能與其抑制血清XOD活性使尿酸合成減少以及激活尿酸酶活性促進(jìn)尿酸分解有關(guān)。尚虎虎[10]研究酸脂清制劑對高尿酸并高脂血癥大鼠肝臟黃嘌呤氧化酶的影響，結(jié)果顯示，酸脂清制劑組較對照組（別嘌醇）XOD水平并無明顯下降，但其降尿酸效果優(yōu)于對照組，這提示其降尿酸機(jī)制可能不是通過降低XOD水平，減少尿酸生成來實現(xiàn)，而是通過促進(jìn)尿酸排泄達(dá)到效果。曾金祥等[11]研究車前子醇提物對急性HUA小鼠血尿酸水平的影響及機(jī)制，結(jié)果顯示，車前子醇提物能抑制XOD與腺苷脫氨酶（ADA）活性并下調(diào)腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運子mURAT1 mRNA的表達(dá)，這可能是降低血清尿酸水平的機(jī)制。黃勝男等[12]觀察菊苣干預(yù)HUA鵪鶉尿酸及5-核苷（5-NT）、ADA、PNP、鳥嘌呤脫氨酶（GDA）、XOD活性研究的影響，探討菊苣防治HUA的可能機(jī)制，結(jié)果顯示菊苣高、低劑量組可顯著降低鵪鶉尿酸水平（P < 0.05），不同程度地抑制5-NT、ADA、PNP、GD、XOD的活性（P < 0.05，P < 0.01）。這提示菊苣降低尿酸機(jī)制可能與其降低尿酸代謝酶5-NT、ADA、PNP、GD、XOD的活性有關(guān)。

HUA是痛風(fēng)發(fā)病的重要生化基礎(chǔ)和最直接的危險因素，通過中醫(yī)藥直接促尿酸排泄或減少尿酸生成來治療HUA，已成為近年來降尿酸的研究靶點，目前此方面的中醫(yī)藥研究文獻(xiàn)較多，顯示了較好的臨床應(yīng)用前景，但動物實驗的成功轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的優(yōu)勢，還有待進(jìn)一步研究。

2 調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白及其基因表達(dá)

腎臟是尿酸排泄的主要器官，人體2/3的尿酸主要經(jīng)腎臟排出，負(fù)責(zé)尿酸轉(zhuǎn)運的是固定在腎小管上皮細(xì)胞上的各種轉(zhuǎn)運蛋白，這些蛋白的基因突變或缺失是引發(fā)血液尿酸濃度異常的主要原因。研究已證實尿酸鹽轉(zhuǎn)運體UAT、人尿酸鹽轉(zhuǎn)運子hURAT1、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運體hOAT1和hOAT3與尿酸轉(zhuǎn)運有關(guān)[13]。因此，以尿酸轉(zhuǎn)運蛋白為靶點，調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)是治療HUA的有效策略表達(dá)而達(dá)到促進(jìn)尿酸排泄，具有保護(hù)腎功能的作用。陳光亮等[14]研究萆薢總皂苷（TSD）對大鼠慢性HUA的防治作用及對腎臟URAT1表達(dá)的影響，用RT-PCR法、免疫組化法分別測定大鼠腎小管細(xì)胞URAT1 mRNA和URAT1蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示，TSD呈劑量依賴性降低HUA大鼠的血清尿酸水平，增加尿尿酸濃度和尿酸排泄量，降低腎臟URAT1 mRNA和URAT1蛋白的高表達(dá)，其降尿酸機(jī)制可能與抑制URAT1的表達(dá)有關(guān)。吳杲等[15]采用PCR技術(shù)檢測HUA小鼠URAT1、OAT1、OAT3的mRNA的表達(dá)量，觀察虎杖苷的降尿酸作用及其機(jī)制，結(jié)果顯示，虎杖苷組較模型組可顯著降低血尿酸（P < 0.05），抑制URAT1的mRNA表達(dá)，增加OAT1及OAT3的mRNA表達(dá)。孫紅等[16]觀察土茯苓等中藥抑制URAT1表達(dá)及降尿酸作用篩選研究，采用實時熒光定量PCR檢測土茯苓、車前子對高尿酸大鼠腎臟URAT1基因的mRNA相對表達(dá)量，結(jié)果顯示，與模型組相比，中藥組可明顯降低HUA小鼠血尿酸（P < 0.01），且URAT1 mRNA表達(dá)均低于模型組，與調(diào)節(jié)大鼠腎臟URAT1基因的mRNA表達(dá)有關(guān)。這提示土茯苓、車前子促進(jìn)尿酸排泄機(jī)制可能與下調(diào)大鼠腎臟URAT1基因的mRNA表達(dá)有關(guān)。

尿酸轉(zhuǎn)運蛋白是維持血尿酸水平的關(guān)鍵離子通道，抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)是控制尿酸排泄的主要手段。目前，借助現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究顯示了其較好的臨床應(yīng)用前景。

3 改善或減少HUA的脂質(zhì)過氧化

相關(guān)研究表明，尿酸是人體中重要的內(nèi)源性抗氧化劑之一[17]，但其水平的持續(xù)升高可加強(qiáng)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[18]，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。而HUA脂質(zhì)過氧化與高血壓、糖尿病、代謝綜合征、腎和心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。李敏等[19]通過測定痛風(fēng)患者血漿氧化低密度脂蛋白、丙二醛濃度和超氧化物歧化酶（SOD）活性及相互關(guān)系，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者易于發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，可能是其容易發(fā)生動脈粥樣硬化的原因之一。因此，改善或減少HUA的脂質(zhì)過氧化對疾病發(fā)生發(fā)展具有重要意義。姚芳芳等[20]研究槲皮素和芹菜素對HUA大鼠血尿酸及抗氧化能力的影響，通過測定血尿酸、尿素氮、血肌酐、丙二醛、SOD、總抗氧化能力的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，槲皮素和芹菜素不但能降低HUA大鼠的血清尿酸水平，且能增強(qiáng)HUA大鼠的抗氧化和清除氧自由基的能力，減少脂質(zhì)過氧化。史珅等[21]予蘋果多酚對Wistar大鼠HUA模型進(jìn)行灌胃，通過測定大鼠血清總抗氧化能力，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物含量，SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力，發(fā)現(xiàn)蘋果多酚可顯著提高HUA大鼠的總抗氧化能力，抑制脂質(zhì)過氧化及SOD活性，維護(hù)機(jī)體氧化還原平衡。

改善或減少HUA的脂質(zhì)過氧化是減少尿酸水平的作用機(jī)制，中醫(yī)藥尤其是中藥提取物的研究在動物實驗的研究中取得了較可觀的成績，但完成臨床研究的轉(zhuǎn)化尚需進(jìn)一步努力。

4 抑制炎癥細(xì)胞因子

痛風(fēng)的急性發(fā)作表現(xiàn)為MSU晶體沉積于關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織所致的炎癥反應(yīng)。研究已發(fā)現(xiàn)并證明，在MSU晶體沉積的過程中，表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)大量炎癥細(xì)胞和炎癥因子的浸潤，對滑膜炎癥的發(fā)展、軟骨基質(zhì)的破壞具有重要作用。許多中醫(yī)藥已被證實具有抗炎、鎮(zhèn)痛的功效。王天等[22]研究復(fù)方土茯苓顆粒對HUA腎病模型小鼠腎功能及白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6表達(dá)的影響，對模型小鼠腎臟勻漿采用ELISA法檢測組織中IL-1β、IL-6的含量，結(jié)果顯示，復(fù)方土茯苓顆粒組（土茯苓、粉萆薢、山慈菇、王不留行、牛膝）與造模組相比，可顯著降低血尿酸、尿素和肌酐水平（P < 0.01），且IL-1β、IL-6水平較造模組低（P < 0.05），提示復(fù)方土茯苓顆粒能夠有效降低HUA腎病模型小鼠尿酸、肌酐、尿素氮水平，保護(hù)尿酸造成的腎臟損傷，可能機(jī)制為降低IL-1β、IL-6等炎癥因子的表達(dá)。王淳等[23]探討消石利尿化瘀法對HUA小鼠的抗炎機(jī)制，采用放射免疫分析法測定大鼠血清IL-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-4的含量，結(jié)果顯示，消石利尿化瘀組（金錢草、車前子、土茯苓、黃柏、萆薢、川牛膝、赤芍、青風(fēng)藤、丹參等）與模型組比較，能顯著升高大鼠血清IL-4含量

（P < 0.05），降低IL-1β、TNF-α的表達(dá)（P < 0.05），表明消石利尿化瘀組降尿酸機(jī)制可能與降低促炎因子IL-1β、TNF-α含量及升高抗炎因子IL-4含量有關(guān)。徐莎婷等[24]探討當(dāng)歸拈痛湯及其拆方對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血尿酸值、IL-1β、TNF-α、環(huán)氧化酶-2（COX-2）的影響，先后與腺嘌呤合乙胺丁醇灌胃及踝關(guān)節(jié)內(nèi)注射尿酸鈉（MUS）造成大鼠HUA模型及大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，測定大鼠血尿酸值，并以免疫組化染色法檢測IL-1β、TNF-α、COX-2在大鼠滑膜組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示，當(dāng)歸拈痛湯全方組（羌活、防風(fēng)、升麻、葛根、白術(shù)、蒼術(shù)、當(dāng)歸、人參、甘草、苦參、炒黃芩、知母、茵陳、豬苓、澤瀉）及其拆方組均有降低血尿酸的作用，其機(jī)制可能與對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的滑膜組織中炎性因子（IL-1β、TNF-α、COX-2）的抑制作用有關(guān)，且以當(dāng)歸拈痛湯全方組作用最佳。

通過抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥細(xì)胞因子而降尿酸的研究是近幾年中醫(yī)藥研究的熱點，但由于痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，中藥復(fù)方成分復(fù)雜，作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深化探討，并盡可能通過中藥單方或中藥提取物進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研究，其作用機(jī)制更明確，研究前景更廣。

5 問題及展望

中醫(yī)藥治療HUA有確切療效，其機(jī)理研究也已從直接促尿酸排泄或減少尿酸生成、調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運蛋白及基因表達(dá)、改善或減少HUA脂質(zhì)過氧化、抑制炎癥細(xì)胞因子等多個方面進(jìn)行了探討和闡述，但目前多是動物實驗研究，要使動物研究向人體研究轉(zhuǎn)化還需要一定的距離。其次，中藥成分復(fù)雜，具有多個作用靶點，雖然研究已深入到分子生物水平，但不管是動物研究還是臨床研究，多停留在藥物治療后的簡單觀察，對其作用機(jī)制仍不能完全做出準(zhǔn)確評價。如何充分利用分子生物學(xué)技術(shù)、基因技術(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)等手段，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥作用的靶點及干預(yù)環(huán)節(jié)，可能是HUA治療的新突破口。因此，中藥治療HUA的機(jī)制研究還急待于深入和完善，以利于推廣和發(fā)掘針對HUA有良好療效的中藥。

6 參考文獻(xiàn)

[1] Weaver AL.Epidemiology of gout[J].Cleve Clin J Med，2008，75 Suppl 5：S9-12.

[2] Kuo CF，Grainge MJ，See LC，et al.Epidemiology and management of gout in Taiwan：a nationwide population study[J].Arthritis Res Ther，2015，17（1）：13.

[3] Dinarello CA.Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases[J].Blood，2011，117（14）：3720-3732.

[4] Schett G，Dayer JM，Manger B.Interleukin-1 function and role in rheumatic disease[J].Nat Rev Rheumatol，2016，12（1）：14-24.

[5] Campion EW，Glynn RJ，Dlabry LO.Asymptomatic hyperuricemia.Risks and consequences in the normative aging study[J].Am J Med，1987，82（3）：421-426.

[6] 佟穎，文慧麗，李一平，等.痛風(fēng)及高尿酸血癥近年來的中醫(yī)治療研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2015，4（11）：66-69.

[7] 石白，殷海波，張錦花.痛風(fēng)現(xiàn)代流行病學(xué)及其發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2012，1（6）：51-55.

[8] Rott KT，Agudelo CA.Gout[J].JAMA，2003，289（21）：2857-2860.

[9] 潘紅英，時樂，徐立，等.加味四妙丸有效部位群抗高尿酸血癥作用及其機(jī)制[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2014，28（3）：380-385.

[10] 尚虎虎.酸脂清制劑對高尿酸并高脂血癥大鼠肝臟黃嘌呤氧化酶的影響[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2013，34（5）：58-59.

[11] 曾金祥，魏娟，畢瑩，等.車前子醇提物降低急性高尿酸血癥小鼠血尿酸水平及機(jī)制研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19（9）：173-177.

[12] 黃勝男，林志健，張冰，等.菊苣干預(yù)高尿酸血癥鵪鶉尿酸及相關(guān)代謝酶活性研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2015，26（1）：9-13.

[13] Duan P，You G.Short-term regulation of organic anion transporters[J].Pharmacol Ther，2010，125（1）：55-61.

[14] 陳光亮，朱立然，那莎，等.萆薢總皂苷對大鼠慢性高尿酸血癥和腎小管尿酸轉(zhuǎn)運體1表達(dá)的影響[J].中國中藥雜志，2013，38（14）：2348-2353.

[15] 吳杲，吳漢斌，蔣紅.虎杖苷的降尿酸作用及其機(jī)制研究[J].藥學(xué)學(xué)報，2014，49（12）：1739?1742.

[16] 孫紅，王少明，莊捷，等.土茯苓等中藥抑制URAT1表達(dá)及降尿酸作用篩選研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2012，17（4）：403-407.

[17] Ames BN，Cathcart R，Schwiers E，et al.Uric acid provides an antioxidant defense in hunmans against oxidant-and radical-caused aging and cancer：a hypothesis[J].

Proc Natl Acad Sci USA，1981，78（11）：6858-6862.

[18] Homayounfar S，Ansari M，Kashani KM.Evaluation of independent prognostic importance of hyperuricemia in hospital death after acute myocardial infarction[J].Saudi Med J，2007，28（5）：759-761.

[19] 李敏，蔣興亮，周京國，等.痛風(fēng)患者血漿脂質(zhì)過氧化水平及超氧化物歧化酶活性研究[J].四川大學(xué)學(xué)報，2011，42（1）：128-130.

[20] 姚芳芳，張銳，傅瑞娟，等.槲皮素和芹菜素對高尿酸血癥大鼠血尿酸及抗氧化能力的影響[J].食品科學(xué)，2011，32（5）：287-290.

[21] 史珅，張澤生，張民，等.蘋果多酚對高尿酸血癥大鼠抗氧化能力的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2010，10（18）：3460-3463.

[22] 王天，孫維峰.復(fù)方土茯苓顆粒對高尿酸血癥腎病模型小鼠腎功能及IL-1β，IL-6表達(dá)的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18（16）：191-194.

[23] 王淳，王林元，楊琦，等.消石利尿化瘀法對高尿酸血癥大鼠血清白介素-1β，腫瘤壞死因子-α及白介素-4的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（9）：2607-2609.

[24] 徐莎婷，榮譽，吳楊，等.當(dāng)歸拈痛湯及其拆方對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血尿酸值、IL-1β、TNF-α、COX-2的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，33（9）：44-47.

收稿日期：2016-03-11；修回日期：2016-06-11