膝骨關(guān)節(jié)炎的軟骨下骨改變

胡永召 阮志華 韓柄秋 徐通 趙騰飛 張義浦 張健 時紅

【摘 要】 膝骨關(guān)節(jié)炎的病理發(fā)展是以關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨退變?yōu)橹鞯倪^程，關(guān)節(jié)軟骨下骨在維持關(guān)節(jié)軟骨的正常結(jié)構(gòu)和功能中發(fā)揮著重要作用。膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展過程中，在生物學(xué)及生物力學(xué)的作用下，軟骨下骨的重塑異常、血流動力學(xué)異常以及影像學(xué)上的骨髓水腫樣變等軟骨下骨病變，最終導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)的退變。因此，從軟骨下骨的生理特性、重塑異常、分子機(jī)制、血流動力學(xué)異常以及骨髓水腫樣變等方面對軟骨下骨在膝骨關(guān)節(jié)炎中的改變及作用進(jìn)行歸納總結(jié)，為膝骨關(guān)節(jié)炎的治療提供幫助。

【關(guān)鍵詞】 膝骨關(guān)節(jié)炎;軟骨下骨;骨重塑;血流動力學(xué);骨髓水腫樣變

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種臨床常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，病理發(fā)展過程以膝關(guān)節(jié)軟骨下骨和軟骨的退行性改變?yōu)橹?，是?dǎo)致膝關(guān)節(jié)運(yùn)動功能障礙和慢性致殘的主要疾病之一，也是中老年人的常見病和多發(fā)病，臨床表現(xiàn)主要以膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、畸形，以及功能活動受限等為主[1]，嚴(yán)重影響中老年患者的生活質(zhì)量，同時也給患者家庭和社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國KOA患者以60歲以上老年人為主（約占78.5%），疾病的整體發(fā)病率約為9.56%;近年來，隨著我國人口老齡化的發(fā)展，KOA的發(fā)病率呈明顯上升趨勢。

一直以來，對KOA的研究主要集中在關(guān)節(jié)軟骨的退變和磨損方面，對關(guān)節(jié)軟骨下骨的改變研究較少[3]。近年來，對KOA發(fā)病機(jī)制的研究越來越注重軟骨下骨的作用，軟骨下骨病變已成為KOA病理改變的重要標(biāo)志[4]。軟骨下骨的病變、壞死、囊性變、塌陷等最終導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎晚期的畸形，因此，KOA軟骨下骨病變?nèi)缤P(guān)節(jié)軟骨磨損一樣占有同等重要的位置。

1 膝關(guān)節(jié)軟骨下骨的生理特性

膝關(guān)節(jié)的軟骨下骨包括軟骨下皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨。軟骨下皮質(zhì)骨與軟骨的鈣化軟骨層緊密相連，兩者以“梳齒狀”結(jié)構(gòu)相互鉚合在一起，結(jié)合緊密，無法分離[5];軟骨下皮質(zhì)骨直接承受來自軟骨的應(yīng)力。位于軟骨下松質(zhì)骨內(nèi)的骨小梁交互排列，它們的分布和排列方向與關(guān)節(jié)軟骨下骨所承受的壓力和張力的方向相一致，在靠近骨干區(qū)域的骨小梁通常與骨長軸呈45°角交錯排列，而骨端區(qū)域的骨小梁接近90°與表層骨皮質(zhì)交錯排列;這種排列方式利于將所承受的壓力變?yōu)榫鶆虻姆至?，使作用于關(guān)節(jié)軟骨下骨表面任一點(diǎn)的力均勻地傳遞到其他部分[6]。該區(qū)域骨質(zhì)內(nèi)含有豐富的血管、神經(jīng)及竇狀小管，而這些竇狀小管的末端與橫向排列的靜脈竇細(xì)小靜脈叢相互連通;在皮質(zhì)終板的通路內(nèi)，關(guān)節(jié)軟骨下骨內(nèi)的小動脈、小靜脈、竇狀小管穿行其中，形成結(jié)構(gòu)通路。同時，它們之間還存在轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號通路、Wnt信號通路以及絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路等[7]。結(jié)構(gòu)通路和信號通路共同把軟骨下骨髓腔和鈣化軟骨層連接起來，為深層軟骨組織提供營養(yǎng)，并將代謝產(chǎn)物運(yùn)走，形成良好的新陳代謝[8]。

關(guān)節(jié)軟骨下骨和軟骨相互依賴、不可分割，構(gòu)成一個功能復(fù)合單元[9]，兩者在KOA的進(jìn)展中相互影響。關(guān)節(jié)軟骨下骨和軟骨所形成的功能單元[10]由非鈣化軟骨、潮線、鈣化軟骨、沉積線，以及軟骨下骨5部分組成，它們之間存在緊密的生物力學(xué)及生物化學(xué)交互作用，其中的任一結(jié)構(gòu)發(fā)生變化都會影響其他結(jié)構(gòu)的功能，這些功能單元在膝關(guān)節(jié)退變過程中發(fā)揮著重要作用[11]。軟骨下骨的彈性模量較關(guān)節(jié)軟骨的彈性模量低，因其數(shù)量相對較多，所以在緩沖關(guān)節(jié)震蕩中起主要的襯墊作用，從而避免了過度的應(yīng)力對關(guān)節(jié)軟骨造成損傷。在生理狀態(tài)下膝關(guān)節(jié)軟骨能緩沖1%～3%的所受應(yīng)力，并通過鈣化軟骨和潮線將剪切力轉(zhuǎn)換為張應(yīng)力和壓應(yīng)力，軟骨下骨吸收30%的所受應(yīng)力[12]。在骨關(guān)節(jié)載荷傳導(dǎo)系統(tǒng)中，軟骨下骨就像鋪著地毯的地板一樣，需要錨定軟骨與下方骨質(zhì)，使其緊密結(jié)合在一起，能夠吸收關(guān)節(jié)功能活動中的剪切應(yīng)力和通過束狀排列的骨小梁結(jié)構(gòu)傳導(dǎo)而來的垂直應(yīng)力，避免深層軟骨的損傷。

因此，膝關(guān)節(jié)軟骨下骨不僅具有吸收關(guān)節(jié)應(yīng)力，緩沖震蕩、支撐和維持關(guān)節(jié)形態(tài)的作用，還具有營養(yǎng)和保護(hù)深層軟骨的作用。

2 KOA中軟骨下骨重塑異常

生理條件下關(guān)節(jié)軟骨下骨的重塑是通過成骨細(xì)胞的成活性和破骨細(xì)胞的降解活性維持動態(tài)平衡的[13]。由于長期的應(yīng)力載荷，造成關(guān)節(jié)軟骨磨損，同時軟骨下骨也由于長期異常應(yīng)力的反復(fù)作用，打破了這一平衡狀態(tài)，造成關(guān)節(jié)軟骨下骨的重塑異常。骨的重塑異常改變了軟骨下骨的生物力學(xué)特征，降低了其吸收應(yīng)力和保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的功能。軟骨下骨在KOA發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，其在KOA早期和晚期具有不同的病理改變，早期出現(xiàn)軟骨下骨骨質(zhì)流失，而晚期則出現(xiàn)軟骨下骨骨質(zhì)硬化、骨小梁和軟骨下骨板增厚[14]。JUNG等[15]提出，KOA早期軟骨吸收，破骨細(xì)胞活性提高，分泌大量鈣-磷酸鹽復(fù)合物，這些復(fù)合物進(jìn)入軟骨層能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-3、基質(zhì)金屬蛋白酶-13等分解代謝酶，引起軟骨的退變。許多研究也證實，KOA軟骨下骨重塑異常所導(dǎo)致的骨質(zhì)硬化，骨密度增高，改變了軟骨下骨的生物學(xué)性能，損害了其保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的功能，勢必進(jìn)一步加劇關(guān)節(jié)軟骨的退變[16]。

在KOA的進(jìn)展過程中，過度的力學(xué)負(fù)荷導(dǎo)致軟骨、軟骨下骨以及軟骨與軟骨下骨之間的微損傷，出現(xiàn)微裂隙。鈣化軟骨層的微裂隙引起鈣鹽沉積于軟骨內(nèi)，導(dǎo)致軟骨鈣化，透明軟骨減少，使軟骨退變加速。同時，軟骨下骨的骨重塑異常將加速骨轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致骨基質(zhì)的進(jìn)一步破壞。LACOURT等[17]研究發(fā)現(xiàn)，微裂隙或微骨折造成的軟骨損傷多發(fā)生在軟骨下骨高壓力區(qū)域，與外側(cè)平臺相比，膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)平臺的微裂隙數(shù)量更多。

在微損傷發(fā)生之后，隨著微裂隙出現(xiàn)打破了生理情況下成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在時間和空間上維持的動態(tài)平衡[18]。軟骨下皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)功能通過細(xì)胞介導(dǎo)過程啟動軟骨下骨的重塑，重塑周期由靜止骨面活化和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收開始，骨吸收過程之后是由于成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨生成階段。在骨吸收階段礦物質(zhì)沉積相對減少，骨的彈性系數(shù)降低，容易發(fā)生變形。在骨生成階段，引起礦物質(zhì)沉積過多，骨的彈性系數(shù)增加，更耐變形。研究認(rèn)為，軟骨下骨和間充質(zhì)干細(xì)胞中破骨細(xì)胞活性增加導(dǎo)致的骨重塑在骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變的起始和進(jìn)展中起重要作用[19-20]。

骨的重塑異常導(dǎo)致軟骨下骨硬度不均，改變了軟骨下骨的應(yīng)力承受能力[21]。相應(yīng)也引起軟骨承受應(yīng)力的不均衡，當(dāng)軟骨下骨硬化時，緩沖震蕩作用下降，傳導(dǎo)至關(guān)節(jié)軟骨上的沖擊力也相應(yīng)地增加，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變加速。也有學(xué)者認(rèn)為，軟骨下骨病變先于軟骨退變，并進(jìn)一步加速軟骨退變[22]。軟骨下骨的彈性不及關(guān)節(jié)軟骨，所以軟骨下骨較關(guān)節(jié)軟骨更容易受到應(yīng)力影響。當(dāng)關(guān)節(jié)受到反復(fù)的積累性損傷時，軟骨下骨就會出現(xiàn)微裂隙，產(chǎn)生微骨折。骨折愈合使軟骨下骨質(zhì)變硬，密度增高、不均，甚至有骨囊腫的產(chǎn)生。在軟骨和軟骨下骨之間形成陡然的硬度梯變，就像將地毯一樣的軟骨鋪在了軟硬不一、高低不平的地板上一樣，使得反作用于關(guān)節(jié)軟骨上的應(yīng)力增加，最終導(dǎo)致軟骨退變。馬海濤等[23]研究發(fā)現(xiàn)，晚期KOA患者軟骨退行性改變明顯，軟骨下骨的骨小梁結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著的變化，骨小梁的體積分?jǐn)?shù)、厚度以及數(shù)目也顯著增加，而骨小梁之間的距離縮小，同時，認(rèn)為軟骨下骨在KOA的發(fā)生和發(fā)展中起重要的作用。王前源等[24]研究認(rèn)為，關(guān)節(jié)軟骨下骨微結(jié)構(gòu)的改變，造成關(guān)節(jié)軟骨下骨生物力學(xué)性能的降低，不僅導(dǎo)致其緩沖機(jī)械負(fù)荷和保護(hù)軟骨的功能下降，而且加重了KOA的發(fā)展。

因此，隨著KOA的進(jìn)展，臨床上會出現(xiàn)脛骨軟骨下骨皮質(zhì)終板裸露、關(guān)節(jié)面硬化，骨贅形成，且其下方的松質(zhì)骨骨密度減低，甚至出現(xiàn)囊性變、關(guān)節(jié)畸形等現(xiàn)象[25]。

3 KOA中軟骨下骨損傷的分子機(jī)制

膝關(guān)節(jié)軟骨下骨結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致KOA的主要原因是關(guān)節(jié)生物力學(xué)特性改變，除此之外，膝關(guān)節(jié)軟骨下骨與軟骨之間信號通路的分子機(jī)制研究也日益成為熱點(diǎn)。

從細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)水平來看，KOA主要是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的代謝平衡問題，兩者的變化可引起骨量和骨微結(jié)構(gòu)的改變，同時他們可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和前列腺素、白三烯等炎性因子，從而加速關(guān)節(jié)軟骨的退變[26]。從分子生物學(xué)角度看，Wnt信號通路、TGF-β/BMP信號通路、MAPK信號通路參與調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨下骨和軟骨的生長發(fā)育和代謝，在維持關(guān)節(jié)的穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。

Wnt信號通路是以果蠅無翅基因Wingless和小鼠同源基因INT-1命名的。Wnt信號通路參與軟骨內(nèi)骨化、關(guān)節(jié)形成、骨骼生長和修復(fù)的過程[27]。在KOA的病理進(jìn)程中，Wnt通路活性的改變可影響軟骨下骨生長板破骨細(xì)胞的活性，從而導(dǎo)致軟骨下骨硬化或關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成[28]。

在KOA中由于異常的應(yīng)力負(fù)荷造成TGF-β在軟骨下骨中表達(dá)增加，誘導(dǎo)分化成骨細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)骨重建的過程;但是，破骨細(xì)胞的骨吸收與TGF-β誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞分化在時間和空間上不一致，導(dǎo)致軟骨下骨重建異常，從而加速軟骨退變，促進(jìn)KOA的進(jìn)展[29]。BMP不僅是有效的成骨刺激因子，還能夠在體內(nèi)外調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性。因此，其在軟骨下骨重建中的重要作用不可忽視[30]。

MAPK是一組在所有真核生物都存在的絲/蘇氨酸激酶，它能將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)至細(xì)胞核，從而調(diào)控細(xì)胞的增生、分化及凋亡等過程[31]。MAPK信號通路影響正常軟骨細(xì)胞的形成、增殖、分化過程，同時還能調(diào)控成骨和破骨細(xì)胞分化，影響軟骨下骨重塑[32]。

不同信號通路之間存在互通、交叉，共同促進(jìn)了KOA的發(fā)展[33]。

4 KOA中軟骨下骨血流動力學(xué)異常

過度的力學(xué)負(fù)荷導(dǎo)致的細(xì)微骨折可引起關(guān)節(jié)軟骨下骨塌陷，導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)的滑液流至鄰近的骨髓間隙，形成軟骨下骨的囊性改變[34]。同時，也造成靜脈回流障礙，嚴(yán)重的靜脈回流障礙可產(chǎn)生廣泛骨髓水腫樣變，使容積相對固定的骨髓腔內(nèi)壓力升高，壓迫骨內(nèi)微血管，致使軟骨下骨骨內(nèi)微循環(huán)障礙，血供逐漸減少，甚至中斷，導(dǎo)致骨細(xì)胞因缺血凋亡或變性壞死、膠原纖維解聚、蛋白多糖分解、軟骨下骨破壞，軟骨下骨內(nèi)組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶等降解酶以彌散的方式逐漸侵蝕軟骨組織，加速了軟骨的退變。同時，骨內(nèi)壓力增高，刺激骨髓內(nèi)的痛覺感受器產(chǎn)生疼痛，最終導(dǎo)致KOA的發(fā)生[35]。同時，軟骨下骨內(nèi)血管由于異常應(yīng)力導(dǎo)致的微骨折而延伸至鈣化軟骨層，并最終穿過潮線進(jìn)入無血管的軟骨，伴隨血管生成的感覺神經(jīng)也進(jìn)入關(guān)節(jié)軟骨導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生[36]。

另外，骨內(nèi)壓升高后造成骨內(nèi)微循環(huán)障礙，引起軟骨下骨質(zhì)缺血，骨小梁受損，以及隨后針對損傷的修復(fù)過程，骨小梁在修復(fù)重塑過程中引起骨質(zhì)硬化，增加了軟骨承受的應(yīng)力，加劇了軟骨的退變;同時，硬化的軟骨下骨還會造成關(guān)節(jié)面形態(tài)的改變，影響軟骨與骨的順應(yīng)性和負(fù)重時關(guān)節(jié)面的接觸面積[37]，同樣也會加重軟骨的磨損，造成KOA的發(fā)生。

5 KOA中軟骨下骨的骨髓水腫樣變

在膝關(guān)節(jié)MRI影像檢查中，KOA軟骨下骨的灶狀損傷呈多樣性改變[38]，骨髓水腫樣變是其中之一。KOA患者軟骨下骨髓水腫樣變的MRI定義：在MRI圖像上T1WI序列表現(xiàn)為低信號、T2WI序列表現(xiàn)為高信號，T2WI脂肪抑制序列是軟骨下骨出現(xiàn)不規(guī)則、邊界欠清晰的異常高信號區(qū)域[39]。骨髓水腫樣病變是一種以骨基質(zhì)水腫、纖維組織增生、炎性細(xì)胞浸潤為主要表現(xiàn)的病理過程，其形成機(jī)制主要是骨內(nèi)毛細(xì)血管通透性增加，細(xì)胞外液外滲，以及病變組織血管灌注過多等。

KOA骨髓水腫樣變主要是由于膝關(guān)節(jié)軟骨下骨受到異常應(yīng)力，導(dǎo)致松質(zhì)骨細(xì)微骨折的發(fā)生[40]，骨內(nèi)循環(huán)障礙，毛細(xì)血管通透性增加，骨髓內(nèi)細(xì)胞外液積聚，又稱局灶性應(yīng)力性骨挫傷[41]。受累骨髓中細(xì)胞外液的聚積，導(dǎo)致骨內(nèi)壓力的增加。由于關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)沒有血管、神經(jīng)，因此單純的關(guān)節(jié)軟骨磨損不會引起疼痛，而關(guān)節(jié)周圍的滑膜和軟骨下骨含有豐富血管、神經(jīng)。其中骨內(nèi)壓升高[正常壓力為20～30 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）]刺激關(guān)節(jié)內(nèi)痛覺感受器，刺激骨和骨髓中的痛覺神經(jīng)纖維，進(jìn)而產(chǎn)生疼痛?；颊吖撬杷[樣變面積越大，骨髓內(nèi)壓力越高，疼痛癥狀就更加嚴(yán)重[42]。因此，骨髓水腫樣變也是造成KOA疼痛的主要原因之一。而降低骨內(nèi)壓則能減輕患者的疼痛[43]。在KOA中，骨髓水腫樣變導(dǎo)致的疼痛特點(diǎn)是負(fù)重時疼痛，夜間或輕或重的膝部不適感，以及關(guān)節(jié)的冷痛感，同時伴有局部叩擊痛。骨髓水腫樣變的程度與疼痛度呈正相關(guān)，即疼痛越重，骨髓水腫越嚴(yán)重。可以通過減輕骨髓水腫來緩解疼痛，且疼痛的改善常與骨髓水腫的消退相平行[44]。

6 小 結(jié)

綜上所述，關(guān)節(jié)軟骨下骨與軟骨兩者之間結(jié)構(gòu)上緊密相連，功能上相互影響，軟骨下骨的病變加重關(guān)節(jié)軟骨的病理改變，加速KOA的病程進(jìn)展[45]。KOA作為骨科臨床常見病、多發(fā)病，其病理機(jī)制復(fù)雜。對膝關(guān)節(jié)軟骨下骨的結(jié)構(gòu)、功能及其在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行深入研究，通過對軟骨下骨的干預(yù)，達(dá)到緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)運(yùn)動功能，減緩疾病進(jìn)展之目的。

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收稿日期：2022-02-23;修回日期：2022-04-11