miRNA在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

王亮 張虎林 汪小敏 李俊 楊超強(qiáng) 王宜燦 賴學(xué)倩

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)軟骨損傷為主的退行性關(guān)節(jié)疾病，miRNA是一種單鏈非編碼小分子RNA，廣泛參與機(jī)體的重要生命過程。最新的研究表明，miRNA在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖及凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解、軟骨細(xì)胞炎癥、軟骨細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要作用。查閱近幾年相關(guān)研究文獻(xiàn)，就miRNA在骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷中的作用及潛在性應(yīng)用展開綜述，為后期骨關(guān)節(jié)炎的診治及研究提供新的思路和方向。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;miRNA;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展;綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，以關(guān)節(jié)軟骨破壞和軟骨下骨改變和骨重塑為特征，其主要好發(fā)于機(jī)體負(fù)重關(guān)節(jié)，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙的主要原因之一[1]。隨著我國老齡化社會(huì)的到來，OA患者將顯著增加，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給社會(huì)醫(yī)療資源帶來巨大壓力。miRNA是來源于內(nèi)源性染色體具有高度保守性的非編碼單鏈RNA，研究表明，miRNA在OA中存在異常表達(dá)并與OA軟骨損傷緊密關(guān)聯(lián)[2]。通過研究OA病程中miRNA的表達(dá)差異性，篩選出與OA病情正相關(guān)的miRNA，進(jìn)而標(biāo)記并抑制其表達(dá)水平停止或逆轉(zhuǎn)OA的發(fā)生、發(fā)展，對OA的診療有巨大意義。本文就有關(guān)miRNA在OA軟骨損傷中的作用及潛在性應(yīng)用展開綜述，以期為OA的診治及研究帶來新的思路及方向。

1 miRNA在OA中的差異性表達(dá)

隨著有關(guān)OA發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)越來越多的miRNA在OA患者病程中存在差異性表達(dá)。ILIOPOULOS等[3]對365種miRNA分析發(fā)現(xiàn)，OA患者關(guān)節(jié)軟骨中16個(gè)miRNA表達(dá)異常，其中miR-103、miR-483、miR-16、miR-30b、miR-509表達(dá)上調(diào)，miR-337、miR-29a、miR-140、miR-26a、miR-25、miR-373、miR-210表達(dá)下調(diào)。D?AZ-PRADO等[4]發(fā)現(xiàn)，7種miRNA（miR-483-5p、miR-149*、miR-582-3p、miR-1227、miR-634、miR-576-5p、miR-641）在OA患者和健康對照組軟骨細(xì)胞中存在顯著表達(dá)差異，其中miR-483-5p在OA軟骨細(xì)胞中明顯上調(diào)。NTOUMOU等[5]抽取OA患者和健康組血清并鑒定發(fā)現(xiàn)，OA患者血清中有279個(gè)miRNA存在差異表達(dá)，205個(gè)表達(dá)上調(diào)，74個(gè)表達(dá)下調(diào)，其中miR-140-3p和miR-671-3p在OA病程中表達(dá)水平持續(xù)下調(diào)。ZHANG等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在OA關(guān)節(jié)軟骨中表達(dá)上調(diào)的有miR-193b、miR-199a-3p/miR-199b-3p、miR-92a、miR-320c和miR-136，表達(dá)下調(diào)的有miR-490-5p、miR-4287、miR-BART8*和miR-US25-1*。趙麗珂等[7]檢測20例OA患者及15例健康對照者血漿發(fā)現(xiàn)，OA患者血漿中共有74個(gè)miRNA存在差異表達(dá)，其中45個(gè)表達(dá)上調(diào)，29個(gè)表達(dá)下調(diào)。CUADRA等[8]通過研究384個(gè)miRNA在OA患者血清和健康血漿中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，OA患者血漿中miR-16、miR-345、miR-195、miR-20b、miR-29c、miR-93、miR-186、miR-184、miR-30b、miR-146a、miR-126、miR-885-5p表達(dá)增加。此外，在OA軟骨細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的miRNA還有miR-127、miR-15b、miR-34a、miR-210、miR-373、miR-302b、miR-193b、miR-200b-3p、miR-20、miR-30a-5p、miR-29b-3p、miR-98等，表達(dá)下調(diào)的有miR-27b-3p、miR-4287、miR-502-5p、miR-125b、miR-222、miR-142-5P、miR-335-5p、miR-641、miR-675等[9]。

2 miRNA與OA軟骨損傷

2.1 miRNA與軟骨細(xì)胞增殖及凋亡 軟骨細(xì)胞損傷與OA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，當(dāng)軟骨細(xì)胞的增殖能力受到損害或軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)將導(dǎo)致OA的發(fā)生。CAO等[10]研究發(fā)現(xiàn)，miR-15b可通過胰島素樣生長因子和胰島素樣生長因子受體對軟骨細(xì)胞的增殖起到抑制作用。SHEN等[11]發(fā)現(xiàn)，miR-30a-5p可通過靶向AKT基因阻斷G0/G1期軟骨細(xì)胞，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡。MIN等[12]研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)miR-127-5p的表達(dá)可抑制軟骨細(xì)胞的增殖，進(jìn)而對OA的發(fā)展起到促進(jìn)作用。JIAN等[13]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200b-3p通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α的表達(dá)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的分泌，促進(jìn)Ⅱ型膠原的合成，進(jìn)而促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞的生長和增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a可通過抑制δ樣蛋白1 mRNA誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡，而抑制miR-34a的表達(dá)可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，從而對關(guān)節(jié)軟骨起到保護(hù)作用。CHEN等[14]也有類似發(fā)現(xiàn)，miR-29b-3p可通過顆粒體蛋白前體加速軟骨細(xì)胞凋亡，注射miR-29b-3p拮抗劑可延緩該過程起到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用。竇越超等[15]在探討miR-31對OA軟骨細(xì)胞增殖、凋亡及分子機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，miR-31通過靶向白細(xì)胞介素（IL）-34可促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。阿布都艾尼·熱吾提等[16]發(fā)現(xiàn)，miR-145在腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中呈劑量依賴性下調(diào)，過表達(dá)miR-145抑制TNF-α誘導(dǎo)的人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)OA發(fā)展。PENG等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在OA軟骨中低表達(dá)的miR-520c-3p可促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞增殖，抑制其凋亡和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)miR-520c-3p可能通過調(diào)節(jié)生長停滯特異性蛋白2（GAS2）抑制OA的進(jìn)展。ZHOU等[18]發(fā)現(xiàn)，在OA患者軟骨細(xì)胞中，miR-485-3p表達(dá)較低，過表達(dá)miR-485-3p后，可抑制Notch2和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路，進(jìn)而促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞增殖，抑制其凋亡。

2.2 miRNA與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解 OA的發(fā)生與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成和降解不平衡緊密關(guān)聯(lián)。在分子水平上，ECM以MMP-13和聚蛋白多糖酶-5（ADAMTS-5）兩種主要降解酶降解，miRNA可影響MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)水平參與OA發(fā)病[19]。最新研究發(fā)現(xiàn)，miR-27a-3p與ADAMTS-5呈負(fù)相關(guān)，miR-27a-3p的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致ADAMTS-5的表達(dá)增加促進(jìn)ECM降解導(dǎo)致OA的發(fā)生[20]。JI等[21]發(fā)現(xiàn)，通過上調(diào)miR-30a的表達(dá)可抑制ADAMTS-5降解關(guān)節(jié)軟骨ECM從而減緩OA的發(fā)展。ZHANG等[22]研究表明，OA軟骨組織中miR-9表達(dá)水平被抑制，MMP-13表達(dá)水平被上調(diào);在OA大鼠模型膝關(guān)節(jié)注射miR-9激動(dòng)劑可顯著降低OA大鼠模型軟骨組織中MMP-13表達(dá)水平。由此表明，miR-9可抑制MMP-13的表達(dá)水平，從而保護(hù)軟骨ECM的水解，有助于拮抗OA。SI等[23]研究發(fā)現(xiàn)，人軟骨細(xì)胞中過表達(dá)miR-140可促進(jìn)Ⅱ型膠原的表達(dá)，抑制MMP-13和ADAMTS-5的表達(dá)，而miR-140水平在OA軟骨細(xì)胞內(nèi)顯著降低。通過給大鼠OA模型注射miR-140激動(dòng)劑發(fā)現(xiàn)，大鼠OA癥狀有所改善，表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射miR-140可以通過調(diào)節(jié)大鼠ECM穩(wěn)態(tài)緩解OA進(jìn)展。WANG等[24]研究發(fā)現(xiàn)，miR-411是軟骨細(xì)胞中MMP-13的重要調(diào)節(jié)因子，過表達(dá)的miR-411可通過抑制MMP-13的表達(dá)減緩ECM降解。

2.3 miRNA與軟骨細(xì)胞炎癥 軟骨細(xì)胞炎癥在OA病程中起的關(guān)鍵作用已被組織病理學(xué)研究證實(shí)，miRNA與軟骨細(xì)胞炎癥密切有關(guān)。DING等[25]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的miR-93可通過抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)抑制軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)，而抑制miR-93的表達(dá)可使炎癥反應(yīng)加劇。ZHANG等[26]發(fā)現(xiàn)，miR-502-5p過表達(dá)可抑制IL-1β誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，提示miR-502-5p可能在軟骨細(xì)胞炎癥中發(fā)揮保護(hù)作用。先前的研究報(bào)道，miR-142-3p是一種新型的炎癥信號通路中介。WANG等[27]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-142-3p的靶點(diǎn)高遷移率族蛋白1是OA的重要炎癥介質(zhì)，過表達(dá)的miR-142-3p顯著抑制其介導(dǎo)的NF-κB信號通路和IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減緩OA軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。YANG等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-365是OA軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，miR-365的上調(diào)可促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)導(dǎo)致OA癥狀加重。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a經(jīng)脂多糖誘導(dǎo)在OA組織中的過表達(dá)，進(jìn)而刺激炎癥細(xì)胞的增加，加重軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

2.4 miRNA與軟骨細(xì)胞自噬 自噬是機(jī)體自我保護(hù)和維持平衡的機(jī)制，其在維持機(jī)體細(xì)胞和組織的穩(wěn)態(tài)方面有重要作用。研究表明，自噬與OA的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關(guān)，miRNA在自噬中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[29]。LI等[30]研究發(fā)現(xiàn)，OA小鼠模型中miR-17-5p表達(dá)顯著降低，且在OA小鼠的膝關(guān)節(jié)中自噬被抑制;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-17-5p可能通過抑制其靶基因p62的表達(dá)誘導(dǎo)自噬，從而促進(jìn)OA的發(fā)展。WANG等[31]通過建立軟骨細(xì)胞損傷模型發(fā)現(xiàn)，miR-590-5p表達(dá)顯著增加，而其直接靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）表達(dá)降低，當(dāng)敲除TGF-β1后發(fā)現(xiàn)軟骨細(xì)胞的凋亡和自噬明顯增加，表明miR-590-5p可能通過靶向TGF-β1促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡和自噬促進(jìn)OA的發(fā)病。SUN等[32]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)的miR-4262可能通過SIRT1介導(dǎo)的PI3K/AKT-mTOR信號通路調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬等途徑促進(jìn)OA的發(fā)生、發(fā)展。YU等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR-206可通過激活胰島素樣生長因子-1介導(dǎo)的PI3K/AKT-mTOR信號通路對OA關(guān)節(jié)軟骨自噬和凋亡起到抑制作用，進(jìn)而緩解OA的發(fā)展。D'ADAMO等[34]發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過抑制關(guān)鍵自噬蛋白如ATG3、ATG5、ATG14等的表達(dá)進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞的自噬，具有拮抗OA發(fā)展的作用。

3 miRNA與OA診斷

miRNA與OA發(fā)病密切相關(guān)，且其表達(dá)水平的異?？商崾綩A病情的轉(zhuǎn)歸，因此，監(jiān)測與OA病情發(fā)展有關(guān)的miRNA可作為生物標(biāo)志物用于OA的診斷。SKRZYPA等[35]發(fā)現(xiàn)，OA患者miR-146a-5p的表達(dá)明顯上調(diào)且血清中的表達(dá)水平與軟骨中的表達(dá)呈正相關(guān)，說明miR-146a-5p可作為非侵入性生物標(biāo)志物進(jìn)行OA的早期診斷。CHEN等[36]采用qPCR方法檢測OA患者外周血單個(gè)核細(xì)胞和關(guān)節(jié)液中miR-29b-3p的表達(dá)，并分析miR-29b-3p與年齡、體質(zhì)量及Kellgren-Lawrence X線分級的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-29b-3p含量明顯高于健康對照組，同時(shí)其表達(dá)與年齡、體質(zhì)量、Kellgren-Lawrence X線分級呈正相關(guān)，表明miR-29b-3p可能是OA的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物。BEYER等[37]對OA關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者和健康人群血清miRNA的表達(dá)水平追蹤研究15年發(fā)現(xiàn)，miRNA let-7e與OA的發(fā)展密切相關(guān)，可以作為診斷和評估OA嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)。此外，miR-155、miR-223、miR-4284和miR-1282在OA患者血清中的表達(dá)明顯高于健康個(gè)體，均可作為生物標(biāo)志物用于OA的早期診斷。

4 miRNA與OA治療

抑制具有促進(jìn)OA病程發(fā)展作用的miRNA表達(dá)，或開發(fā)應(yīng)用與病程負(fù)相關(guān)的miRNA，可對OA起到治療作用。miR-1可抑制Wnt通路下調(diào)使卷曲蛋白跨膜受體7的表達(dá)，進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞的退化起到延緩OA發(fā)展的作用[38]。miR-26a-5p可通過激活NF-κB信號通路下調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，從而抑制軟骨細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而起到減緩OA發(fā)展的作用[39]。LIAN等[40]研究發(fā)現(xiàn)，miR-128a在OA中的過表達(dá)是導(dǎo)致OA軟骨基質(zhì)降解等病理過程的重要因素，通過給關(guān)節(jié)內(nèi)注射miR-128a反義寡核苷酸可穩(wěn)定軟骨細(xì)胞自噬，減緩軟骨侵蝕、骨贅形成等關(guān)節(jié)組織的破壞，說明通過抑制miR-128a表達(dá)具有治療OA的潛力。BAEK等[41]在OA動(dòng)物模型關(guān)節(jié)腔注射miR-449a抑制劑發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，注射組軟骨結(jié)構(gòu)相對完整，基質(zhì)周圍有分化良好的軟骨細(xì)胞，表明抑制miR-449a具有促進(jìn)軟骨再生和防止軟骨破壞的作用。CUI等[42]研究發(fā)現(xiàn)，miR-634可以通過靶向PIK3R1基因抑制OA軟骨細(xì)胞的存活和基質(zhì)合成，而應(yīng)用miR-634抑制劑可逆轉(zhuǎn)此過程緩解OA的發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)，miR-34a在OA中有促使軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用，而抑制miR-34a的表達(dá)可促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，從而對關(guān)節(jié)軟骨起到保護(hù)作用，表明miR-34a抑制劑有望成為治療OA的潛在藥物[43]。

5 小結(jié)與展望

OA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，關(guān)節(jié)軟骨損傷是其主要的病理表現(xiàn)。miRNA在OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖及凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)降解、軟骨細(xì)胞炎癥、軟骨細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要作用，其表達(dá)水平的異?？商崾綩A病情的轉(zhuǎn)歸，監(jiān)測與OA病情發(fā)展有關(guān)的miRNA可作為生物標(biāo)志物用于OA的診斷，抑制具有促進(jìn)OA病程發(fā)展作用的miRNA表達(dá)，可以對OA起到治療作用。但目前，將miRNA用作OA治療靶點(diǎn)的研究還局限于體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平或機(jī)制研究層面，將其應(yīng)用于臨床還未取得突破性進(jìn)展。因此，在以后的研究中進(jìn)一步闡明miRNA參與OA軟骨損傷的機(jī)制，研制出靶向治療藥物并應(yīng)用于臨床將對OA具有重要意義。相信在不遠(yuǎn)的未來，miRNA將會(huì)開啟診治OA的新局面。

參考文獻(xiàn)

[1] PANAGOPOULOS PK，LAMBROU GI.The involvement of microRNAs in osteoarthritis and recent developments：a narrative review[J].Mediterr J Rheumatol，2018，29（2）：67-79.

[2] 何曉娟，李慧，許麗梅，等.microRNA調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡的機(jī)制探討[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（1）：53-57.

[3] ILIOPOULOS D，MALIZOS KN，OIKONOMOU P，et al.Integrative microRNA and proteomic approaches identify novel osteoarthritis genes and their collaborative metabolic and inflammatory networks[J].PLoS One，2008，3（11）：e3740-e3749.

[4] D?AZ-PRADO S，CICIONE C ，MUI?OS-L?PEZ E，et al.Characterization of microRNA expression profiles in normal and osteoarthritic human chondrocytes[J].BMC Musculoskeletal Disord，2012，13（1）：144-170.

[5] NTOUMOU E，TZETIS M，BRAOUDAKI M，et al.Serum microRNA array analysis identifies miR-140-3p，miR-33b-3p and miR-671-3p as potential osteoarthritis biomarkers involved in metabolic processes[J].Clin Epigenetics，2017，12（9）：127-141.

[6] ZHANG Z，KANG Y，ZHANG Z，et al.Expression of microRNAs during chondrogenesis of human adipose-derived stem cells[J].Osteoarthritis Cartilage，2012，20（12）：1638-1646.

[7] 趙麗珂，周榮偉，張春媚，等.血漿微RNA在骨關(guān)節(jié)炎患者中的表達(dá)譜特征及生物信息學(xué)分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2020，24（3）：180-185，c2-c3.

[8] CUADRA VMB，GONZ?LEZ-HUERTA NC，ROMERO-C?RDOBA S，et al.Altered expression of circulating microRNA in plasma of patients with primary osteoarthritis and in silico analysis of their pathways[J].PLoS One，2014，9（6）：e97690-e97697.

[9] 王繼成，易智.miRNA與骨關(guān)節(jié)炎病理發(fā)展過程的相關(guān)性[J].中國組織工程研究，2019，23（24）：3875-3881.

[10] CAO P，F(xiàn)ENG Y，DENG M，et al.MiR-15b is a key regulator of proliferation and apoptosis of chondrocytes from patients with condylar hyperplasia by targeting IGF1，IGF1R and BCL2[J].Osteoarthritis Cartilage，2019，27（2）：336-346.

[11] SHEN PF，QU YX，WANG B，et al.MiR-30a-5p promotes the apoptosis of chondrocytes in patients with osteoarthritis by targeting protein kinase B[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2017，97（39）：3079-3084.

[12] MIN T，LI Y，CHAO Z，et al.MicroRNA-127-5p regulates osteopontin expression and osteopontin-mediated proliferation of human chondrocytes[J].Sci Rep，2016，29（6）：25032-25046.

[13] JIAN W，TAO Y，SHANG A，et al.Effect of the interaction between miR-200b-3p and DNMT3A on cartilage cells of osteoarthritis patients[J].J Cell Mol Med，2017，21（10）：2308-2316.

[14] CHEN L，LI Q，WANG J，et al.MiR-29b-3p promotes chondrocyte apoptosis and facilitates the occurrence and development of osteoarthritis by targeting PGRN[J].J Cell Mol Med，2017，21（12）：3347-3359.

[15] 竇越超，張亞奎.miR-31對骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞增殖、凋亡及炎癥因子表達(dá)的影響[J].中國免疫學(xué)雜志，2021，37（6）：666-671.

[16] 阿布都艾尼·熱吾提，肖偉，周文正，等.miR-145對TNF-α誘導(dǎo)人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖、凋亡及炎癥反應(yīng)的影響[J].中國骨與關(guān)節(jié)雜志，2021，10（7）：521-526.

[17] PENG L，DENG M，MA Y，et al.MiR-520c-3p regulates IL-1β-stimulated human chondrocyte apoptosis and cartilage degradation by targeting GAS2[J].J Orthop Surg Res，2021，16（1）：347-360.

[18] ZHOU Y，ZHAO Z，YAN L，et al.MiR-485-3p promotes proliferation of osteoarthritis chondrocytes and inhibits apoptosis via Notch2 and the NF-κB pathway[J].Immunopharmacol Immunotoxicol，2021，43（3）：370-379.

[19] LI SH，WU QF.MicroRNAs target on cartilage extracellular matrix degradation of knee osteoarthritis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2021，25（3）：1185-1197.

[20] LI X，HE P，LI Z，et al.Interleukin?1β?mediated suppression of microRNA?27a?3p activity in human cartilage via MAPK and NF?κB pathways：a potential mechanism of osteoarthritis pathogenesis[J].Mol Med Rep，2018，18（1）：541-549.

[21] JI Q，XU X，ZHANG Q，et al.The IL-1β/AP-1/miR-30a/ADAMTS-5 axis regulates cartilage matrix degradation in human osteoarthritis[J].J Molecular Med，2016，94（7）：771-785.

[22] ZHANG H，SONG B，PAN Z.Downregulation of microRNA-9 increases matrix metalloproteinase-13 expression levels and facilitates osteoarthritis onset[J].Mol Med Rep，201，17（3）：3708-3714.

[23] SI HB，ZENG Y，LIU SY，et al.Intra-articular injection of microRNA-140（miRNA-140）alleviates osteoarthritis （OA） progression by modulating extracellular matrix（ECM）homeostasis in rats[J].Osteoarthritis Cartilage，2017，25（10）：1698-1707.

[24] WANG G，ZHANG Y，ZHAO X，et al.MicroRNA-411 inhibited matrix metalloproteinase 13 expression in human chondrocytes[J].Am J Transl Res，2015，7（10）：2000-2006.

[25] DING Y，WANG L，ZHAO Q，et al.MicroRNA?93 inhibits chondrocyte apoptosis and inflammation in osteoarthritis by targeting the TLR4/NF?κB signaling?pathway[J].Int J Mol Med，2019，43（2）：779-790.

[26] ZHANG G，SUN Y，WANG Y，et al.MiR-502-5p inhibits IL-1β-induced chondrocyte injury by targeting?TRAF2[J].Cell Immunol，2016，302（1）：50-57.

[27] WANG X，GUO Y，WANG C，et al.MicroRNA-142-3p inhibits chondrocyte apoptosis and inflammation in osteoarthritis by targeting HMGB1[J].Inflammation，2016，39（5）：1-11.

[28] YANG X，GUAN Y，TIAN S，et al.Mechanical and IL-1β responsive miR-365 contributes to osteoarthritis development by targeting histone deacetylase 4[J].Int J Mol Sci，2016，17（4）：436-456.

[29] 楊飛，王國棟，黃蓉，等.miRNA在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞自噬中的調(diào)控作用[J].中國矯形外科雜志，2019，27（19）：1777-1780.

[30] LI H，MIAO D，QI Z，et al.MicroRNA-17-5p contributes to osteoarthritis progression by binding p62/SQSTM1[J].Exp Ther Med，2017，15（2）：1789-1794.

[31] WANG J，ZHANG Y，SONG W，et al.Mechanical and IL-1β responsive miR-365 contributes to osteoarthritis development by targeting histone.microRNA-590-5p targets transforming growth factor β1 to promote chondrocyte apoptosis and autophagy in response to mechanical pressure injury[J].J Cell Biochem，2018，119（12）：9931-9940.

[32] SUN W，LI Y，WEI S.MiR-4262 regulates chondrocyte viability，apoptosis，autophagy by targeting SIRT1 and activating PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in rats with osteoarthritis[J].Exp Ther Med，2018，15（1）：1119-1128.

[33] YU Q，ZHAO B，HE Q，et al.MicroRNA-206 is required for osteoarthritis development through its effect on apoptosis and autophagy of articular chondrocytes via modulating the phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B-mTOR pathway by targeting insulin-like growth factor-1[J].J Cell Biochem，2019，120（4）：5287-5303.

[34] D'ADAMO S，ALVAREZ-GARCIA O，MURAMATSU Y，et al.MicroRNA-155 suppresses autophagy in chondrocytes by modulating expression of autophagy proteins[J].Osteoarthritis Cartilage，2016，24（6）：1082-1091.

[35] SKRZYPA M，SZALA D，GABLO N，et al.MiRNA-146a-5p is upregulated in serum and cartilage samples of patients with osteoarthritis[J].Pol Przegl Chir，2019，91（3）：1-5.

[36] CHEN C，CHEN H.Clinical diagnosis value of miR-29b-3p in peripheral blood mononuclear cells and synovial fluid among osteoarthritis patients[J].Clin Lab，2019，65（8）：190139.

[37] BEYER C，ZAMPETAKI A，LIN NY，et al.Signature of circulating microRNAs in osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis，2015，74（3）：e18-e29.

[38] XING D，WANG B，XU Y，et al.Overexpression of microRNA-1 controls the development of osteoarthritis via targeting FZD7 of Wnt/β-catenin signaling[J].Osteoarthritis Cartilage，2016，24（1）：S181-S182.

[39] RASHEED Z，AL-SHOBAILI HA，RASHEED N，et al.MicroRNA-26a-5p regulates the expression of inducible nitric oxide synthase via activation of NF-κB pathway in human osteoarthritis chondrocytes[J].Arch Biochem Biophys，2016，27（15）：61-67.

[40] LIAN WS，KO JY，WU RW，et al.MicroRNA-128a represses chondrocyte autophagy and exacerbates knee osteoarthritis by disrupting Atg12[J].Cell Death Dis，2018，9（9）：919-940.

[41] BAEK D，LEE KM，PARK KW，et al.Inhibition of?miR-449a promotes cartilage regeneration and prevents progression of osteoarthritis in in vivo rat models[J].Mol Ther Nucleic Acids，2018，13（7）：322-333.

[42] CUI X，WANG S，CAI H，et al.Overexpression of microRNA-634 suppresses survival and matrix synthesis of human osteoarthritis chondrocytes by targeting PIK3R1[J].Sci Rep，2016，14（6）：23117-23135.

[43] ENDISHA H，DATTA P，SHARMA A，et al.Micro-RNA-34a-5p promotes joint destruction during osteoarthritis[J].Arthritis Rheumatol，2021，73（3）：426-439.

收稿日期：2022-03-18;修回日期：2022-04-26