以溶血性貧血為突出表現(xiàn)的原發(fā)性干燥綜合征合并多系統(tǒng)損害1例

陳靜茹 邵勤 王淼 吳斌

【關鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;溶血性貧血;系統(tǒng)損害;醫(yī)案

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種以淋巴細胞增殖及進行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病，除有唾液腺、淚腺功能受損外，可伴有多臟器、多系統(tǒng)受累[1]。其中血液系統(tǒng)受累的pSS在臨床中常見，但繼發(fā)免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）者少見[2]，且同時合并血液系統(tǒng)、肝臟、肺部、甲狀腺等多器官受累者更為罕見。筆者診治1例以溶血性貧血為突出表現(xiàn)的pSS合并多系統(tǒng)損害患者，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，44歲，2021年2月22日就診。以腹脹伴間斷乏力10個月為主訴。患者10個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，伴間斷乏力，就診于當?shù)蒯t(yī)院。查腹部CT提示肝硬化、脾大，血常規(guī)示血紅蛋白99 g·L-1，自身肝原抗體譜示抗核抗體陽性（1∶1000），病原學檢測陰性，診斷為自身免疫性肝硬化、脾大、輕度貧血。予醋酸潑尼松片抗炎及保肝、護胃等對癥處理后，上述癥狀無明顯緩解，復查血常規(guī)示血紅蛋白68 g·L-1，遂至重慶市中醫(yī)院肝病科住院治療。入院癥見：腹脹，以左上腹脹滿不適為甚，間斷乏力，稍有口干，無明顯眼干，大小便正常。查體：神志清楚，精神稍弱，慢病面容，貧血貌，口腔多發(fā)齲齒，全身未見淤點淤斑，雙肺未聞及干濕啰音，腹稍膨隆，脾臟肋下約10 cm可捫及，未超過臍水平線及前正中線，邊緣圓鈍，質(zhì)中，無觸痛。否認飲酒、血吸蟲感染、病毒性肝炎史。實驗室檢查：白細胞1.81×109·L-1，淋巴細胞1.28×109·L-1，紅細胞1.45×1012·L-1，血紅蛋白47 g·L-1，血小板77×109·L-1;谷丙轉(zhuǎn)氨酶49 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶48 U·L-1，乳酸脫氫酶311 U·L-1，總膽紅素34.5 μmol·L-1，間接膽紅素26.6 μmol·L-1，白蛋白23.4 U·L-1，白蛋白/球蛋白0.38;D-二聚體1.48 mg·L-1，纖維蛋白原1.18 g·L-1;促甲狀腺激素12.017 mIU·L-1，游離三碘甲狀原氨酸2.71 pmol·L-1，游離四碘甲狀原氨酸10.09 pmol·L-1;血型為A型Rh陽性。輸血相容性檢測：篩選細胞陽性，直接抗人球蛋白試驗（+++）。血涂片染色偶見有核紅細胞，網(wǎng)織紅細胞5.41%。抗核抗體譜：ANA（1∶1000 核顆粒型），抗U1-nRNP抗體（+），抗SSA抗體（+++），抗Ro-52抗體（+++），抗SSB抗體（+++）。免疫球蛋白IgG 46.47 g·L-1，補體C3?0.31 g·L-1，補體C4 0.06 g·L-1，抗ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗線粒體抗體、MPO、PR3、p-ANCA、c-ANCA、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物陰性。大便常規(guī)及OB試驗、血葉酸、維生素B12、鐵蛋白陰性，病毒性肝炎檢驗、甲狀腺抗體未見明顯異常。骨髓穿刺活檢示：增生性骨髓象。流式細胞學示：淋巴細胞表型未見異常。胸部CT示：雙肺多發(fā)感染性病變;雙肺多發(fā)肺氣囊，并右肺上葉前段支氣管擴張、雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。腹部CT示：肝臟符合肝硬化表現(xiàn)，門脈高壓形成，門靜脈栓子可能、脾大（厚約7.2 cm，長約20.0 cm）、腹腔少量積液。胃鏡示：食管靜脈曲張（中度）。布加氏綜合征彩超篩查示：門靜脈高壓，門靜脈增寬，脾大伴脾靜脈增寬，腸系膜上靜脈增寬伴栓子形成;下腔靜脈及肝靜脈未見明顯狹窄與擴張。診斷為自身免疫性肝炎后肝硬化、溶血性貧血（重度）、結(jié)締組織病待查。遂轉(zhuǎn)入風濕科進一步治療，考慮pSS可能性大，完善淚液流率試驗：右0 mL·（5 min）-1，左0 mL·（5 min）-1。唾液流率試驗：0 mL·（15 min）-1。唇腺活檢示：腺泡周圍見灶性淋巴細胞浸潤[ > 50個·（4 mm）-2]?；颊哂锌诟杀憩F(xiàn)，且Schirmer試驗、唾液流率試驗陽性，唇腺活檢陽性，存在ANA、抗SSA抗體、抗Ro-52抗體、抗SSB抗體多個特異性抗體強陽性，肺部特異性影像學表現(xiàn)亦符合pSS肺損害征象?；颊遬SS診斷明確，而血液系統(tǒng)、肝臟、肺部及甲狀腺是其常累及的腺體外臟器損害，且沒有直接證據(jù)符合另一種結(jié)締組織病的分類標準。根據(jù)“一元論”診斷思維，歸納診斷：①原發(fā)性干燥綜合征;②繼發(fā)血液系統(tǒng)損害;③繼發(fā)肝損害;④繼發(fā)肺部損害。

治療予甲潑尼龍80 mg，每日1次。2 d后復查血紅蛋白下降至36 g·L-1，同時伴血壓下降，予A型去白懸浮紅細胞2 U輸注1次，以糾正貧血改善容量;并將甲潑尼龍加量至120 mg（每日1次），加用環(huán)磷酰胺0.2 g（隔日1次，累計1.0 g），重組人粒細胞刺激因子150 μg（皮下注射）改善中性粒細胞減少，甘草酸苷注射液60 mL保肝抗炎，人血白蛋白注射液100 mL靜脈滴注補充白蛋白，左甲狀腺素鈉片25 μg（每日1次）補充甲狀腺激素。治療5 d后，患者乏力、腹脹等一般情況較前好轉(zhuǎn)，復查血常規(guī)示：白細胞3.81×109·L-1，中性粒細胞3.05×109·L-1，紅細胞1.79×1012·L-1，血紅蛋白63 g·L-1，血小板65×109·L-1。復查肝功能、膽紅素、甲狀腺功能恢復正常。遂甲潑尼龍減至80 mg（每日1次），患者自覺病情好轉(zhuǎn)，要求出院。予醋酸潑尼松60 mg（每日1次）抗炎，白芍總苷0.6 g（每日3次）抑制免疫。3個月后電話隨訪，患者醋酸潑尼松逐漸減量至10 mg（每日1次）維持治療。復查血常規(guī)示：白細胞3.19×109·L-1，中性粒細胞2.97×109·L-1，紅細胞1.97×1012·L-1，血紅蛋白88 g·L-1，血小板75×109·L-1。

2 討 論

2.1 pSS易致多系統(tǒng)損害 筆者報道1例表現(xiàn)以溶血性貧血為突出特征，同時合并血液系統(tǒng)、肝臟、肺部、甲狀腺多系統(tǒng)受累的pSS患者。pSS是一種因免疫穩(wěn)態(tài)紊亂引起的系統(tǒng)性疾病，中年女性多發(fā)，除常見的口眼干燥癥外，約有1/2的患者存在腺外疾病[3]。AIHA是由針對自身紅細胞表面抗原的自身抗體引起的，由活化補體介導的血管內(nèi)溶血或由脾臟和肝臟中的紅細胞與自身抗體的復合物破壞引起的血管外溶血[4]。AIHA在結(jié)締組織病中常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）[5]，但本例患者抗ds-DNA抗體、

抗Sm抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物陰性，無SLE活動的征象，故不考慮SLE繼發(fā)的血液系統(tǒng)損害。在AIHA中，自身抗體對紅細胞的破壞可能突然發(fā)生，也可能逐漸發(fā)展，因此，部分AIHA患者可能沒有癥狀，尤其是當紅細胞破壞輕微且逐漸發(fā)展時。因此，在臨床中當pSS患者出現(xiàn)貧血進行性加重，骨髓活檢排除血液系統(tǒng)疾病時，應當考慮合并AIHA可能。pSS繼發(fā)血液系統(tǒng)受損中，10%～30%的pSS患者可出現(xiàn)白細胞減少。有研究顯示，伴白細胞減少，特別是CD4+ T淋巴細胞減少的pSS患者抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性率高于白細胞正常患者，提示上述抗體可能與pSS白細胞減少有關，具體機制可能與這些自身抗體和白細胞表面結(jié)合，導致白細胞破壞有關。此外，5%～15%的pSS患者會出現(xiàn)血小板減少。先前的研究表明，伴有血小板減少的pSS患者自身抗體的發(fā)生率高于血小板計數(shù)正常者[6]，這表明自身抗體在血小板減少癥發(fā)病機制中的作用可能是通過直接抑制巨核細胞的成熟或中斷血小板生成素的功能。另有研究認為，pSS患者的脾大和存在抗SSB抗體可能是血小板減少的原因[7-8]。除血液系統(tǒng)損害外，肝損害是pSS常見的并發(fā)癥之一。國內(nèi)外研究顯示，pSS肝損害的發(fā)生率為5%～35%[9]，其中pSS肝損害與Ⅰ型自身免疫性肝炎（AIH）的臨床表現(xiàn)存在重疊，國際上對此亦無統(tǒng)一定論，兩者有時不易區(qū)別。由于患者一般情況差，無法行肝穿刺活檢進一步明確診斷，故是否合并AIH仍值得商榷。肺部損害是pSS并發(fā)癥之一，約16%的pSS患者存在肺部損害，高達65%的無癥狀pSS患者存在肺部影像學異常[10]，因此，胸部CT在pSS輔助診斷中有重要意義。甲狀腺功能異常也是pSS患者的常見合并癥。國內(nèi)一項小型研究發(fā)現(xiàn)，81例pSS患者中合并甲狀腺功能異常31例（38.3%）[11]，其中以亞臨床甲狀腺功能減退最常見。對于pSS患者即使無甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)，也應及時篩查甲狀腺功能，及早診治。此外，中性粒細胞減少、低補體C3血癥、高冷球蛋白血癥和脾大皆是pSS并發(fā)淋巴瘤的高危因素[12-13]。盡管本例患者目前無淋巴瘤的臨床證據(jù)，但并發(fā)淋巴瘤的風險遠高于常人[14]，應對其進行長期隨訪。

2.2 復雜病情與治療平衡點的把握 對于pSS多系統(tǒng)損害者應給予全身性治療，一般遵循糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑的順序（或聯(lián)合）使用[15]。對于繼發(fā)AIHA患者，除控制原發(fā)病外，治療方案主要為支持治療、糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑、利妥昔單抗、脾切除等二線治療手段[16]。AIHA由于存在自身抗體，交叉配血難度大，同種抗體致溶血性輸血反應的風險大，應盡量避免或減少輸血[17]。本例患者病程中血紅蛋白最低至36 g·L-1，且出現(xiàn)血壓下降的情況，評估風險后在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺輸注的情況下予A型去白懸浮紅細胞2 U輸注1次，以糾正貧血。對于輸血前是否有必要使用糖皮質(zhì)激素降低輸血反應，目前尚無定論，但并未被禁用，因為糖皮質(zhì)激素通常是治療原發(fā)病的藥物之一。對于急性重型AIHA患者，指南推薦使用甲潑尼龍100～120 mg·d-1，有效者醋酸潑尼松劑量在4周內(nèi)可遞減至20～30 mg·d-1，以后每月遞減，在此過程中需密切監(jiān)測血紅蛋白水平及網(wǎng)織紅細胞變化。本例患者存在血小板減少、凝血功能異常且合并中度食管胃底靜脈曲張，使用大劑量糖皮質(zhì)激素導致消化道出血風險大，予質(zhì)子泵抑制劑預防的同時，需密切關注患者消化道癥狀[18]。一旦有出血征兆，立即予以干預。免疫抑制劑目前主要用于治療pSS腺外表現(xiàn)，并可針對器官特異性受累而定制[19]，對于pSS合并AIHA，免疫抑制劑一般需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。其中環(huán)磷酰胺能抑制T細胞和B細胞的產(chǎn)生及作用，消除自身免疫抗體產(chǎn)生，達到調(diào)節(jié)免疫功能的作用[20];但環(huán)磷酰胺常見骨髓抑制的不良反應。本例患者本身存在白細胞、中性粒細胞減少的情況，使用環(huán)磷酰胺可能加重患者骨髓抑制的情況，在治療過程中予重組人粒細胞刺激因子改善中性粒細胞減少，治療后患者中性粒細胞較前無明顯下降。目前研究表明，白芍總苷在改善pSS口干癥狀方面發(fā)揮了一定作用，因此患者出院后序貫以白芍總苷抑制免疫。此外，目前利妥昔單抗是治療AIHA的二線首選方法。英國一項研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療AIHA的總有效率為79%[21]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，接受利妥昔單抗治療的364例AIHA患者中有38例（14%）發(fā)生了不良事件，包括18例嚴重感染，25%～50%的患者會在2～3年內(nèi)復發(fā)[22]。且利妥昔單抗價格較為昂貴，本例患者因個人經(jīng)濟原因無法承擔。脾切除術亦是AIHA的二線治療方案之一，但脾切除術術后感染和血栓的并發(fā)癥是眾所周知的[23]。本例患者同時合并肝硬化、脾大、脾功能亢進，有脾切除手術指征，但患者重度溶血性貧血難以糾正，輸血風險大，且腹部CT提示患者腸系膜靜脈血栓存在，手術及麻醉風險極高，無法耐受手術。

綜上所述，pSS是一組高度異質(zhì)性的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，累及多器官、多系統(tǒng)。本臨床案例通過對pSS患者進行詳細的?？撇轶w、生化檢驗及病理活檢，可以及時評估有無多系統(tǒng)受累，更加全面地認識pSS，著眼于pSS其他系統(tǒng)之間的聯(lián)系，把握pSS合并多系統(tǒng)損害治療上的平衡點，找準各項治療切入的時間窗口，控制原發(fā)疾病的活動，減緩病情的進展，以改善患者預后，提高生活質(zhì)量。

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收稿日期：2022-03-08;修回日期：2022-04-25