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    胃癌分子機(jī)制研究情況

    2022-05-10 16:40:10銀波鄒立新
    中國藥學(xué)藥品知識倉庫 2022年7期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞生物學(xué)分子機(jī)制靶向治療

    銀波 鄒立新

    摘要:胃癌治療方案的制定受到多種因素的影響,比如腫瘤TNM分期、患者一般狀況、腫瘤組織類型等,隨著臨床不斷研究與探索,高通量技術(shù)獲取的新興數(shù)據(jù)可為胃癌胞內(nèi)信號通路提供依據(jù),促進(jìn)了胃癌治療的新進(jìn)展。不過,惡性腫瘤的異質(zhì)性及其高復(fù)發(fā)性所致化療耐藥性依舊是臨床重難點(diǎn),這就需要尋求新的干預(yù)靶點(diǎn),并做好正常細(xì)胞的保護(hù)。本文就胃癌分子機(jī)制的研究進(jìn)行了綜述,以便為臨床診治提供依據(jù)。

    關(guān)鍵詞:胃癌;分子機(jī)制;細(xì)胞生物學(xué);靶向治療

    【中圖分類號】 R573 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306(2022)07--01

    胃癌是臨床常見的惡性腫瘤,目前關(guān)于胃癌的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說,而且證實(shí)其發(fā)生、發(fā)展和多個(gè)細(xì)胞因子、信號通路有關(guān),比如炎癥因子(白介素家族、COX-2等)、生長因子及其受體家族(MAPK通路、VEGF、HER等)等。這些細(xì)胞因子或信號通路參與多個(gè)過程,包括抑制癌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、調(diào)控周期、血管生成等,基于這些因子的特異性表達(dá),可作為胃癌靶向治療的腫瘤標(biāo)記物,且一些藥物經(jīng)臨床驗(yàn)證有不錯(cuò)的價(jià)值[1]。為了進(jìn)一步探究胃癌的分子機(jī)制情況,本文就其常見的幾種分子機(jī)制進(jìn)行了如下分析。

    1腫瘤新生血管因子

    腫瘤細(xì)胞若無新生血管提供其代謝所需物質(zhì),單純依靠彌散作用供給難以滿足其需求,此時(shí)腫瘤細(xì)胞生長體積難以超過3mm3。但實(shí)際上新生血管的形成為腫瘤血供提供了新的灌注方式,最終導(dǎo)致腫瘤生長體積難以控制。新生血管除了對腫瘤營養(yǎng)有作用,還是腫瘤細(xì)胞侵襲或轉(zhuǎn)移的重要途徑,研究發(fā)現(xiàn)腫瘤血行轉(zhuǎn)移和新生血管呈正相關(guān)。從既往研究中看出,腫瘤新生血管因子中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是最為主要的一種,VEGF家族含有7個(gè)成員,而且證實(shí)VEGF是已知細(xì)胞因子中對腫瘤血管生成作用最強(qiáng)的一類因子。通過對早期胃癌、進(jìn)展期胃癌研究可知,VEGF陽性者與陰性者比較,腫瘤體積更大、浸潤程度更深、轉(zhuǎn)移程度更高,且生存期更短、臨床分期也更晚,同時(shí)VEGF表達(dá)水平也可作為胃癌預(yù)后及有無肝轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[2]。此外,胃癌患者體內(nèi),除了腫瘤局部有VEGF高表達(dá),在其外周血也有高水平,說明其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移水平、血管生成水平等也有關(guān)。

    2表皮生長因子

    人表皮生長因子受體(HER)包括四種同源受體,研究最多的是HER1,即表皮生長因子受體(EGFR)。EGFR在各類上皮細(xì)胞細(xì)胞膜上廣泛分布,而目前已知的EGFR配體也較多,比如雙調(diào)蛋白、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α等。EGFR活化是一個(gè)比較復(fù)雜的過程,首先是其配體和EGFR結(jié)合,形成二聚體;然后,激活酪氨酸激酶區(qū),結(jié)合ATP分子,促進(jìn)受體磷酸化;最后,識別SH2蛋白底物酶,促使信號進(jìn)入細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn),在胃癌組織中EGFR存在高表達(dá)水平,但在非癌變的胃黏膜組織中幾乎難以檢出。EGFR表達(dá)和胃癌預(yù)后及其臨床病理特征之間相關(guān),比如有研究中發(fā)現(xiàn),年齡、分化程度及分級可能是胃癌EGFR高表達(dá)的因素,且表達(dá)程度越高則預(yù)后可能越差。EGFR雖然是多條腫瘤通路共有的上游結(jié)點(diǎn)因子,但其在胃癌組織中的高表達(dá)現(xiàn)象比較明確,為此有大量學(xué)者針對其進(jìn)行了EGFR靶向藥物的研發(fā),包括EGFR單胞外區(qū)域競爭性抑制劑、小分子激酶活性抑制劑。比如西妥昔單抗為代表,可競爭性抑制EGFR與其天然配合的結(jié)合,從而抑制下游通路激活,誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡[3]。

    3絲裂原活化蛋白激酶

    絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)作為一種胞內(nèi)的蘇氨酸蛋白激酶,其激活途徑相對保守,經(jīng)胞內(nèi)細(xì)胞外刺激后,需三級酶聯(lián)級聯(lián)激活,其嚴(yán)格按照MAPK激酶激酶(MAPKKK)→MAPKK→MAPK順序磷酸化。MAPK通路可介導(dǎo)多種腫瘤生物學(xué)功能,比如細(xì)胞的分化、增殖、血管生成、凋亡抑制及其轉(zhuǎn)移等,而且通路中含有多種激酶表達(dá)異常。研究發(fā)現(xiàn),在胃癌患者體內(nèi)MAPK通路中可檢出Ras、Mek69等表達(dá)異常,其中Ras基因是常見的癌基因家族,能激活多條信號通路,比如MAPK通路。此外,隨著研究深入,發(fā)現(xiàn)MAPK還有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化及生存等多種生物學(xué)活性,可參與細(xì)胞周期調(diào)控。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),通過抑制MAPK通路可減少腫瘤細(xì)胞的增值,促進(jìn)細(xì)胞周期停滯于G1期而不僅進(jìn)入S期,若過度活化該通路,可促進(jìn)細(xì)胞分裂加速,最終強(qiáng)化其增殖,加速病情的惡化。

    4間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子

    間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(MET)位于細(xì)胞膜,涉及三個(gè)功能區(qū)域,包括細(xì)胞內(nèi)功能區(qū)域、跨膜區(qū)域及外信號區(qū)域,其蛋白含有和Src酪氨酸激酶家族相似的功能結(jié)構(gòu),而且其信號傳導(dǎo)通路也相似。有研究中指出胃癌體內(nèi)MET陽性檢出率為20~70%,而消化道腫瘤中MET基因擴(kuò)增在胃癌中多見,其擴(kuò)增水平、蛋白高表達(dá)和胃癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期等相關(guān)。不過,目前胃癌研究中MET是相對比較新穎的范疇,其相關(guān)的靶向藥物大多數(shù)處于臨床試驗(yàn)階段,比如其單克隆抗體與小分子抑制劑,而且單克隆抗體進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)因未發(fā)現(xiàn)明顯的獲益,被迫中止。小分子抑制劑在Ⅰ期或Ⅱ期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有一定的應(yīng)用前景,但還需在以后的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

    5結(jié)語

    胃癌在我國發(fā)病率較高,在男性全身惡性腫瘤中高居第二位,而女性中則第四位,而早期診斷與治療,除了可提高胃癌治療效果,還能延長患者的生存時(shí)間。胃癌發(fā)病機(jī)制并無統(tǒng)一定論,是多因素作用的結(jié)果,但其發(fā)生、發(fā)展過程并非無跡可尋,往往涉及多種分子機(jī)制,比如主要信號通路的激活、相關(guān)基因突變或異常表達(dá),以及microRNA異常調(diào)控等。通過研究胃癌分子機(jī)制,可為靶向藥物的研發(fā)提供新的思路,從而為臨床治療胃癌提供新的方向。雖然目前關(guān)于胃癌分子機(jī)制的研究較多,且相應(yīng)的靶向藥物也不斷出現(xiàn),但其探索永無止境,還需不斷拓展,才能為進(jìn)一步治療胃癌提供更廣闊的的前景。

    參考文獻(xiàn):

    [1]張穎,邱漢波,侯恩存,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)-分子對接研究益氣逐淤湯針對胃癌的作用機(jī)制[J].世界中醫(yī)藥,2021,16(23):3484-3490.

    [2]劉艷鳳,苗夢媛,毛偉征.胃癌發(fā)病分子機(jī)制及靶向治療研究新進(jìn)展[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2019,37(4):189-190.

    [3]馬海軍,國麟祺,何其勇.胃癌的分子機(jī)制及靶向診斷的最新研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代養(yǎng)生(下半月版),2019(3):43-44.

    通訊作者:鄒立新。

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