• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    轉移性結直腸癌二線治療的研究進展

    2016-12-22 12:35:52劉欣郭偉劍
    上海醫(yī)藥 2016年23期
    關鍵詞:靶向治療化療

    劉欣+郭偉劍

    摘 要 結直腸癌在全球范圍內(nèi)都是威脅人們健康的重大疾病。內(nèi)科治療是進展期結直腸癌的最主要、也是最有效的治療措施。近年來,轉移性結直腸癌的內(nèi)科治療效果得到了很大提高?;熂胺肿影邢蛩幬镏委熌茱@著改善轉移性結直腸癌患者的二線治療的預后,延長生存時間、提高生活質量。

    關鍵詞 轉移性結直腸癌 二線治療 化療 靶向治療

    中圖分類號:R735.3; R730.5 文獻標識碼:A 文章編號:1006-1533(2016)23-0007-05

    The second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer

    LIU Xin, GUO Weijian*

    (Department of Medical Oncology, Shanghai Cancer Center, Fudan University; Department of Oncology, Shanghai Medical School, Fudan University, Shanghai 200032, China)

    ABSTRACT Colorectal cancer is a major disease threatening our health in the world. Systemic therapy is the most important and effective therapy for patients with metastatic colorectal cancer. In recent years, great progress has been made in the systemic therapy of metastatic colorectal cancer. Chemotherapy and targeting therapy can significantly improve the prognosis and the quality of life and extent the survival time in the second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer.

    KEY WORDS metastatic colorectal cancer; second-line treatment; chemotherapy; targeting therapy

    結直腸癌是最常見的惡性腫瘤類型之一。在我國,結直腸癌的發(fā)病率由20世紀70年代初的12/10萬上升到目前的56/10萬,增幅約為每年4.2%,遠高于每年增幅2%的國際水平。手術切除是結直腸癌的有效治療方法,但因結直腸癌的早期臨床癥狀不明顯,早期診出率較低,近1/3的結直腸癌患者確診時已有遠處轉移。對轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer, mCRC),最常用的治療措施是全身化療及分子靶向藥物治療。

    mCRC的內(nèi)科治療效果已得到很大提高。治療mCRC的主要化療藥物包括伊立替康(irinotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和氟代嘧啶(fluoropyrimidine)類藥物。氟代嘧啶類藥物包括經(jīng)靜脈持續(xù)滴注用的氟尿嘧啶以及口服的卡培他濱(capecitabine)和替吉奧(tegafur, gimeracil and oteracil porassium)等。使用以這些藥物為基礎組成的化療方案或再聯(lián)合分子靶向藥物治療mCRC已成臨床共識。接受過上述三類化療藥物治療(與用藥順序無關)的mCRC患者的中位生存期達21個月,而再接受過聯(lián)合分子靶向藥物治療的患者的中位生存期可進一步延長至近30個月。目前,對mCRC治療有效并已在美國上市的分子靶向藥物有5種,即貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、阿柏西普(aflibercept)和瑞戈非尼(regorafenib),其中前2種藥物也已在我國上市,后3種藥物亦完成了在我國的臨床試驗。在2015年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會上,研究者又報告了1種新藥雷莫蘆單抗(ramucirumab)用于mCRC二線治療的陽性結果。大多數(shù)經(jīng)一線治療的mCRC患者此后都會出現(xiàn)疾病進展,需進一步接受二線治療。本文就mCRC二線治療的研究進展作一綜述。

    1 二線化療

    Tournigand等[1]進行的“V308”研究表明,F(xiàn)OLFOX方案(奧沙利鉑聯(lián)合經(jīng)靜脈持續(xù)滴注氟尿嘧啶)和FOLFIRI方案(伊立替康聯(lián)合經(jīng)靜脈持續(xù)滴注氟尿嘧啶)治療mCRC時可互為一、二線化療方案。在“V308”研究中,mCRC患者被隨機分配至兩組:A組患者使用FOLFIRI方案一線治療,疾病進展后使用FOLFOX方案二線治療;B組患者使用FOLFOX方案一線治療,疾病進展后使用FOLFIRI方案二線治療。結果發(fā)現(xiàn),兩組患者的中位總生存時間(median overall survival, mOS)分別為21.5和20.6個月(P=0.99);一線治療的中位無疾病進展生存時間(median progression-free survival, mPFS)分別為8.5和8.0個月(P=0.9)、緩解率分別為56%和54%(P=0.26),二線治療的mPFS分別為4.2和2.5個月(P=0.003)、緩解率分別為15%和4%(P=0.05)。該研究顯示,A、B兩組患者的總生存時間相當,且FOLFOX方案和FOLFIRI方案用于mCRC患者一線治療的療效相當,但用于二線治療時,F(xiàn)OLFOX方案治療的緩解率和mPFS顯著優(yōu)于FOLFIRI方案。

    鑒于“V308”研究中兩組患者的mOS相當,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡發(fā)表的結直腸癌治療指南推薦,F(xiàn)OLFOX方案和FOLFIRI方案可互為mCRC的一、二線化療方案,即使用FOLFOX方案一線治療失敗后可使用FOLFIRI方案二線治療,反之亦然。不過,其中有個問題值得思考:一線治療時已使用過氟尿嘧啶,二線治療時還有必要繼續(xù)聯(lián)合氟尿嘧啶治療嗎?一項隨機、對照研究[2]將經(jīng)IFL方案(伊立替康聯(lián)合經(jīng)靜脈推注氟尿嘧啶和亞葉酸鈣)一線治療失敗的mCRC患者隨機分為三組,分別使用氟尿嘧啶和亞葉酸鈣、奧沙利鉑單藥和FOLFOX方案治療,結果顯示三組患者的緩解率分別為0、1.3%和9.9%,中位至疾病進展時間(median time to progression, mTTP)分別為2.7、1.6和4.6個月(均P<0.001)。這表明對經(jīng)含氟尿嘧啶方案一線治療失敗的mCRC患者,使用奧沙利鉑單藥二線治療的療效非常有限,而再聯(lián)合氟尿嘧啶治療則可顯著提高療效,原因可能是奧沙利鉑和氟尿嘧啶間存在著協(xié)同效應,因此二線治療時奧沙利鉑仍需與氟尿嘧啶聯(lián)合使用。實際上,無論用于哪線治療mCRC,奧沙利鉑單藥治療的療效都很有限、不被推薦,其必須與氟代嘧啶類藥物聯(lián)合使用。

    伊立替康的情況與之不同,其單藥或再聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣(FOLFIRI方案)二線治療mCRC均已獲推薦。對經(jīng)氟尿嘧啶和亞葉酸鈣一線治療失敗的mCRC患者,使用伊立替康單藥治療患者的1年生存率較使用經(jīng)靜脈輸注氟尿嘧啶或最佳支持療法治療的患者均顯著更高[3-4]。因此,伊立替康單藥治療也被批準用于mCRC的二線治療。使用FOLFIRI方案二線治療mCRC患者的緩解率為4% ~ 23%,mPFS為2.3 ~ 4.8個月,mOS為7.8 ~ 10.5個月[5-6]。那么,對mCRC患者,在經(jīng)含氟尿嘧啶方案一線治療失敗后使用伊立替康二線治療時是否還有必要再聯(lián)合氟尿嘧啶治療呢?“MRC FOCUS”研究[7]將初治mCRC患者隨機分為三組:A組患者接受氟尿嘧啶單藥治療直至疾病進展,然后接受伊立替康單藥二線治療;B組患者接受氟尿嘧啶單藥治療直至疾病進展,然后接受FOLFOX方案或FOLFIRI方案二線治療;C組患者接受一線化療方案的治療。結果顯示,在二線治療時,接受伊立替康單藥和FOLFIRI方案治療患者的緩解率分別為11.0%和16.0%(P=0.07)、mPFS分別為4.3和4.4個月(P=0.75),兩組的療效相當。該研究結果表明,對經(jīng)含氟尿嘧啶方案一線治療失敗后的mCRC患者,二線治療時使用伊立替康單藥或FOLFIRI方案治療均可。

    2 二線分子靶向藥物治療

    2.1 貝伐珠單抗

    血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)為重要的促新生血管形成因子,能通過與血管內(nèi)皮細胞表面上的VEGF受體結合而激活其下游信號通路,進而促進血管內(nèi)皮細胞增生、新生血管形成和腫瘤細胞轉移。貝伐珠單抗為抗VEGF單克隆抗體,可競爭性地與VEGF結合而阻斷VEGF- VEGF受體信號通路,進而抑制腫瘤新生血管的形成與腫瘤的生長,同時還有使腫瘤內(nèi)血管正?;档湍[瘤組織內(nèi)壓力、促進化療藥物進入腫瘤組織而提高腫瘤內(nèi)藥物濃度的作用。貝伐珠單抗單藥治療mCRC的療效有限,且至今未發(fā)現(xiàn)肯定的療效預測因子,但其能提高聯(lián)合使用的化療藥物的療效,且這種作用不受患者ras基因突變與否的影響及限制。

    “E3200”研究[8]將經(jīng)一線治療失敗的mCRC患者隨機分為FOLFOX方案、貝伐珠單抗單藥和FOLFOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療三組,結果顯示FOLFOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的緩解率、mPFS和mOS均較FOLFOX方案組顯著更優(yōu)(緩解率分別為22%和9%,mPFS分別為7.2和4.8個月,mOS分別為12.9和10.8個月),而貝伐珠單抗單藥組患者的緩解率極低(僅3%)。該研究表明,貝伐珠單抗單藥二線治療mCRC的療效很有限,但其可顯著提高聯(lián)合使用的二線化療方案的療效,產(chǎn)生增效作用。

    一項大型的觀察性隊列研究(“BRiTE”研究)[9]發(fā)現(xiàn),對經(jīng)含貝伐珠單抗方案一線治療后疾病進展的mCRC患者,二線治療時繼續(xù)使用含貝伐株單抗方案者的生存時間顯著長于使用不含貝伐珠單抗方案者,提示二線治療時繼續(xù)使用貝伐珠單抗可使mCRC患者進一步獲益。此后進行的一項前瞻性的隨機、對照Ⅲ期臨床試驗(“ML18147”研究)[10]結果為貝伐珠單抗在mCRC患者中的跨線使用提供了進一步的依據(jù)。該研究將經(jīng)標準一線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療后疾病進展的mCRC患者隨機分為標準二線化療方案治療組(對照組)和標準二線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療組(研究組),主要研究終點為總生存時間。結果顯示,與對照組相比,加用貝伐珠單抗治療可使患者的mPFS延長1.6個月、mOS延長1.4個月,疾病控制率也提高(分別為54%和68%),但緩解率未明顯提高(分別為4%和6%)。該研究表明,對mCRC患者,使用一線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療失敗后可繼續(xù)使用二線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療,二線治療療效的提高主要是通過使更多患者的疾病穩(wěn)定而實現(xiàn)的。此外,在前述的“E3200”研究中,一線治療時未曾使用過貝伐珠單抗的患者使用化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗二線治療,結果顯示這些患者的緩解率、mPFS和mOS顯著優(yōu)于一線治療時已使用過貝伐珠單抗的患者,且mPFS和mOS的改善幅度也大于“ML18147”研究中在一線治療時已使用過貝伐珠單抗的患者。這些結果提示,與一線治療時未使用過貝伐珠單抗而僅在二線治療時使用貝伐珠單抗治療的患者相比,一線治療時曾使用過貝伐珠單抗且二線治療時繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療患者的獲益可能減少,原因可能是其中部分一線治療失敗患者已對貝伐珠單抗產(chǎn)生了抗藥性。

    2.2 阿柏西普

    阿柏西普是一種重組融合蛋白,由VEGF受體-1和VEGF受體-2的胞外區(qū)與人免疫球蛋白G1的可結晶片段融合而成,能通過與VEGF受體競爭性地結合VEGF而阻斷細胞內(nèi)的VEGF- VEGF受體信號通路,作用機制及抗腫瘤活性都與貝伐珠單抗類似。一項Ⅲ期臨床試驗(“VELOUR”研究)[11]顯示,對經(jīng)含奧沙利鉑方案治療失敗的mCRC患者,使用阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案二線治療可較單用FOLFIRI方案二線治療延長患者的mOS近1.4個月,且此療效與患者在一線治療時是否使用過貝伐珠單抗無關。換言之,mCRC患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案一線治療失敗后可使用貝伐珠單抗或阿柏西普聯(lián)合二線化療方案繼續(xù)治療。

    2.3 雷莫蘆單抗

    雷莫蘆單抗是一種全人源化的抗VEGF受體的免疫球蛋白G1單克隆抗體,能與VEGF受體-2的胞外域結合,從而阻斷細胞內(nèi)的VEGF- VEGF受體信號通路,產(chǎn)生抗新生血管形成作用。雷莫蘆單抗最早被用于胃癌的二線治療,后用于mCRC的二線治療也獲得了陽性結果。一項Ⅲ期臨床試驗(“RAISE”研究)[12]入組了1 072例經(jīng)貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案一線治療后疾病進展的mCRC患者,并將他們隨機分為雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療組和安慰劑聯(lián)合FOLFIRI方案治療組,結果顯示與安慰劑組相比,雷莫蘆單抗治療組患者的mPFS(分別為4.5和5.7個月,P=0.000 5)和mOS(分別為11.7和13.3個月,P=0.02)都顯著更長。該研究表明,mCRC患者在使用含貝伐珠單抗方案一線治療失敗后再使用含貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗方案二線治療仍可獲益,且使用含貝伐珠單抗或含雷莫蘆單抗方案二線治療的療效相當。

    2.4 西妥昔單抗

    西妥昔單抗為抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的免疫球蛋白G1單克隆抗體,能特異性地與表達于正常細胞和癌細胞表面上的EGFR結合,阻斷各種配體與EGFR的結合,阻斷細胞內(nèi)的EGFR信號通路,從而抑制腫瘤細胞的增殖并誘導其凋亡。西妥昔單抗單藥治療ras野生型的mCRC有效,且可提高聯(lián)合使用的化療方案的療效。

    “Bond1”研究[13]入組了經(jīng)含伊立替康方案治療(包括二、三線治療)失敗的mCRC患者,他們被隨機分為西妥昔單抗單藥治療組和西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療組,結果顯示與西妥昔單抗單藥治療組相比,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療組患者的緩解率顯著更高(分別為10.8%和22.9%)、mTTP顯著更長(分別為1.5和4.1個月),但在mOS(分別為6.9和8.6個月)上的差異沒有統(tǒng)計學意義。該研究入組的是含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者,而他們使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療的緩解率高于西妥昔單抗單藥治療組,說明西妥昔單抗有部分逆轉結直腸癌對伊立替康的抗藥性、使部分患者的腫瘤細胞恢復對伊立替康的敏感性的作用。“EPIC”研究[14]入組了經(jīng)FOLFOX方案一線治療失敗的mCRC患者,他們被隨機分為伊立替康單藥治療組和西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療組,結果同樣顯示加用西妥昔單抗可使患者的緩解率顯著提高、mPFS顯著延長,但在mOS上的差異仍無統(tǒng)計學意義。

    以上兩項研究中患者的mOS未獲顯著延長可能與對照組患者出組后又交叉到治療組或又接受了治療組樣方案的治療有關。在這兩項研究中,西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療的療效沒有明顯差別,提示對曾接受過含伊立替康方案或含奧沙利鉑方案治療失敗的mCRC患者,二線治療時都可使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療。近年的研究還表明,使用西妥昔單抗治療前應檢測患者的全ras突變情況,除K-ras外的其他ras突變都對西妥昔單抗有抗藥性。

    2.5 帕尼單抗

    帕尼單抗為全人源化的抗EGFR單克隆抗體,由于無鼠源性,其引起過敏反應的發(fā)生率低于西妥昔單抗,抗腫瘤活性則與西妥昔單抗相似。一項前瞻性的隨機、對照Ⅲ期臨床試驗[15]比較了帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案二線治療mCRC患者的療效,結果顯示對K-ras野生型患者,加用帕尼單抗可顯著提高緩解率(分別為35%和10%)、延長mPFS(分別為5.9和3.9個月,P=0.004);對K-ras突變患者,加用帕尼單抗未能提高療效。該研究表明,帕尼單抗二線治療mCRC的療效與西妥昔單抗相當。

    3 二線治療時分子靶向藥物的選擇

    對ras野生型的mCRC患者,二線治療時如何選用分子靶向藥物呢?若患者在一線治療時未使用過分子靶向藥物,二線治療時使用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案(奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱)治療的緩解率為22%,使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療的緩解率為23%,療效相當,均可選用。其中,如患者在一線治療時使用的是FOLFIRI方案,二線治療時可選用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案或西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康,優(yōu)先選用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案,因用其治療失敗后還可選用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康三線治療;如患者在一線治療時使用的是FOLFOX或XELOX方案,二線治療時選用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康。若患者在一線治療時使用過貝伐珠單抗,二線治療時可繼續(xù)選用貝伐珠單抗(或阿柏西普、或雷莫蘆單抗),也可選用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康。至于具體選用方法,筆者認為應考慮一線治療失敗后患者疾病的進展情況,如腫瘤負荷大、進展快且存在腫瘤相關癥狀(尤其是已威脅生命時),宜選用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康,因用其二線治療的緩解率為23%,高于繼續(xù)選用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療的6%的緩解率;如腫瘤負荷不大、腫瘤相關癥狀不明顯,則宜繼續(xù)選用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案,而將西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康(或西妥昔單抗單藥)留作以后的三線治療用。若患者在一線治療時使用過西妥昔單抗,二線治療時僅可選用貝伐珠單抗等抗VEGF藥物聯(lián)合化療方案。

    4 結語

    綜上所述,mCRC的二線治療選擇很多,需根據(jù)患者的一線治療結果、基因狀態(tài)、腫瘤負荷、體力狀況和經(jīng)濟情況等作出綜合判斷。

    參考文獻

    [1] Tournigand C, André T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study [J]. J Clin Oncol, 2004, 22(2): 229-237.

    [2] Rothenberg ML, Oza AM, Bigelow RH, et al. Superiority of oxaliplatin and fluorouracil-leucovorin compared with either therapy alone in patients with progressive colorectal cancer after irinotecan and fluorouracil-leucovorin: interim results of a phase III trial [J]. J Clin Oncol, 2003, 21(11): 2059-2069.

    [3] Cunningham D, Pyrh?nen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer [J]. Lancet, 1998, 352(9138): 1413-1418.

    [4] Fuchs CS, Moore MR, Harker G, et al. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer [J]. J Clin Oncol, 2003, 21(5): 807-814.

    [5] Clarke SJ, Yip S, Brown C, et al. Single-agent irinotecan or FOLFIRI as second-line chemotherapy for advanced colorectal cancer; results of a randomised phase II study(DaVINCI) and meta-analysis [corrected] [J]. Eur J Cancer, 2011, 47(12): 1826-1836.

    [6] Kim GP, Sargent DJ, Mahoney MR, et al. Phase III noninferiority trial comparing irinotecan with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin in patients with advanced colorectal carcinoma previously treated with fluorouracil: N9841 [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(17): 2848-2854.

    [7] Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer(MRC FOCUS): a randomised controlled trial [J]. Lancet,2007, 370(9582): 143-152.

    [8] Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin(FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200 [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(12): 1539-1544.

    [9] Grothey A, Sugrue MM, Purdie DM, et al. Bevacizumab beyond first progression is associated with prolonged overall survival in metastatic colorectal cancer: results from a large observational cohort study (BRiTE) [J]. J Clin Oncol, 2008, 26(33): 5326-5334.

    [10] Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2013, 14(1): 29-37.

    [11] Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen [J]. J Clin Oncol, 2012, 30(28): 3499-3506.

    [12] Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study [J]. Lancet Oncol, 2015, 16(5): 499-508.

    [13] Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecanrefractory metastatic colorectal cancer [J]. N Engl J Med, 2004, 351(4): 337-345.

    [14] Sobrero AF, Maurel J, Fehrenbacher L, et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(14): 2311-2319.

    [15] Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer [J]. J Clin Oncol, 2010, 28(31): 4706-4713.

    猜你喜歡
    靶向治療化療
    骨肉瘤的放療和化療
    跟蹤導練(二)(3)
    “靶向治療”結合中醫(yī)調整
    CT引導下射頻消融聯(lián)合靶向治療對中晚期非小細胞肺癌患者免疫功能的影響
    靶向治療對復發(fā)性耐藥性卵巢癌的治療價值分析
    非小細胞肺癌靶向治療的護理分析
    分子診斷技術和靶向治療在乳腺癌個體化治療中的應用
    腫瘤相關巨噬細胞抗腫瘤靶點探究
    科技視界(2016年11期)2016-05-23 08:09:23
    化療相關不良反應的處理
    癌癥進展(2015年6期)2015-03-11 14:56:57
    PICC個性化護理在惡性腫瘤化療中的應用
    麻豆国产av国片精品| 日本成人三级电影网站| 国产一区二区三区av在线 | 性色avwww在线观看| 免费看日本二区| 成人欧美大片| 搞女人的毛片| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲欧美成人精品一区二区| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲天堂国产精品一区在线| 看片在线看免费视频| 国产真实乱freesex| 一进一出抽搐动态| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 免费看av在线观看网站| 老女人水多毛片| 美女 人体艺术 gogo| 久久99热6这里只有精品| 人妻久久中文字幕网| 99热精品在线国产| 少妇高潮的动态图| 日本黄大片高清| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产综合懂色| 丝袜喷水一区| 欧美+日韩+精品| 亚洲欧美日韩东京热| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产不卡一卡二| 91久久精品国产一区二区三区| 国产精品久久视频播放| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲天堂国产精品一区在线| av在线亚洲专区| 日本-黄色视频高清免费观看| ponron亚洲| 波多野结衣高清无吗| 婷婷六月久久综合丁香| 中国美女看黄片| 国产久久久一区二区三区| 少妇高潮的动态图| 97超视频在线观看视频| 在线免费十八禁| 国产探花在线观看一区二区| 99国产极品粉嫩在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 最近2019中文字幕mv第一页| 成人欧美大片| 久久精品人妻少妇| 听说在线观看完整版免费高清| 午夜爱爱视频在线播放| 在线播放无遮挡| 日本五十路高清| 综合色av麻豆| 老司机午夜福利在线观看视频| 成人永久免费在线观看视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 一a级毛片在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产精品99久久久久久久久| 久久亚洲精品不卡| 国内精品宾馆在线| 免费av观看视频| av天堂在线播放| 91久久精品国产一区二区三区| 午夜激情欧美在线| 中文资源天堂在线| 日本色播在线视频| 成人无遮挡网站| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 白带黄色成豆腐渣| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 色av中文字幕| 国产伦在线观看视频一区| 黄色日韩在线| 久久精品91蜜桃| 无遮挡黄片免费观看| 久久国产乱子免费精品| 久久精品国产自在天天线| 国产一区二区激情短视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲中文日韩欧美视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 偷拍熟女少妇极品色| 性欧美人与动物交配| 国产成人freesex在线 | 99热全是精品| 伦理电影大哥的女人| 99久久精品热视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产高潮美女av| 亚洲最大成人av| 色视频www国产| 国产精品乱码一区二三区的特点| 国产精品,欧美在线| 欧美色视频一区免费| 日韩一区二区视频免费看| 97碰自拍视频| 欧美性感艳星| 午夜爱爱视频在线播放| 久久精品夜色国产| 99热这里只有精品一区| 青春草视频在线免费观看| 不卡视频在线观看欧美| 97超碰精品成人国产| 成人亚洲欧美一区二区av| 少妇丰满av| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲人成网站高清观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 18禁在线播放成人免费| 亚洲国产精品久久男人天堂| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲熟妇熟女久久| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久久久免费精品人妻一区二区| 最新中文字幕久久久久| 丰满的人妻完整版| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 99热这里只有精品一区| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产午夜精品论理片| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 日本与韩国留学比较| 99久久精品热视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 美女内射精品一级片tv| 国产成人aa在线观看| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 搞女人的毛片| 日韩精品青青久久久久久| 观看美女的网站| 成年女人毛片免费观看观看9| 波野结衣二区三区在线| 午夜精品在线福利| 最近最新中文字幕大全电影3| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产色婷婷99| 国产av在哪里看| 一夜夜www| 在线播放国产精品三级| 悠悠久久av| 嫩草影院精品99| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲色图av天堂| 哪里可以看免费的av片| 欧美xxxx性猛交bbbb| 内射极品少妇av片p| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 精品久久国产蜜桃| 国产精品久久电影中文字幕| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲高清免费不卡视频| 在线播放无遮挡| 热99在线观看视频| 99热全是精品| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产精品久久久久久久电影| 超碰av人人做人人爽久久| 别揉我奶头 嗯啊视频| 三级国产精品欧美在线观看| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲图色成人| 大型黄色视频在线免费观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 99精品在免费线老司机午夜| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 麻豆成人午夜福利视频| 久久久久国产网址| 99热只有精品国产| 欧美极品一区二区三区四区| 日日啪夜夜撸| 禁无遮挡网站| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 一级a爱片免费观看的视频| 在线观看午夜福利视频| 欧美高清成人免费视频www| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国内精品宾馆在线| 国产黄片美女视频| 嫩草影院精品99| av黄色大香蕉| 久久国产乱子免费精品| 最近2019中文字幕mv第一页| 日本黄色视频三级网站网址| 我要搜黄色片| 波多野结衣巨乳人妻| 色噜噜av男人的天堂激情| 男人和女人高潮做爰伦理| 不卡视频在线观看欧美| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产v大片淫在线免费观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 亚洲av免费在线观看| 日本黄色片子视频| 12—13女人毛片做爰片一| 搡老妇女老女人老熟妇| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚州av有码| 美女高潮的动态| 日本黄色视频三级网站网址| 欧美在线一区亚洲| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲av成人av| 亚洲不卡免费看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产亚洲精品久久久com| 欧美日本视频| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 丝袜喷水一区| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 亚洲电影在线观看av| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 精品人妻一区二区三区麻豆 | av女优亚洲男人天堂| 亚洲av五月六月丁香网| 91久久精品国产一区二区三区| 久久久久精品国产欧美久久久| 日本五十路高清| 日本一二三区视频观看| 黄色配什么色好看| 嫩草影院精品99| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产精品亚洲美女久久久| 黑人高潮一二区| 老司机福利观看| 又粗又爽又猛毛片免费看| 97热精品久久久久久| 亚洲无线观看免费| 国产一区二区激情短视频| 在线播放国产精品三级| 2021天堂中文幕一二区在线观| 高清毛片免费观看视频网站| 欧美不卡视频在线免费观看| 综合色丁香网| 18+在线观看网站| 亚洲av免费在线观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久6这里有精品| 午夜视频国产福利| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美3d第一页| 日韩一本色道免费dvd| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产伦在线观看视频一区| 麻豆国产97在线/欧美| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 成人三级黄色视频| 日韩欧美三级三区| 禁无遮挡网站| 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲综合色惰| 69av精品久久久久久| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久6这里有精品| 国产高清三级在线| 国产成人精品久久久久久| 麻豆国产97在线/欧美| 美女 人体艺术 gogo| 91在线观看av| 少妇人妻一区二区三区视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 人妻少妇偷人精品九色| av专区在线播放| 亚洲国产高清在线一区二区三| 精品午夜福利在线看| 午夜精品在线福利| 亚洲欧美日韩东京热| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 看黄色毛片网站| 亚州av有码| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲精品成人久久久久久| 秋霞在线观看毛片| 日韩av不卡免费在线播放| 久久九九热精品免费| 欧美人与善性xxx| 淫秽高清视频在线观看| 看片在线看免费视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产大屁股一区二区在线视频| 日本色播在线视频| 久久草成人影院| 欧美又色又爽又黄视频| 国产中年淑女户外野战色| 国产高潮美女av| 禁无遮挡网站| 国产精品亚洲一级av第二区| 97热精品久久久久久| 成年版毛片免费区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产伦在线观看视频一区| 九九热线精品视视频播放| 99精品在免费线老司机午夜| 国产一区二区在线av高清观看| 中文在线观看免费www的网站| 国产高清激情床上av| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲成人精品中文字幕电影| 欧美3d第一页| 日本色播在线视频| 最新在线观看一区二区三区| 国产一区二区三区av在线 | 中文字幕av在线有码专区| 精品久久国产蜜桃| 国产在线男女| 综合色av麻豆| 久久久久免费精品人妻一区二区| 乱人视频在线观看| 美女被艹到高潮喷水动态| 久久久久久久久久黄片| 日本黄色片子视频| 久久精品91蜜桃| 免费搜索国产男女视频| 有码 亚洲区| 免费高清视频大片| 给我免费播放毛片高清在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 夜夜爽天天搞| 中文资源天堂在线| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲精品456在线播放app| 国语自产精品视频在线第100页| 91麻豆精品激情在线观看国产| 韩国av在线不卡| 国语自产精品视频在线第100页| 天堂动漫精品| 国产精品伦人一区二区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产毛片a区久久久久| 一进一出好大好爽视频| 日韩亚洲欧美综合| 天天一区二区日本电影三级| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲精品456在线播放app| 精品福利观看| 国产亚洲91精品色在线| 女人被狂操c到高潮| 国产午夜精品论理片| av天堂在线播放| 国产亚洲av嫩草精品影院| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 变态另类丝袜制服| 日韩高清综合在线| 色综合色国产| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 老司机影院成人| 亚洲最大成人中文| 九色成人免费人妻av| 在线播放国产精品三级| ponron亚洲| 男女之事视频高清在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 在线观看一区二区三区| 少妇人妻精品综合一区二区 | 成熟少妇高潮喷水视频| 久久久午夜欧美精品| 1024手机看黄色片| 99久久九九国产精品国产免费| 在线观看一区二区三区| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 国产成人福利小说| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品一区www在线观看| 一级黄色大片毛片| 黄色视频,在线免费观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 99热网站在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本免费一区二区三区高清不卡| 免费观看的影片在线观看| 特级一级黄色大片| 黑人高潮一二区| 午夜久久久久精精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 美女cb高潮喷水在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 国产男人的电影天堂91| 日本三级黄在线观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 毛片一级片免费看久久久久| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲美女搞黄在线观看 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 日韩 亚洲 欧美在线| 国产免费男女视频| 男女之事视频高清在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 国产一区二区三区av在线 | 国产精品永久免费网站| 一级a爱片免费观看的视频| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 变态另类丝袜制服| 国产单亲对白刺激| 91狼人影院| 亚洲av.av天堂| 国产日本99.免费观看| av.在线天堂| 久久午夜福利片| 国内精品一区二区在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 欧美最黄视频在线播放免费| 五月伊人婷婷丁香| 久久人人爽人人片av| 一区二区三区高清视频在线| 免费观看的影片在线观看| 亚洲内射少妇av| 三级毛片av免费| 成人av一区二区三区在线看| 欧美在线一区亚洲| 欧美一级a爱片免费观看看| 一a级毛片在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 男女啪啪激烈高潮av片| 好男人在线观看高清免费视频| 99视频精品全部免费 在线| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 一区二区三区高清视频在线| 中国美女看黄片| 国产精品国产高清国产av| 在线观看美女被高潮喷水网站| 色av中文字幕| 赤兔流量卡办理| 国产精品一区二区三区四区久久| 99久久成人亚洲精品观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 免费av毛片视频| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 九九在线视频观看精品| 男女视频在线观看网站免费| 欧美人与善性xxx| 久久人人爽人人爽人人片va| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 欧美日韩精品成人综合77777| 在线看三级毛片| 国产精品一区二区性色av| 18禁在线无遮挡免费观看视频 | 一个人观看的视频www高清免费观看| 18+在线观看网站| 久久精品影院6| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 色尼玛亚洲综合影院| 婷婷色综合大香蕉| 久久久国产成人精品二区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 99在线视频只有这里精品首页| 日本-黄色视频高清免费观看| 日韩高清综合在线| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 免费看光身美女| 日本爱情动作片www.在线观看 | 一夜夜www| 特级一级黄色大片| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲欧美日韩东京热| 嫩草影院新地址| 久久鲁丝午夜福利片| 黄色视频,在线免费观看| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲无线观看免费| 哪里可以看免费的av片| 久久久精品大字幕| 亚洲18禁久久av| 国产伦精品一区二区三区四那| 国国产精品蜜臀av免费| 人人妻人人看人人澡| 激情 狠狠 欧美| 伊人久久精品亚洲午夜| 丝袜美腿在线中文| 欧美最新免费一区二区三区| 中国美女看黄片| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久久久九九精品影院| 精品不卡国产一区二区三区| 久久久久九九精品影院| 1000部很黄的大片| 99久国产av精品国产电影| 日韩av不卡免费在线播放| 啦啦啦啦在线视频资源| 国内揄拍国产精品人妻在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| av国产免费在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲成人久久性| 能在线免费观看的黄片| av天堂在线播放| 99热这里只有是精品在线观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产av一区在线观看免费| 天堂动漫精品| 一级毛片aaaaaa免费看小| 国产av不卡久久| 亚洲人成网站高清观看| 国产av不卡久久| 国产精品野战在线观看| 中文字幕熟女人妻在线| 91狼人影院| 99九九线精品视频在线观看视频| 赤兔流量卡办理| 国产精品日韩av在线免费观看| 看片在线看免费视频| 欧美性猛交黑人性爽| 中国美白少妇内射xxxbb| 久久综合国产亚洲精品| 国产探花极品一区二区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 一个人看视频在线观看www免费| 久久综合国产亚洲精品| 特级一级黄色大片| 日本a在线网址| 又黄又爽又免费观看的视频| 99久久无色码亚洲精品果冻| 一级黄色大片毛片| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲电影在线观看av| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产精品综合久久久久久久免费| 热99re8久久精品国产| 国产男靠女视频免费网站| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲美女视频黄频| 久久久a久久爽久久v久久| 天堂√8在线中文| 少妇的逼水好多| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产精品国产高清国产av| 一级毛片我不卡| 永久网站在线| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲乱码一区二区免费版| 高清毛片免费看| 最近视频中文字幕2019在线8| 在线a可以看的网站| 久久久久性生活片| 久久亚洲精品不卡| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 最近手机中文字幕大全| 婷婷色综合大香蕉| 赤兔流量卡办理| 俺也久久电影网| 亚洲成人中文字幕在线播放| 日韩一区二区视频免费看| 国产精品久久视频播放| 国产精品福利在线免费观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 99久久无色码亚洲精品果冻| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 亚洲人成网站高清观看| 综合色丁香网| 日本免费一区二区三区高清不卡| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 观看美女的网站| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久久久精品国产欧美久久久| 综合色丁香网| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产成年人精品一区二区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产麻豆成人av免费视频| 久久久久久久久大av| 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美xxxx性猛交bbbb| 97超视频在线观看视频| 久久久久久久久中文| 超碰av人人做人人爽久久| 波野结衣二区三区在线| 亚洲av成人av| 可以在线观看的亚洲视频| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲美女搞黄在线观看 | 夜夜夜夜夜久久久久| 一a级毛片在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久久精品欧美日韩精品| 老熟妇乱子伦视频在线观看|