腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抗腫瘤靶點(diǎn)探究

李勃　劉森

【摘 要】腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 （TAM）在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長 、侵襲和轉(zhuǎn)移方面起到了重要作用， 其功能特性類似 M2型巨噬細(xì)胞。目前多項(xiàng)研究表明TAM與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)及預(yù)后相關(guān)?；赥AM的促腫瘤作用，目前針對(duì)TAM的活化、招募、促血管生成活性、存活及基質(zhì)重塑等方面設(shè)計(jì)的靶向治療藥物也進(jìn)入了基礎(chǔ)或臨床試驗(yàn)。

【關(guān)鍵詞】腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞；促腫瘤作用；靶向治療

巨噬細(xì)胞是固有免疫系統(tǒng)中重要的細(xì)胞組成部分，具有廣泛的功能，包括吞噬作用、抗原提呈作用、防御微生物的細(xì)胞毒作用及分泌生長因子、細(xì)胞因子、蛋白酶和前列腺素等功能，所以巨噬細(xì)胞的激活成為腫瘤治療進(jìn)展中一個(gè)具有誘惑力的方法。然而，在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞，被統(tǒng)稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），其能夠分泌一些刺激腫瘤細(xì)胞發(fā)生、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的物質(zhì)，尤其與腫瘤血管和淋巴管的生成密切相關(guān)。本文將針對(duì)TAM的一些腫瘤靶向免疫治療進(jìn)行綜述。

1 減少TAM的聚集

TAM受到多種趨化因子調(diào)控，其中最重要的是聚集刺激因子-1（colony stimulating factor-1，CSF-1）和CCL2。低表達(dá)CCL2的人源黑色素瘤（IIB-MEL）植入小鼠的皮下組織，發(fā)現(xiàn)腫瘤的生長速度會(huì)明顯放緩，但是如果在該細(xì)胞株內(nèi)轉(zhuǎn)入CCL2的表達(dá)質(zhì)粒，可以明顯促進(jìn)腫瘤的生長速率。在體外實(shí)驗(yàn)中使用賓達(dá)利（Bindarit）處理轉(zhuǎn)入CCL2表達(dá)質(zhì)粒的細(xì)胞株，以可以抑制CCL2的產(chǎn)生，從而使巨噬細(xì)胞和瘤內(nèi)的血管密集度下降[1]。因此可以發(fā)現(xiàn)如果阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤組織中的聚集，TAM的促腫瘤形成能力將會(huì)受到明顯抑制。

2 直接摧毀TAM

一旦TAM進(jìn)入腫瘤位點(diǎn)，單核巨噬細(xì)胞選擇性的產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤抑制劑，不但可以殺死腫瘤細(xì)胞，也可以選擇性的殺滅TAM。最新的研究表明，曲貝替定（Trabecedin，商品名：Yondelis，主要用于治療軟組織肉瘤罕見病）對(duì)NK細(xì)胞和TAM有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，但是他對(duì)淋巴細(xì)胞亞細(xì)胞群不產(chǎn)生殺傷作用[2]。再者，曲貝替丁可以抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生CCL-2和IL-6，以更進(jìn)一步抑制巨噬細(xì)胞的聚集。在RAW264.7型巨噬細(xì)胞中，包含十八烷基胺（SA）的陽離子脂質(zhì)體可以通過線粒體通路產(chǎn)生活性氧（ROS），釋放細(xì)胞色素C（cytochrome c，），Capase-3和Capase-8，并且大量激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），從而使細(xì)胞凋亡[3]。目前，正在試驗(yàn)以巨噬細(xì)胞凋亡為靶點(diǎn)的藥物，比如普羅帕脒和動(dòng)脈粥樣硬化的局部抑制劑環(huán)己酰亞胺，是否會(huì)作用于腫瘤細(xì)胞的治療。

3 TAM反向免疫抑制

Rolny和他的同事在研究中首次發(fā)現(xiàn)，宿主產(chǎn)生的富組氨酸糖蛋白（histidine rich glycoprotein，HRG）可以下調(diào)血小板源性生長因子（PDGF），并且促使TAMs由M2型分化為M1型，這可以作為一種潛在的抑制腫瘤生長和發(fā)生的方法。他們的研究成果表明，HRG可以通過增強(qiáng)腫瘤免疫力來抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管形成，從而達(dá)到控制腫瘤的目的[4]。聯(lián)合應(yīng)用CpG抗體（anti-CpG）和白介素10抗體（anti-IL-10），可以使浸潤的巨噬細(xì)胞由M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型，從而恢復(fù)其免疫相關(guān)功能和細(xì)胞殺傷功能[5]。再者，在放射治療前，通過全身用藥或者局部注射氯膦酸鹽脂質(zhì)體可以增強(qiáng)電離輻射的治療效果。

4 以TAM為功能載

由于TAM主要位于腫瘤的缺氧區(qū)，可以使用病毒載體攜帶治療基因來轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞，從而使轉(zhuǎn)染后的巨噬細(xì)胞靶向作用于腫瘤組織以達(dá)到治療腫瘤的目的。典型的例子是將IFN-γ基因轉(zhuǎn)入巨噬細(xì)胞中，利用TAM作為一個(gè)基因載體，當(dāng)以TAM為載體的基因進(jìn)入腫瘤內(nèi)部后，通過低氧誘導(dǎo)因子（HIF）引發(fā)一系列相關(guān)基因的表達(dá)。一旦IFN-γ的表達(dá)升高，它將發(fā)生腫瘤治療作用[6]。因此使用巨噬細(xì)胞作為載體，將治療基因投送到腫瘤的缺氧區(qū)域，是一種有前途的癌癥治療方法。

5 抑制TAM誘導(dǎo)的腫瘤血管

普遍認(rèn)為，阻塞腫瘤血管，會(huì)使腫瘤細(xì)胞饑餓死亡，抑制腫瘤細(xì)胞血管的形成可以增加腫瘤病人的生存幾率。血管內(nèi)皮生長因子VEGF是一個(gè)非常強(qiáng)的促血管生成因子，同時(shí)還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)TAM的招募，但是使用抗血管生成因子抗體貝發(fā)珠單抗或者第二代多目標(biāo)受體酪氨酸激酶抑制劑（RTKIs）舒尼替丁短期治療腫瘤病人，重組人源性抗VEGF單克隆抗體（bevacizumab，Avastin，貝伐單抗）可與人類各種VEGF高親和性結(jié)合，阻斷VEGF介導(dǎo)的血管形成，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞生長和腫瘤轉(zhuǎn)移，為惡性腫瘤的治療提供了一個(gè)新策略[7]。因此抑制TAM分泌促血管生成因子顯然有利于抑制血管生成。

總之，針對(duì)TAM分子靶向治療為腫瘤的診療開辟了新途徑，是抗腫瘤治療的有效手段。

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[責(zé)任編輯：湯靜]