基于網(wǎng)絡藥理學研究黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎的作用機制

張立宏 張聲生 譚海成 常雄飛

摘要 目的：運用網(wǎng)絡藥理學技術研究黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎的主要活性成分，預測活性成分的作用靶點、建立“藥對-活性成分-疾病-作用靶點”網(wǎng)絡，探討黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎的潛在作用機制。方法：運用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）篩選黃連-黃柏藥對的化學成分，借助人類基因數(shù)據(jù)庫獲取潰瘍性結腸炎的相關靶點基因，將藥物作用靶點及疾病相關靶標基因取交集，使用STRING數(shù)據(jù)庫對關鍵作用靶點構建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡，通過Cytoscape軟件將結果可視化，借助DAVID數(shù)據(jù)庫對“黃連-黃柏”治療潰瘍性結腸炎相關靶基因基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析。結果：經(jīng)過篩選出黃連-黃柏藥對主要關鍵靶點蛋白34個和分子信號通路30個，包含PTGS2、IL6、CXCL8等關鍵基因及T細胞受體、 核因子κB、NOD樣受體、Toll樣受體信號通路。結論：黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎是多靶點、多個信號通路共同調(diào)節(jié)的復雜過程，預測其潛在作用機制為深入研究清熱法治療潰瘍性結腸炎的作用機制提供理論依據(jù)。

關鍵詞 黃連-黃柏藥對;網(wǎng)絡藥理學;潰瘍性結腸炎;信號通路;作用機制

Study on the Mechanism of Action of Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri in the Treatment of Ulcerative Colitis Based on Network Pharmacology

ZHANG Lihong1，3，ZHANG Shengsheng2，TAN Haicheng3，CHANG Xiongfei3

（1 Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine on-the-job Applicants with the Same Level of Education as Graduate Student，Beijing 100105，China; 2 Digestive Disease Center，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China; 3 Gastroenterology Department，Beijing Shunyi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101300，China）

Abstract Objective：To apply network pharmacology research of couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri the main active ingredients in the treatment of ulcerative colitis，prediction of active ingredients targets，establish of“medicine-the active ingredient-disease-targets”，further discusses the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri potential mechanisms for the treatment of ulcerative colitis.Methods：Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology and Analysis Platform was used to screen the chemical constituents of the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri.The relevant target genes of ulcerative colitis（UC） were obtained with the help of human Gene database，and the key action targets of the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri in the treatment of ulcerative colitis were obtained by taking the intersection of drug action targets and disease-related target genes.The STRING database was used to construct protein interaction networks for key targets，and the results were visualized by using Cytoscape software.The DAVIDdatabase was used to analyze the functional and metabolic pathways of target genes related to the treatment of ulcerative colitis in the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri.Results：A total of 34 key target proteins and 30 molecular signaling pathways for the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri were screened.Main key genes such as PTGS2，IL6，CXCL8，and T cell receptor signaling pathway，NF-κB signaling pathway，NOD-like receptor signaling pathway and Toll-like receptor signaling pathway.Conclusion：The treatment of ulcerative colitis with the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri is a complex process of multiple targets and multiple signaling pathways.The prediction of the potential mechanism provides theoretical basis for further study of the mechanism of action of the heat-clearing method in the treatment of ulcerative colitis.

Keywords Couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri; Network pharmacology; Ulcerative colitis; Signal pathway; Mechanism of action

中圖分類號：R285.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.001

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是常見的消化系統(tǒng)疑難疾病之一，其發(fā)病原因不明，是一種由遺傳背景與環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的疾病，呈慢性的炎癥反應狀態(tài)，病變呈連續(xù)性，可累及結腸的不同部位，且臨床發(fā)病常常以發(fā)作、緩解和復發(fā)交替[1]。

根據(jù)潰瘍性結腸炎的臨床癥狀，屬于中醫(yī)“久痢”“痢疾”“腸澼”等范疇。該病的病因病機主要是脾氣虛，感受外邪及飲食失調(diào)是其誘因[2]。病理性質(zhì)為本虛標實，病理因素主要由濕邪、熱毒、痰濁、血瘀等。該病在活動期多屬于實證，主要病機為濕熱內(nèi)蘊，重度以熱毒為主，治以清熱解毒為主，方劑用白頭翁湯加減。黃連-黃柏藥對出自白頭翁湯（《傷寒論》）。通過查閱文獻表明白頭翁湯對潰瘍性結腸炎小鼠結腸病理有改善作用[3]，清熱法在潰瘍性結腸活動期及早期使用，其中尤以黃連、黃柏清熱燥濕之品為代表，《本草正義》有云“黃連大苦大寒，苦燥濕，寒勝熱，能泄降一切有余之濕火……”“黃柏主五臟腸胃中結熱，腸痔，止泄痢?！迸R證中善用二者為藥對[4]，且黃連-黃柏藥對對潰瘍性結腸炎的作用機制尚不明確。

網(wǎng)絡藥理學是集藥理學、生物信息學、系統(tǒng)生物學的一門新學科，通過構建“疾病-基因-靶點-通路-藥物”網(wǎng)絡從整體角度分析藥物與機體疾病之間的作用機制[3]。本研究旨在運用網(wǎng)絡藥理學方法對黃連-黃柏藥對治療UC的作用機制進行初步探索研究，為日后的臨床及基礎研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 黃連-黃柏藥對的成分信息篩選及匯總 黃連-黃柏藥對的主要藥物組成是黃連、黃柏，使用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology And Analysis Platform，TCMSP）收集上述藥物的化學成分及靶點。在TCMSP中，設定藥物成分口服生物利用度（OB≥30%），類藥性（DL≥0.18）篩選出其藥物具有良好口服生物利用度和類藥性的活性成分。

1.2 活性成分作用靶點的獲取及收集 將整理出的“黃連-黃柏”藥物活性成分作用的靶點導入UniProt，篩選出與人類相關的基因并進行整理，得到活性成分作用靶點，使用Cytoscape 3.7.1軟件將活性成分-靶點作網(wǎng)絡圖。

1.3 潰瘍性結腸炎的關鍵靶點的收集 使用GeneCards數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫獲取與潰瘍性結腸炎相關靶點基因，將2個數(shù)據(jù)庫的基因進行去重整合。

1.4 “化合物-靶點-疾病”的網(wǎng)絡構建 利用Venny 2.1軟件將藥物的活性化合物對應的靶點與疾病對應靶點取交集，得到黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎的關鍵靶點。

1.5 關鍵靶點蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡的構建 將藥物治療疾病的關鍵靶點上傳至STRING在線數(shù)據(jù)庫平臺得到PPI關系，將結果以TSV格式導出再將所得數(shù)據(jù)導入Cytoscape軟件進行可視化，繪PPI網(wǎng)絡，設置網(wǎng)絡中節(jié)點大小和顏色深淺反映Degree值。

1.6 關鍵靶點生物過程及通路分析 將關鍵靶點基因輸入DAVID數(shù)據(jù)庫中進行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析，其中GO分析選擇生物過程（BP，Biological Process），細胞組分（CC，Cellular Component）和分子功能（MF，Molecular Function）。

2 結果

2.1 黃連-黃柏藥對的活性成分信息 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索收集黃連、黃柏的化學成分，其中黃連化學成分48個，黃柏化學成分140個，最終得到188個化學成分。通過設定OB≥30%及DL≥0.18篩選，最終得到黃連的潛在活性成分14個，黃柏的潛在活性成分37個，整合去重后得到黃連有效活性成分10個，黃柏有效活性成分25個。見表1。通過TCMSP尋找到黃連的活性成分作用靶點為287個，黃柏的活性成分作用靶點為522個，使用UniProt將活性成分的作用靶點名稱導入進行篩選，找出其與人類相關并已證實的基因，黃連的活性靶點對應基因為185個，黃柏的活性成分靶點對應基因為392個，篩選去重后得到207個靶點基因。

2.2 “活性成分-靶點”網(wǎng)絡構建分析 將黃連、黃柏的有效活性成分進行編號，發(fā)現(xiàn)其共同有效活性成分6個，即圖中所示A1-A6，分別是Berberine、Berberrubine、Magnograndiolide、Palmatine、Quercetin、Worenine將黃連、黃柏的有效活性成分35個及其活性成分靶點對應的基因577個導入Cytoscape 3.7.1軟件進行網(wǎng)絡構建及可視化。見圖1。

2.3 潰瘍性結腸炎的關鍵靶點篩選 通過GeneCards平臺收集UC相關靶點基因，搜索到關于UC相關靶點4 812個，通過篩選設置Relevance score≥10.8，獲得靶點152個;通過OMIM數(shù)據(jù)庫收集UC相關靶點基因為107個，將2個數(shù)據(jù)庫的基因進行去重整合，共獲得224個靶點基因。

2.4 “化合物-靶點-疾病”的網(wǎng)絡構建及可視化分析 利用Venny 2.1軟件將“黃連-黃柏”的活性化合物對應的207個藥物靶點與UC對應的224個疾病靶點取交集，最終得到34個交集靶點基因。見圖2。關鍵靶點具體為IL10，TNF，IL1B，CXCL8，MPO，IL2，IFNG，CRP，TP53，IL4，TGFB1，RELA，ICAM1，PTGS2，AKT1，PPARG，MMP1，MMP9，VEGFA，NOS2，PTGS1，CHEK2，CCL2，DUOX2，CD40LG，F(xiàn)2，IL1A，CCND1，EGF，CDKN1A，HMOX1，SELE，CXCL10。

2.5 “黃連-黃柏”治療潰瘍性結腸炎的關鍵靶點基因蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡分析 將韋恩圖獲得的34個藥物-疾病共同靶點上傳至STRING在線數(shù)據(jù)庫平臺得到蛋白互作關系。見圖3。設置置信度大于0.4，得到關鍵靶點蛋白34個，422條邊代表了蛋白之間的相互作用，將結果以TSV格式導出再將所得數(shù)據(jù)導入Cytoscape軟件進行可視化，繪制蛋白相互作用網(wǎng)絡。見圖4。以Degree數(shù)值反映節(jié)點的大小，其中度值越大，節(jié)點越大。度值排名前10位的有PTGS2、IL6、CXCL8、VEGFA、TNF、MMMP9、AKT1、CCL2、IL10、TP53。

2.6 關鍵靶點的GO富集分析 對關鍵靶點基因在DAVID網(wǎng)站中進行GO富集分析。見圖5。P<0.05靶點關聯(lián)的生物過程主要有炎癥反應，細胞對脂多糖的反應，蛋白磷酸化的正調(diào)控，一氧化氮生物合成過程，對藥物的反應，免疫反應，凋亡過程的負調(diào)控，RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調(diào)控，趨化因子的正調(diào)控，生物合成過程中基因表達的正調(diào)控，轉錄的正調(diào)控，DNA模板正調(diào)控，序列特異性DNA結合轉錄因子活性正調(diào)控，核因子κB活性正調(diào)控，脂多糖介導的信號通路，蛋白激酶B信號，負調(diào)控細胞增殖等。

2.7 KEGG通路分析 對關鍵靶點基因在DAVID網(wǎng)站中進行KEGG通路分析。見圖6。P<0.05靶點關聯(lián)的通路主要有腫瘤壞死因子（TNF）信號通路，細胞因子-細胞因子受體的相互作用，低氧誘導因子-1信號通路，T細胞受體信號通路，產(chǎn)生IgA的腸道免疫網(wǎng)絡，核因子κB信號通路，NOD樣受體信號通路，Toll樣受體信號通路等。

3 討論

潰瘍性結腸炎病因不明確，病情遷延難愈且反復發(fā)作，具有一定的癌變傾向，近年來我國的發(fā)病率呈上升趨勢。而臨床使用氨基水楊酸、激素等藥物治療，仍是以對癥治療及控制炎癥為主，長期療效并不樂觀。本團隊在前期臨床研究中觀察中醫(yī)藥分期治療潰瘍性結腸炎的臨床療效，觀察組活動期予以清腸化濕方口服聯(lián)合灌腸方外治，緩解期予以扶正清腸方口服，若病情復發(fā)加用灌腸方，對照組給予美沙拉嗪腸溶片口服治療，結果中醫(yī)藥分期治療能有效改善輕、中度患者的臨床癥狀，治療中后期療效優(yōu)于西藥且能夠改善患者的生命質(zhì)量[5]，從而肯定了中醫(yī)藥在治療UC中具有其療效確切、不良反應少、復發(fā)率低等優(yōu)勢。

本研究體現(xiàn)了清熱法在UC治療中的運用，尤其臨證中常用黃連-黃柏藥對，通過網(wǎng)絡藥理學數(shù)據(jù)的挖掘，也為其治療UC進行系統(tǒng)的預測，為以后的基礎研究奠定理論基礎，提供思路。

通過網(wǎng)絡藥理學方法對黃連-黃柏藥對研究，結果二者潛在活性成分共35個，共同活性成分包括小檗堿、小檗紅堿、非洲防己堿、槲皮素、甲基黃連堿，提示這些成分是黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎的有效活性成分。其中小檗紅堿是小檗堿的活性代謝產(chǎn)物，小檗堿通過調(diào)節(jié)核因子κB，JAK-STAT，MAPK等多條信號通路[6]，小檗紅堿抑制核因子κB轉運來發(fā)揮抗炎作用[7]，進而保護腸黏膜屏障，恢復機體正常免疫應答;槲皮素可抑制T、B細胞增殖和細胞因子的分泌，具有良好的抗炎活性[8];非洲防己堿具有抗菌、抗炎、抗組胺、強心、抗癌的藥理作用;甲基黃連堿具有抗微生物、抗原蟲的藥理作用藥物[9]。黃連-黃柏藥對的潛在有效活動成分對應207個靶點基因，運用GeneCards平臺及OMIM數(shù)據(jù)庫收集UC相關靶點基因為224個，將藥物及疾病靶點取交集后得到34個關鍵靶點基因，其中排名前十的關鍵靶點基因為PTGS2、IL6、CXCL8、VEGFA、TNF、MMMP9、AKT1、CCL2、IL10、TP53，預測這些靶點在黃連-黃柏藥對治療UC中有重大的作用。這些關鍵靶點在治療UC中主要體現(xiàn)了以下的作用，如PTGS2/COX2（前列腺素內(nèi)過氧化物酶/環(huán)氧化酶-2）在調(diào)節(jié)炎癥反應方面起著至關重要的作用，已證實PTGS2在急性炎癥的啟動和解析過程中是動態(tài)調(diào)節(jié)的，并且是由巨噬細胞中的炎癥介質(zhì)刺激引起的[10]。白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）及腫瘤壞死因子（TNF）在急性期存在相關細胞因子表達的異常。TNF有抗感染、調(diào)節(jié)免疫、促進細胞增殖分化等功能，對機體具有一定保護作用，而高水平TNF是重要的炎癥介質(zhì)，介導炎癥反應，引起局部炎癥反應，IL-6參與細胞免疫、體液免疫的調(diào)節(jié)，在自身免疫、炎癥反應等方面起重要作用。IL-10為一種抑制性淋巴因子，調(diào)節(jié)免疫細胞增殖分化、限制炎癥反應[11]。PTGS2/COX2、IL-6、IL-10以及TNF均是與炎癥反應相關的基因，這也證實“黃連-黃柏”在治療潰瘍性結腸炎通過調(diào)控炎癥基因達到治療目的。CXCL8是炎癥趨化因子，目前已知是腫瘤增殖、血管生成和侵襲的誘導物[12]。VEGFA是血管內(nèi)皮生長因子A，具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞增殖和血管形成的作用[13]。MMMP9是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）家族中一員，是腫瘤細胞生存過程中的主要調(diào)控因子[14]，AKT1是AKT家族一員，可抑制凋亡和促進細胞生長，影響腫瘤細胞的增殖、凋亡[15]。CCL2參與炎癥反應、血管新生、損傷修復的過程，其參與腫瘤發(fā)生和進展，可直接作用于腫瘤細胞參與腫瘤血管形成[16]。CXCL8、VEGFA、MMMP9、AKT1以及CCL2均是與腫瘤增殖或血管形成相關基因，這也證實該基因與潰瘍性結腸炎具有癌變風險正相關。TP53基因現(xiàn)證實可作為惡性腫瘤早期診斷的分子標記，對早期篩查具有重要意義[17]。

GO富集分析顯示關鍵靶點通過對機體的炎癥反應，細胞對脂多糖的反應，蛋白磷酸化的正調(diào)控，一氧化氮生物合成過程，凋亡過程的負調(diào)控，RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉錄的正調(diào)控，趨化因子的正調(diào)控，生物合成過程中基因表達的正調(diào)控，轉錄的正調(diào)控，DNA模板正調(diào)控，序列特異性DNA結合轉錄因子活性正調(diào)控，核因子κB活性正調(diào)控，脂多糖介導的信號通路，蛋白激酶B信號，負調(diào)控細胞增殖等在細胞中發(fā)揮作用。

通過KEGG通路分析顯示預測黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎在腫瘤壞死因子（TNF）信號通路，細胞因子-細胞因子受體的相互作用，低氧誘導因子-1信號通路，T細胞受體信號通路，產(chǎn)生IgA的腸道免疫網(wǎng)絡，核因子κB信號通路，NOD樣受體信號通路，Toll樣受體信號通路等過程中發(fā)揮作用。其中細胞因子-細胞因子受體相互作用基因涉及的信號通路主要體現(xiàn)在趨化因子家族、TNF家族、IL-10家族等，目前證實細胞因子通過影響機體基因表達、細胞膜通透性、生物酶活性及細胞骨架蛋白功能等介導細胞的多種生理病理過程[18]。NOD樣受體信號通路是免疫細胞識別病原體，發(fā)揮固有免疫效應的主要信號通路，與其通路相關基因有NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β，馬克龍等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)三黃湯可下調(diào)NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表達水平，減輕腸道的炎癥反應。Toll樣受體信號通路失調(diào)可導致慢性炎癥及腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，Toll樣信號通路異常激活可導致核因子κB信號通路的激活和TNF、IL-6等炎癥介質(zhì)的過度表達，還可以通過MMPs增加腫瘤細胞的侵襲[20]。以上這些通路都是黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎的重要分子通路。

綜上所述，使用網(wǎng)絡藥理學對黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎的關鍵靶點基因及信號通路的分析預測，可進一步揭示黃連-黃柏藥對可能通過細胞因子-細胞因子受體的相互作用，T細胞受體信號通路，核因子κB信號通路，NOD樣受體信號通路，Toll樣受體信號通路等介導炎癥反應，調(diào)節(jié)趨化因子的正調(diào)控，生物合成過程中基因表達的正調(diào)控，NF-kappaB活性正調(diào)控，脂多糖介導的信號通路，負調(diào)控細胞增殖等，從而發(fā)揮其治療潰瘍性結腸炎的作用機制提供理論基礎。然而，中藥治療潰瘍性結腸炎的機制復雜，為能更進一步確切了解黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結腸炎的分子作用機制和病理生理過程，仍需要進行相關的實驗研究加以佐證。

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（2021-09-01收稿 本文編輯：魏慶雙）