川楝素抗腫瘤活性及作用機制的研究進(jìn)展

陳培文 陶飛燕 謝永美

中圖分類號 R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3059-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.20

摘 要 目的：為川楝素的再利用提供參考。方法：以“川楝素”“腫瘤”“癌癥”“toosendanin”“tumor”“cancer”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science和SciFinder等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2007-2021年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對川楝素的抗腫瘤活性及作用機制進(jìn)行歸納、綜述。結(jié)果與結(jié)論：川楝素對卵巢癌、尤文氏肉瘤、胃癌、大腸癌、胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞均具有抑制活性，其作用機制主要包括抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3、p53、微小RNA、Notch、Wnt/β-聯(lián)蛋白等因子和信號通路等。此外，川楝素可以有效逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物多柔比星和雷戈拉非尼的耐藥性;在與順鉑、多柔比星等聯(lián)合使用時，川楝素能提高腫瘤細(xì)胞對上述抗腫瘤藥物的敏感性，增強抗癌治療效果，具有被開發(fā)為抗腫瘤藥物的潛力。

關(guān)鍵詞 川楝素;抗腫瘤活性;作用機制;研究進(jìn)展

基金項目：四川省國際科技創(chuàng)新合作/港澳臺科技創(chuàng)新合作項目（No.2019YFH0119）;四川省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目（No.2018JY0599）

本科生。研究方向：腫瘤學(xué)。E-mail：1021962975@qq.com

通信作者：研究員，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：藥物化學(xué)。E-mail：xieym@scu.edu.cn

癌癥的發(fā)生率和病死率逐年上升，是造成人類死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計，2018年全球范圍內(nèi)有1 810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例[1]。隨著科技的進(jìn)步，癌癥的免疫治療和分子靶向治療取得了較大的進(jìn)展，但手術(shù)治療、放療和化療仍然是當(dāng)前臨床的主要療法，鑒于現(xiàn)有抗腫瘤藥物的安全性欠佳，故開發(fā)高效低毒的抗腫瘤藥物仍具有非常重要的意義[2]。從天然產(chǎn)物中獲取抗腫瘤藥物是目前國內(nèi)外抗腫瘤藥物開發(fā)的熱門領(lǐng)域。據(jù)Demain等[3]報道，自從1940年以來，超過60%的抗腫瘤藥物來源于天然產(chǎn)物、半合成品或以天然產(chǎn)物為模型的全合成品，如紫杉醇、羥喜樹堿和長春新堿等都是從植物中提取得到的常見抗癌一線治療藥物。

眾所周知，新藥研發(fā)投資大、周期長、風(fēng)險高，一個新藥從立項到上市，平均需要10～15年，花費8～10億美元[4]。老藥新用是指對臨床正在使用的藥物、因毒副作用被停用的藥物、處于臨床前或臨床研究中的潛在候選物進(jìn)行新的適應(yīng)證研究。該方法能大大縮短研發(fā)周期、減少資金投入，是獲得新藥的捷徑。老藥新用最成功的案例包括沙利度胺、西地那非和齊多夫定等，其新適應(yīng)證在保證治療有效的同時亦取得了巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益[5]。

川楝素（toosendanin）是從楝科植物川楝Melia too- sendan Sieb. et Zucc.或楝Melia azedarach L.果實或樹皮中提取出的四環(huán)三萜類化合物，為白色結(jié)晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇和吡啶等，微溶于氯仿、乙醚，難溶于水和石油醚。其分子式為C30H38O11，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。由于川楝素具有較好的驅(qū)蟲效果，在我國曾被作為驅(qū)蛔藥的主要有效成分[6]，但后來有研究發(fā)現(xiàn)，其對肝臟細(xì)胞存在一定的毒性，目前已被臨床停用[7]。但已有研究顯示，川楝素具有阻斷神經(jīng)肌肉突觸、抗肉毒中毒、影響中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)等生物活性[8]。在抗腫瘤方面，川楝素被證實能有效抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，但其作用機制復(fù)雜?；诖?，筆者通過查閱文獻(xiàn)，對川楝素抗腫瘤的活性及作用機制進(jìn)行綜述，以期為川楝素的老藥新用及再利用提供理論參考。

1 文獻(xiàn)檢索

筆者以“川楝素”“腫瘤”“癌癥”“toosendanin”“tumor”“cancer”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Web of Science和SciFinder等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2007-2021年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。

2 抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

腫瘤在很大程度上與細(xì)胞凋亡受阻有關(guān)，長期以來抑制細(xì)胞凋亡都被視為治療腫瘤的研究熱點。大量研究證實，川楝素可以通過抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方式來發(fā)揮抗腫瘤的作用。Zhou等[9]研究證明，川楝素可有效抑制人胃癌AGS、HGC-27細(xì)胞的活力，可通過引起G1/S期阻滯而抑制細(xì)胞增殖，并可誘導(dǎo)胱天蛋白酶（caspase）依賴性凋亡。李雨穎等[10]研究表明，川楝素可通過上調(diào)細(xì)胞膜上的跨膜受體Fas及其配體FasL的表達(dá)，激活caspase-3和caspase-8，從而誘導(dǎo)人卵巢癌CAOV-3、ES-2細(xì)胞凋亡，且上述作用與川楝素濃度和干預(yù)時間呈正相關(guān)。李少儒等[11]研究了川楝素對卵巢癌荷瘤裸鼠腫瘤生長的影響及作用機制，結(jié)果表明，該化合物可通過下調(diào)p53、B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）mRNA及蛋白的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）、caspase-9 mRNA及蛋白的表達(dá)來抑制荷瘤裸鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其凋亡。Gao等[12]研究結(jié)果顯示，在尤文氏肉瘤SK-ES-1細(xì)胞中，川楝素可上調(diào)Bax的表達(dá)，并下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而改變Bax/Bcl-2的比值，以達(dá)到提高線粒體通透性的目的;此外，川楝素還可促進(jìn)細(xì)胞色素c的釋放，激活caspase-9和caspase-3，以完成線粒體凋亡途徑，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。Shao等[13]研究結(jié)果顯示，在人胃癌MKN-45細(xì)胞中，川楝素可通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)miR-23a-3p的表達(dá)來激活Bcl-2，最終介導(dǎo)線粒體凋亡發(fā)生。

3 阻滯細(xì)胞周期

癌癥是一種細(xì)胞周期疾病，因此可以通過阻滯細(xì)胞周期來阻斷DNA復(fù)制、有絲分裂等活動，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[14]。p27kip1蛋白是一種調(diào)控細(xì)胞周期并抑制細(xì)胞分裂的重要因子，也是細(xì)胞周期依賴性激酶抑制因子，參與細(xì)胞周期的負(fù)性調(diào)控，在細(xì)胞增殖、分化和凋亡等活動中扮演重要角色[15]。劉輝[16]研究發(fā)現(xiàn)，川楝素能夠上調(diào)人胃癌MKN-45和HGC-27細(xì)胞中抑癌因子環(huán)狀RNA YAP1（circYAP1）的表達(dá)，而circYAP1可通過吸附miR-367-5p而上調(diào)p27kip1的表達(dá)，從而使細(xì)胞周期停滯，最終達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的目的。Wang等[17]探討了川楝素對人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞生長的影響，結(jié)果顯示，該化合物可抑制細(xì)胞活力并誘導(dǎo)其凋亡，同時可將細(xì)胞周期阻滯于S期;該團(tuán)隊進(jìn)一步在小鼠異種移植腫瘤模型中證實，川楝素可顯著抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長，提示其可能在結(jié)直腸癌治療中具有潛在的應(yīng)用價值。Ju等[18]研究了川楝素對人早幼粒白血病HL-60細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)不同濃度的川楝素干預(yù)后，細(xì)胞可被阻滯在S期，且這種作用有劑量依賴性。以上結(jié)果均表明，川楝素對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用可能是通過減緩細(xì)胞在S期的進(jìn)程，甚至將其阻滯于S期來實現(xiàn)的。

4 抑制細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

惡性腫瘤轉(zhuǎn)移迅速是癌癥治療的難點，而腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的先決條件之一是其上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，故抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化可有效減緩或阻止腫瘤細(xì)胞擴散，從而為患者爭取更多的治療時間，為臨床癌癥治療創(chuàng)造機會[19]。胰腺癌素有“癌癥之王”的稱號，針對這一惡性程度極高的癌癥，Pei等[20]研究發(fā)現(xiàn)，川楝素可以有效降低腫瘤細(xì)胞的活力，抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和生長，且上述作用有濃度依賴性;同時，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，川楝素可下調(diào)腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程的有效誘導(dǎo)劑——轉(zhuǎn)化生長因子β的表達(dá)，從而減緩胰腺癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程，阻止胰腺癌快速擴散。有研究者在針對人卵巢癌細(xì)胞的實驗中證實，川楝素對核因子κB/鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail信號通路所介導(dǎo)的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程存在抑制作用，提示這一作用可能是阻止人卵巢癌細(xì)胞遷移和侵襲的有效途徑[21]。

5 調(diào)控信號通路及相關(guān)因子

5.1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）是STAT家族成員之一，與腫瘤細(xì)胞各個階段的生長和轉(zhuǎn)移有著密切聯(lián)系，是腫瘤治療的重要靶點[22]。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，川楝素是高效的STAT3抑制劑，能選擇性地使磷酸化的STAT3失活;該團(tuán)隊在進(jìn)行分子對接和表面等離子體共振分析后發(fā)現(xiàn)，川楝素可直接與STAT3的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制STAT3二聚體化，阻礙STAT3和表皮生長因子受體復(fù)合物的形成;在隨后進(jìn)行的人骨肉瘤143B細(xì)胞裸鼠移植瘤模型研究中，川楝素表現(xiàn)出良好的耐受性，并可顯著抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移;更有意義的是，在人源腫瘤異種移植模型中，川楝素對人源腫瘤細(xì)胞具有強烈的抑制作用。以上研究結(jié)果表明，川楝素可能是骨肉瘤治療的潛在候選物。

5.2 p53蛋白

p53蛋白是最早被發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子之一，其對腫瘤細(xì)胞有多方面的抑制作用，包括抑制腫瘤細(xì)胞血管生成、阻滯細(xì)胞周期等[24]。Cao等[25]研究證明，10 nmol/L的川楝素即可通過激活p53來誘導(dǎo)人/大鼠腦膠質(zhì)瘤U87、C6細(xì)胞凋亡，抑制其增殖;同時，川楝素也可抑制異種移植模型裸鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長。田云鵬等[26]研究發(fā)現(xiàn)，川楝子水提物可抑制人肺癌A549細(xì)胞的增殖，其作用機制可能與誘導(dǎo)p53蛋白表達(dá)上調(diào)有關(guān)?？梢?，p53蛋白可作為腫瘤細(xì)胞對川楝素敏感的預(yù)測標(biāo)志物。

5.3 微小RNA和Notch

微小RNA（miRNAs）具有抑癌基因或原癌基因的功能，能夠下調(diào)腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)[27]。Notch信號通路是一條進(jìn)化十分保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，在胃癌、結(jié)腸癌等多種癌癥的發(fā)展過程中起到調(diào)節(jié)作用[28]。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，川楝素可能通過上調(diào)miR-608的表達(dá)而對Notch1和Notch2產(chǎn)生負(fù)調(diào)控作用，從而抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移并誘導(dǎo)其凋亡。由此可見，Notch信號通路可以與miRNAs串聯(lián)起來，為癌癥的治療提供新思路。

5.4 Wnt/β-聯(lián)蛋白

Wnt/β-聯(lián)蛋白（β-catenin）信號通路是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞眾多生命活動（包括腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移、侵襲和遺傳穩(wěn)定性）的必經(jīng)途徑[30]。川楝素可作用于κ阿片受體并使其釋放抑制性G蛋白，G蛋白與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合后可抑制細(xì)胞第二信使——環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而影響β-catenin的表達(dá)水平，使Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，最終誘導(dǎo)HEK293T、HCT116、DLD-1、SW620等多種結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡[31]。Yang等[32]研究表明，川楝素作用于人肝癌細(xì)胞MHCC97-L和SK-Hep-1后，可通過促進(jìn)結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白、體軸抑制蛋白1、酪氨酸激酶Ⅰ和糖原合成酶激酶3復(fù)合物的表達(dá)來加速β-catenin的降解，還可以通過阻斷蛋白酪氨酸激酶2/STAT3以及Wnt/β-catenin信號通路，進(jìn)而阻止β-catenin的核轉(zhuǎn)位，最終達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞生長和遷移的目的。

6 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥

患者化療的成功與否很大程度上依賴于腫瘤細(xì)胞是否具有多藥耐藥性，因此逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥成為了決定療效的關(guān)鍵所在[33]。多柔比星是臨床常用的化療藥物，但容易產(chǎn)生耐藥性。王凱[34]研究證明，P-糖蛋白過度表達(dá)后可以降低人乳腺癌MCF-7細(xì)胞內(nèi)多柔比星的濃度，從而引起多藥耐藥;而川楝素可抑制耐多柔比星MCF-7細(xì)胞中過表達(dá)的P-糖蛋白，同時還可抑制耐藥細(xì)胞中過度激活的磷脂酰肌醇3激酶的活性，從而多方位實現(xiàn)對MCF-7細(xì)胞耐藥的逆轉(zhuǎn)。隨后，Wang等[35]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，川楝素具有下調(diào)耐多柔比星MCF-7細(xì)胞中三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體B1表達(dá)的作用，進(jìn)一步強調(diào)了川楝素可通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路來逆轉(zhuǎn)耐藥。雷戈拉非尼是一種多激酶抑制劑，可用于索拉非尼治療失敗后肝細(xì)胞癌的二線治療，但在治療過程中會產(chǎn)生耐藥。Yang等[36]研究了川楝素和雷戈拉非尼聯(lián)合使用對人肝癌MHCC97-L細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)川楝素和雷戈拉非尼聯(lián)用可協(xié)同抑制MHCC97-L細(xì)胞的增殖和遷移，同時含WW結(jié)構(gòu)域的氧化還原酶（WWOX）的上調(diào)在川楝素和雷戈拉非尼聯(lián)合處理的MHCC97-L細(xì)胞生長中起著至關(guān)重要的作用;該研究還發(fā)現(xiàn)，川楝素和雷戈拉非尼聯(lián)合處理可抑制STAT3的磷酸化和蓬亂蛋白2的表達(dá)，可通過促進(jìn)糖原合成酶激酶3β的磷酸化而負(fù)調(diào)控β-catenin的活性;此外，川楝素和雷戈拉非尼聯(lián)合還可以顯著抑制核內(nèi)蛋白的表達(dá)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2、MMP-9）和c-myc;體內(nèi)異種移植模型研究證實，川楝素和雷戈拉非尼聯(lián)合可以通過上調(diào)WWOX的表達(dá)來有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長。因此，川楝素和雷戈拉非尼聯(lián)合治療可能是緩解雷戈拉非尼耐藥的潛在方案，這為惡性肝細(xì)胞癌的治療提供了一種新思路。

7 增強聯(lián)用藥物的療效

由于腫瘤生物學(xué)效應(yīng)以及患者個體差異，將川楝素與其他藥物聯(lián)合使用，可能是更好的臨床選擇[37]。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）是一種非常有臨床應(yīng)用前景的抗腫瘤藥物，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且對正常細(xì)胞的功能無明顯影響。然而某些類型的腫瘤細(xì)胞，如肝癌細(xì)胞對TRAIL治療的敏感性較低[38]。史杰等[39]的研究結(jié)果表明，川楝素能顯著上調(diào)TRAIL特異性受體——死亡受體5的表達(dá)，同時增加肝癌細(xì)胞表面死亡受體5的數(shù)量，從而發(fā)揮TRAIL的抗腫瘤作用。郁峰等[40]探討了γδT細(xì)胞對結(jié)直腸癌細(xì)胞的殺傷活性，并研究了川楝素與γδT細(xì)胞的協(xié)同效應(yīng)，結(jié)果顯示，川楝素可通過抑制髓細(xì)胞性白血病蛋白1的表達(dá)而發(fā)揮與γδT細(xì)胞的協(xié)同抗結(jié)直腸癌作用。順鉑是一種常見的化療藥物。宋晶晶等[41]研究發(fā)現(xiàn)，川楝素可提高人宮頸癌HeLa細(xì)胞對順鉑誘導(dǎo)的凋亡信號的敏感性，從而顯著提高后者對HeLa細(xì)胞的抑制率和細(xì)胞凋亡率。張偉星等[42]探討了川楝素輔助治療對順鉑誘導(dǎo)人肺癌A549細(xì)胞凋亡的影響及其作用機制，結(jié)果顯示，川楝素輔助治療可顯著降低順鉑對細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度，可顯著抑制細(xì)胞中激活轉(zhuǎn)錄因子2的表達(dá)及磷酸化，可顯著抑制細(xì)胞中順鉑誘導(dǎo)的Bcl-xL表達(dá)的上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞中順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞色素c的釋放、caspase-9和caspase-3的活化以及細(xì)胞的凋亡。由此可見，川楝素可增強順鉑對A549細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)活性。多柔比星具有廣譜的抗癌活性，其抗乳腺癌的效果顯著。姚軼敏[43]研究了川楝素對多柔比星體外抗乳腺癌活性的影響，結(jié)果顯示，川楝素和多柔比星聯(lián)合處理人乳腺癌高轉(zhuǎn)移MDA-MB-435細(xì)胞和人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞48 h后，細(xì)胞活力顯著低于多柔比星單用組，表明川楝素能顯著提高上述兩種細(xì)胞對多柔比星的敏感性。

8 結(jié)語

川楝素對多種惡性腫瘤細(xì)胞均具有抑制活性，其作用機制主要包括抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，調(diào)控STAT3、p53、miRNAs、Notch、Wnt/β-catenin等因子和信號通路等。此外，川楝素可以有效逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物多柔比星和雷戈拉非尼的耐藥性;在與順鉑、多柔比星等聯(lián)合使用時，川楝素能提高腫瘤細(xì)胞對上述抗腫瘤藥物的敏感性，增強抗癌治療效果。由此可見，川楝素具有被開發(fā)為抗腫瘤藥物的潛力。但是，川楝素又存在一定的毒性，建議可通過修飾結(jié)構(gòu)或者構(gòu)建靶向給藥系統(tǒng)等方法來減少其毒副作用，充分發(fā)揮其抗腫瘤作用。

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（收稿日期：2021-07-10 修回日期：2021-11-05）