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    癲癇持續(xù)狀態(tài)二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展

    2021-12-30 10:38:34王海坤吳娜李存明
    中國藥房 2021年24期
    關(guān)鍵詞:左乙拉西坦臨床研究

    王海坤 吳娜 李存明

    中圖分類號(hào) R971+.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2021)24-3068-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.22

    摘 要 目的:了解癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展。方法:收集相關(guān)文獻(xiàn),對左乙拉西坦、苯妥英、磷苯妥英和丙戊酸用于兒童、成人、老年SE患者二線治療的臨床研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:目前,SE二線治療最常用的用藥方案依舊是靜脈滴注苯妥英和磷苯妥英,左乙拉西坦和丙戊酸也可作為用藥選擇,但尚無足夠的證據(jù)證明哪一種藥物更好。對于兒童SE患者的二線治療,左乙拉西坦的安全性較好,有效性不差于傳統(tǒng)抗癲癇藥物,可作為后者的替代藥物;對于成人和老年SE患者的二線治療,4種藥物的有效性和安全性相似。雖然現(xiàn)有研究依舊存在一些爭論,但由于左乙拉西坦的給藥速率更快,在兒童患者中的副作用較小,故其越來越多地受到臨床醫(yī)師尤其是兒科臨床醫(yī)師的青睞。

    關(guān)鍵詞 癲癇持續(xù)狀態(tài);左乙拉西坦;苯妥英;磷苯妥英;丙戊酸;臨床研究

    基金項(xiàng)目:安徽理工大學(xué)校級資助項(xiàng)目(No.QN2019141);亳州市人民醫(yī)院三新項(xiàng)目(No.2021YB-87)

    主管藥師,碩士。研究方向:臨床藥學(xué)與循證藥學(xué)。E-mail:290414568@qq.com

    癲癇是腦部神經(jīng)元突發(fā)異常性放電而致使大腦功能出現(xiàn)短暫障礙的一種神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病[1],發(fā)作通常會(huì)在2 min內(nèi)停止,一旦持續(xù)時(shí)間超過5 min,即可診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE)[2]。SE是一種危及生命的嚴(yán)重疾病,發(fā)病率約為0.10‰~0.41‰,病死率約為20%[3];其在兒童中的發(fā)病情況同樣不容樂觀,兒童年發(fā)病率約為0.17‰~0.23‰,病死率約為3%[4]。SE可依據(jù)潛在病因、癥狀、持續(xù)時(shí)間等分為驚厥性SE(convulsive status epilepticus,CSE)、全面性CSE、非驚厥性SE、難治性SE等類型。SE病因復(fù)雜,常見誘因包括患者的精神狀態(tài)、合并癥、用藥依從性等[5]。研究表明,腫瘤和代謝性疾病等是非驚厥性SE患者的常見病因,用藥依從性不好是CSE患者的突出病因,腦血管病是老年CSE患者的首要病因[6]。SE可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果,如更高的無病因發(fā)作率、神經(jīng)損傷和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常等;同時(shí),SE持續(xù)的時(shí)間越長,患者的病死率越高,故需要及時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)[7-8]。

    對于SE的一線治療,美國神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)發(fā)布的《癲癇持續(xù)狀態(tài)評估和管理指南》、美國癲癇學(xué)會(huì)發(fā)布的《兒童及成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療專家共識(shí)》均推薦首選靜脈滴注苯二氮 類藥物,然而其有效率只有70%左右[5,9-10]。對于一線治療失敗的患者,《兒童及成人驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療》推薦的二線治療藥物僅限苯妥英(phenytoin,PHT)、磷苯妥英(fospheny- toin,F(xiàn)PHT)、丙戊酸(valproate,VPA)、左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)等[9]。由于目前有關(guān)SE二線治療藥物的大型隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)數(shù)據(jù)有限,上述指南多基于觀察性研究或質(zhì)量相對較低的臨床試驗(yàn)給出推薦藥物,故尚無法確定哪種藥物最有效,甚至無法確定其是否有效。近幾年,一些高質(zhì)量RCT的開展為SE的二線治療提供了參考,然而其臨床研究結(jié)論卻不盡相同;與此同時(shí),關(guān)于SE二線治療藥物的研究多來自國外,國內(nèi)研究較少且無相關(guān)系統(tǒng)綜述。為此,本文通過綜述SE二線治療藥物的臨床研究進(jìn)展,以期為SE的二線治療提供參考。

    1 SE的二線治療藥物

    目前,相關(guān)指南推薦用于SE的二線治療藥物通常包括PHT、FPHT、VPA和LEV等[9]。其中,PHT是經(jīng)典藥物,臨床最為常用[11]。但在實(shí)際應(yīng)用中,為迅速控制SE發(fā)作,通常需要PHT能快速達(dá)到有效血藥濃度,故臨床用藥時(shí)患者的負(fù)荷劑量會(huì)高達(dá)15~20 mg/kg,靜脈滴注速度甚至高達(dá)50 mg/min[12]。但PHT給藥過快可能誘發(fā)低血壓、心律失常等不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR),且由于該藥一般被直接注入患者大靜脈或中心靜脈,還會(huì)對血管產(chǎn)生局部刺激,導(dǎo)致靜脈炎[11];此外,PHT屬肝藥酶誘導(dǎo)劑,易與其他藥物產(chǎn)生相互作用,在影響其他藥物代謝的同時(shí),也可能使PHT自身的藥動(dòng)學(xué)行為發(fā)生變化,導(dǎo)致患者PHT中毒或癲癇失控[13]。

    為克服PHT的上述缺點(diǎn),1996年9月,美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)了FPHT的上市申請[14]。該藥是PHT的前體藥物,相比PHT,F(xiàn)PHT的生物利用度更高、刺激性更小、安全性更好。但FPHT也存在一些缺點(diǎn),例如其給藥速度雖然可達(dá)到150 mg/min,但由于需要在體內(nèi)水解,故其達(dá)到有效血藥濃度所需的時(shí)間并不短于PHT;現(xiàn)有研究也表明,在成人SE的治療中,F(xiàn)PHT并沒有表現(xiàn)出比PHT更好的有效性和安全性[15]。

    VPA屬廣譜抗癲癇藥物(antiepileptic drug,AED),其用于SE的效果良好,但也有一些缺點(diǎn),例如治療窗窄、具有一定的肝毒性、血藥濃度個(gè)體差異較大、易受合用藥物的影響等[16-18],限制了其在臨床尤其是兒童患者臨床治療中的應(yīng)用。

    LEV上市較晚,屬新型吡咯烷酮類AED[19]。相較于傳統(tǒng)AED(如PHT、FPHT、VPA等),LEV具有生物利用度高、血漿蛋白結(jié)合率低、與其他藥物相互作用少、全身ADR少等優(yōu)點(diǎn),且血藥濃度提升迅速,在兒童SE患者中的應(yīng)用較多[20]。然而,LEV昂貴的價(jià)格限制了其臨床應(yīng)用;且也有研究表明,相比于傳統(tǒng)AED,LEV雖可改善患者的各項(xiàng)功能指標(biāo),但其導(dǎo)致的難治性SE發(fā)生率有所增高[21]。

    1.1 4種藥物在兒童SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

    SE可發(fā)生于兒童各個(gè)年齡段,但低齡尤其是3歲以下患兒的發(fā)病率更高[22]。有研究指出,5歲以下患兒因腦部發(fā)育不全,加之癲癇發(fā)作會(huì)引起腦部器質(zhì)性病變,故多數(shù)患兒預(yù)后較差,且通常會(huì)表現(xiàn)出嚴(yán)重的智力和記憶力障礙[23-24]。2019年之前,有關(guān)兒童SE患者二線治療的相關(guān)研究數(shù)量較少且質(zhì)量不佳,大多參照成人患者的治療方式進(jìn)行;近年來,已有多篇兒童相關(guān)臨床試驗(yàn)研究相繼發(fā)表,但結(jié)論卻不盡相同[25-33]。

    1.1.1 LEV比傳統(tǒng)AED更有效 Noureen等[25]在巴基斯坦開展的一項(xiàng)單盲RCT將600例1~14歲CSE患兒隨機(jī)分為LEV組(40 mg/kg,最大劑量500 mg,靜脈滴注15 min以上)和PHT組(20 mg/kg,最大劑量250 mg,靜脈滴注30 min以上),各300例。結(jié)果顯示,給藥30 min后,兩組分別有278例(92.7%)、250例(83.3%)患兒癲癇發(fā)作中止,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示LEV比PHT更有效。Wani等[26]在印度開展的一項(xiàng)前瞻性單盲RCT將104例1個(gè)月~12歲的SE患兒隨機(jī)分為LEV組(40 mg/kg)和PHT組(20 mg/kg),各52例。結(jié)果顯示,所有患兒的SE癥狀均在用藥40 min內(nèi)得到了初步控制,且LEV組患兒24 h內(nèi)SE控制率顯著高于PHT組(96.2%vs. 59.6%,P<0.05);1 h內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)率略低于PHT組(1.9%vs. 5.8%,P>0.05),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2020年,一項(xiàng)同樣來自于印度的單盲RCT將61例2個(gè)月~18歲經(jīng)苯二氮 類藥物治療無效的SE患兒分為LEV組(32例,40 mg/kg,靜脈滴注10 min)和FPHT組(29例,20 mg/kg,靜脈滴注10 min)。用藥20 min后,LEV組患兒的癥狀控制率(93.8%)顯著高于FPHT組(69.0%),且FPHT組因20 min內(nèi)癥狀控制不佳需要額外加用AED的患兒更多[27]。Besli等[28]在土耳其開展的一項(xiàng)回顧性研究納入了150例1個(gè)月~18歲的CSE患兒,其中98例靜脈滴注LEV(20~60 mg/kg)、52例靜脈滴注PHT(15~20 mg/kg),結(jié)果顯示,LEV組患兒的SE控制率為89.8%,顯著高于PHT組的75.0%(P<0.05);此外,PHT組中需要麻醉誘導(dǎo)、加用其他AED和轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)的患兒比例均顯著高于LEV組(P<0.05),表明LEV比PHT更有效,可作為兒童CSE二線治療的首選藥物。但該研究存在一定的局限:由于其是單中心回顧性研究,且對癲癇是否得到控制的判斷沒有結(jié)合腦電圖,故該結(jié)論的主觀性較強(qiáng)、說服力不夠。

    1.1.2 LEV與傳統(tǒng)AED同等有效 Singh等[29]將100例3~12歲的SE患兒隨機(jī)分為LEV組和PHT組,各50例,急診時(shí)出現(xiàn)抽搐的一部分患兒首先給予地西泮,然后再分別聯(lián)用試驗(yàn)藥物[LEV:30 mg/kg,靜脈滴注速率:5 mg/(kg·min);PHT:20 mg/kg,靜脈滴注速率:1 mg/(kg·min)]。結(jié)果顯示,LEV組患兒24 h內(nèi)癲癇無發(fā)作率與PHT組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(94.0% vs. 96.0%,P>0.05),表明兩種藥物治療兒童SE的療效相似。但由于部分患兒聯(lián)用了一線治療藥物地西泮且納入病例不是嚴(yán)格意義上一線治療失敗的患兒,因此該研究無法確定LEV和PHT單獨(dú)用于SE二線治療的有效性[29],故仍需更高質(zhì)量的RCT結(jié)論來指導(dǎo)臨床用藥。

    2019年,《柳葉刀》雜志發(fā)表了兩篇有關(guān)兒童CSE的高質(zhì)量多中心單盲RCT。一項(xiàng)研究納入了233例來自澳大利亞和新西蘭經(jīng)一線治療失敗的CSE患兒(年齡3個(gè)月~16歲),其中LEV組119例(40 mg/kg,靜脈滴注或骨髓腔輸注,持續(xù)5 min以上)、PHT組114例(20 mg/kg,靜脈滴注或骨髓腔輸注,持續(xù)20 min以上)。輸注試驗(yàn)藥物后,兩組分別有60例(50.4%)、68例(59.6%)患兒的癥狀得到控制,兩組控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[30]。另有一項(xiàng)研究納入了英國286例需要二線治療的CSE患兒(年齡6個(gè)月~18歲),其中LEV組152例(40 mg/kg,持續(xù)靜脈滴注5 min以上)、PHT組134例(20 mg/kg,持續(xù)靜脈滴注20 min以上)。輸注試驗(yàn)藥物后,兩組分別有106例(69.7%)、86例(64.2%)患兒的癥狀得到控制,兩組控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[31]。上述兩項(xiàng)研究均表明,當(dāng)用于CSE患兒的二線治療時(shí),LEV與PHT的療效類似。

    Handral等[32]將116例1個(gè)月~18歲經(jīng)勞拉西泮治療失敗的CSE患兒分為LEV組(30 mg/kg)和FPHT組(30 mg/kg),各58例,用藥48 h后,兩組患兒的癲癇控制率(91.4% vs. 93.1%,P>0.05)和癲癇復(fù)發(fā)率(17.2% vs. 22.4%,P>0.05)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?,LEV用于兒童CSE二線治療的療效與FPHT相似。

    Vignesh等[33]的一項(xiàng)雙盲RCT研究納入了102例3個(gè)月~12歲經(jīng)勞拉西泮治療失敗的CSE患兒,將其分為3組:LEV組32例、PHT組35例、VPA組35例,給藥劑量均為20 mg/kg。用藥15 min后,3組分別有30例(93.8%)、31例(88.6%)、29例(82.9%)患兒的癲癇癥狀得到控制,但控制率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明3種藥物在控制SE方面的療效相似。

    1.1.3 安全性 Wani等[26]和Nalisetty等[27]的研究均未在LEV組和PHT/FPHT組患兒中觀察到有明顯的ADR發(fā)生。Besli等[28]的研究提示,PHT組患兒的ADR發(fā)生率明顯高于LEV組(23.3%vs. 1.4%);Handral等[32]的研究提示,F(xiàn)PHT組患兒的ADR發(fā)生率明顯高于LEV組(10.3%vs. 1.7%);Noureen等[25]觀察到PHT組有8例(2.7%)患兒發(fā)生了ADR,LEV組未見ADR發(fā)生。在嚴(yán)重ADR方面,Dalziel等[30]的研究表明,PHT組有1例患兒在用藥27 d后死于出血性腦炎,但該研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為死亡與PHT無關(guān);Lyttle等[31]觀察到PHT組有1例患兒發(fā)生了嚴(yán)重ADR(危及生命的低血壓);Vignesh等[33]觀察到PHT組有1例患兒發(fā)生了容量反應(yīng)性休克。

    綜上所述,雖然LEV用于兒童SE二線治療的有效性是否優(yōu)于傳統(tǒng)AED尚存爭議,但可以確定的是,LEV的有效性不差于傳統(tǒng)AED,且安全性較高。

    1.2 4種藥物在成人SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

    1.2.1 療效 相較于兒童,成人SE患者的二線治療研究開展較早,且結(jié)論較為一致,多數(shù)研究認(rèn)為LEV與傳統(tǒng)AED同等有效,可作為后者的替代藥物。

    Nakamura等[34]基于日本全國住院數(shù)據(jù)庫,采用傾向性得分匹配法將5 667例成人SE患者分為兩組,其中1 403例患者使用LEV、4 264例患者使用FPHT,結(jié)果顯示,兩組患者的所有結(jié)局指標(biāo)(包括住院死亡率、24 h內(nèi)死亡率、入院當(dāng)日機(jī)械通氣率、入院當(dāng)日升血壓藥物使用率、住院總費(fèi)用等)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    Chakravarthi等[35]將44例經(jīng)勞拉西泮治療無效的成人SE患者分為LEV組(20 mg/ kg,靜脈滴注速率為100 mg/min)和PHT組(20 mg/kg,靜脈滴注速率為50 mg/min),各22例,用藥后,兩組患者的癲癇控制率分別為59.1%、68.2%,24 h內(nèi)癲癇復(fù)發(fā)率分別為27.3%、40.9%,神經(jīng)功能恢復(fù)率分別為81.8%、86.4%,組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Gujjar等[36]將52例SE患者分為LEV組(30 mg/kg,持續(xù)靜脈滴注30 min以上)和PHT組(20 mg/kg,持續(xù)靜脈滴注30 min以上),兩組同時(shí)聯(lián)用苯二氮 類藥物,用藥后分別有81.8%(18/22)、70.0%(21/30)的患者得到控制,兩組控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    Alvarez等[37]的一項(xiàng)回顧性研究納入了187例成人SE患者,給予氯硝西泮或勞拉西泮1~30 min后,分別靜脈滴注二線治療藥物PHT、VPA或LEV(劑量均為20 mg/kg)。結(jié)果,VPA的控制失敗率為25.4%(15/59),低于LEV的48.3%(28/58)和PHT的41.4%(29/70)。由于LEV的控制失敗率最高,故該研究提示SE的二線治療應(yīng)慎用LEV。但由于該研究是回顧性研究,證據(jù)級別不高,故上述結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對待。Mundlamuri等[38]納入了150例15~65歲的全面性CSE患者并將其隨機(jī)分為3組,各50例。3組患者在給予勞拉西泮后,分別靜脈滴注PHT(20 mg/kg)、VPA(30 mg/kg)和LEV(25 mg/kg),結(jié)果顯示,3組患者的癲癇控制率分別為68.0%、68.0%、78.0%,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明給予勞拉西泮后使用上述3種藥物治療全面性CSE的療效相似。但由于該研究將3種藥物與勞拉西泮聯(lián)用,納入疾病僅限全面性CSE且并不是嚴(yán)格意義上的一線治療失敗的患者,因此上述3種藥物單獨(dú)用于SE二線治療的有效性仍未可知。Chamberlain等[39]將462例經(jīng)苯二氮 類藥物治療無效的全年齡段SE患者分為LEV組(60 mg/kg,最大劑量4.5 g)、FPHT組(20 mg/kg,最大劑量1.5 g)、VPA組(40 mg/kg,最大劑量3.0 g),用藥60 min后,3組癲癇癥狀消失和意識(shí)改善的患者比例分別為46.9%(82/175)、46.5%(66/142)、49.0%(71/145),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);該研究進(jìn)一步對<18、18~65和>65歲3個(gè)年齡段的患者進(jìn)行了亞組分析,結(jié)果表明,3種藥物在各年齡段患者中的有效性比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.2.2 安全性 在Chakravarthi等[35]的研究中,PHT組和LEV組各有2例患者死亡,此外PHT組還有2例患者發(fā)生ADR;在Gujjar等[36]的研究中,PHT、LEV組各有3、2例患者死亡,且各有2例患者發(fā)生ADR(PHT組出現(xiàn)2例低血壓、LEV組出現(xiàn)2例短暫的焦躁);Mundlamuri等[38]觀察到3例患者使用LEV后出現(xiàn)癲癇發(fā)作后精神異常,PHT、LEV、VPA組1個(gè)月內(nèi)分別有6、4、5例患者死亡;Chamberlain等[39]的研究則認(rèn)為,F(xiàn)PHT、LEV、VPA 3種藥物的安全性指標(biāo)(包括危及生命的低血壓、心律失常及氣管插管的發(fā)生率等)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);且3種藥物在成人亞組中的安全性指標(biāo)(低血壓、心律失常、急性呼吸窘迫綜合征等)比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)??梢?,LEV用于成人患者的安全性與傳統(tǒng)AED近似。

    綜上所述,對于成人SE患者的治療,4種藥物的有效性與安全性無顯著差異,均可作為SE的二線治療藥物。

    1.3 4種藥物在老年SE患者二線治療中的臨床研究進(jìn)展

    目前對于SE的二線治療,臨床對兒童和成人患者的關(guān)注較多,對老年患者的關(guān)注較少。Nene等[40]納入了118例全面性CSE老年患者,使用勞拉西泮后,分別靜脈滴注VPA(20~25 mg/kg)和LEV(20~25 mg/kg)。結(jié)果顯示,在完成了治療的100例患者中,LEV組的控制率為86.0%(43/50),略高于VPA組的76.0%(38/50),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明LEV與VPA用于老年SE患者的療效相似。Chamberlain等[39]的研究提示,F(xiàn)PHT、LEV、VPA 3種藥物在老年亞組中的安全性指標(biāo)(低血壓、心律失常、急性呼吸窘迫綜合征等)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2 結(jié)語

    目前,SE二線治療最常用的用藥方案依舊是靜脈滴注PHT或FPHT,LEV和VPA也可作為用藥選擇,但尚無足夠的證據(jù)證明哪一種藥物更好。對于兒童SE患者的二線治療,LEV的安全性較好,有效性不差于傳統(tǒng)AED,可作為后者的首選替代藥物;對于成人和老年SE患者的二線治療,4種藥物的有效性和安全性相似。雖然現(xiàn)有研究依舊存在一些爭論,但由于LEV的給藥速率更快,在兒童患者中的副作用較小,故其越來越多地受到臨床醫(yī)師尤其是兒科臨床醫(yī)師的青睞。有關(guān)SE二線藥物治療的比較研究仍在繼續(xù),相信隨著相關(guān)研究的不斷深入,會(huì)有更多高質(zhì)量的研究結(jié)論幫助臨床進(jìn)行用藥決策。

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    (收稿日期:2021-06-25 修回日期:2021-11-26)

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