女貞子化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展及質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)分析

宋敏 封安杰 郭慶梅

中圖分類(lèi)號(hào) R282 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）24-3064-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.21

摘 要 目的：為確立女貞子的質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）和提高其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。方法：查閱文獻(xiàn)，對(duì)近年來(lái)有關(guān)女貞子化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，結(jié)合中藥Q-marker的核心概念，從女貞子成分特有性、有效性、可測(cè)性、可入血成分、處方配伍等5個(gè)方面對(duì)其Q-marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析。結(jié)果與結(jié)論：女貞子中的化學(xué)成分包括萜類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、黃酮類(lèi)、苯乙醇苷類(lèi)、多糖類(lèi)等，主要成分包括特女貞苷、紅景天苷、齊墩果酸等。女貞子具有抗氧化、抗炎抑菌、抗病毒、抗腫瘤、降血糖、降血脂、調(diào)節(jié)免疫、保肝等多種藥理作用。根據(jù)Q-marker的核心概念，可考慮將女貞子中的特女貞苷、紅景天苷、齊墩果酸等作為其Q-marker的選擇對(duì)象。

關(guān)鍵詞 女貞子;化學(xué)成分;藥理作用;質(zhì)量標(biāo)志物;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

基金項(xiàng)目：山東省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（No.2019-0974）

碩士研究生。研究方向：中藥質(zhì)量分析與資源。E-mail：minsong1124@163.com

通信作者：教授，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向：中藥質(zhì)量分析與資源。E-mail：qmguo@sina.com

女貞子為木犀科植物女貞Ligustrum lucidum Ait.的干燥成熟果實(shí)，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，并被列為上品。女貞子味甘、苦，性涼，歸肝、腎經(jīng)，具有滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā)的功效，可用于治療肝腎陰虛、眩暈耳鳴、腰膝酸軟、須發(fā)早白、目暗不明、內(nèi)熱消渴、骨蒸潮熱等[1]，現(xiàn)常用于肝炎、高血脂、骨質(zhì)疏松、呼吸道感染等疾病的臨床治療[2-3]。

女貞子中含有多種藥效成分，且受不同產(chǎn)地和炮制方法的影響很大[4-5]。2020年版《中國(guó)藥典》（一部）以特女貞苷為其質(zhì)控指標(biāo)，較為單一，不能反映女貞子藥材的整體質(zhì)量。中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）是劉昌孝院士于2016年提出的關(guān)于中藥質(zhì)量控制的新概念，是指存在于中藥材和中藥產(chǎn)品中固有或加工制備過(guò)程中形成的、與中藥功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，可作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行中藥材或中藥產(chǎn)品的質(zhì)量控制[6]。筆者通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)近年來(lái)有關(guān)女貞子化學(xué)成分和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并從特有性、有效性、可測(cè)性、可入血成分、處方配伍等5個(gè)方面對(duì)女貞子藥材的Q-marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為確定女貞子的Q-marker和提高其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

1.1 萜類(lèi)

1.1.1 三萜類(lèi) 有文獻(xiàn)報(bào)道，女貞子中三萜類(lèi)化合物占5.61%（m/m）[7]。目前，從女貞子中共分離得到了27種三萜類(lèi)成分，主要包括齊墩果酸、熊果酸以及二者的衍生物和達(dá)瑪烷烴類(lèi)，按其結(jié)構(gòu)可分為齊墩果烷型五環(huán)三萜類(lèi)、羽扇豆烷型五環(huán)三萜類(lèi)、達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜類(lèi)、烏蘇烷型五環(huán)三萜類(lèi)等四大類(lèi)。其中，五環(huán)三萜類(lèi)成分生物活性廣泛且顯著，是女貞子相關(guān)研究的熱點(diǎn)成分[8]。

1.1.2 環(huán)烯醚萜類(lèi) 目前，從女貞子中分離得到的環(huán)烯醚萜類(lèi)化學(xué)成分大概有30多種，其中裂環(huán)烯醚萜類(lèi)占大多數(shù)[9]。環(huán)烯醚萜類(lèi)成分是女貞子中重要的活性成分，主要包括特女貞苷、女貞苷、橄欖苦苷等[10-11]。

1.2 揮發(fā)油類(lèi)

女貞子中揮發(fā)油類(lèi)成分比較復(fù)雜，肖雪等[12]運(yùn)用氣質(zhì)聯(lián)用（GC-MS）技術(shù)從女貞子生品中共鑒定出61種化合物，從其酒燉品中鑒定出54種化合物，其中主要成分有大根香葉烯D、（+）-δ-蓽澄茄烯、α-蓽橙茄醇、τ-杜松醇、石竹烯等。

1.3 黃酮類(lèi)

黃酮類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的抗氧化物質(zhì)，大部分與糖結(jié)合，以苷或碳糖苷的形式存在，也有部分黃酮類(lèi)化合物以游離形式存在[13]。目前，從女貞子中分離得到的黃酮類(lèi)化合物有芹菜素、木犀草素、槲皮素、山柰酚、雙氫黃酮等[9]。

1.4 苯乙醇苷類(lèi)

苯乙醇苷類(lèi)化合物是一類(lèi)糖苷類(lèi)化合物，其以β-葡萄糖為母核，一般含有羥基、甲氧基取代的苯乙基和肉桂?；取Ｄ壳?，在女貞子中發(fā)現(xiàn)的苯乙醇苷類(lèi)主要有紅景天苷、松果菊苷、酪醇及羥基酪醇等成分[14]。

1.5 多糖類(lèi)

女貞子多糖是女貞子具有多種功效的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，主要由鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖及甘露糖等4種單糖組成[15]。

2 藥理作用

2.1 抗氧化作用

江洪波等[16]研究發(fā)現(xiàn)，女貞子中的三萜類(lèi)成分具有體外抗氧化活性，且在所測(cè)的4種三萜類(lèi)成分中，19α-羥基-3-乙酰熊果酸的抗氧化活性最強(qiáng)，該化合物對(duì)1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基的清除率為18.95%。周旋等[17]對(duì)女貞子多糖清除DPPH自由基、羥自由基和超氧陰離子自由基的能力進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果顯示，女貞子多糖（2.5 g/L）對(duì)上述3種自由基的清除率分別為83.66%、60.42%、63.48%，說(shuō)明女貞子多糖是一種優(yōu)良的天然抗氧劑。

2.2 抗炎抑菌作用

女貞子中的化學(xué)成分齊墩果酸能對(duì)抗多種炎癥，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路有關(guān)[18-19]。李鶯等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對(duì)脂多糖引起的大鼠急性肺損傷具有改善作用，其機(jī)制可能與抑制肺組織中炎癥介質(zhì)的表達(dá)有關(guān)。郗艷麗等[21]優(yōu)化了女貞子多酚的提取工藝并對(duì)其抑菌活性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，女貞子多酚能有效抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的增殖，其最小抑菌濃度依次為600、300、150 μg/mL。

2.3 抗病毒及抗腫瘤作用

Pang等[22]對(duì)女貞子中的裂環(huán)烯醚萜類(lèi)成分進(jìn)行了體外抗病毒研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，橄欖苦苷、ligulucisides、ligu- luciridoids等化合物均對(duì)甲型流感病毒表現(xiàn)出明顯的抑制活性，且半數(shù)抑制濃度（IC50）低于陽(yáng)性對(duì)照藥物利巴韋林。Liu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸對(duì)人前列腺癌PC-3細(xì)胞和乳腺癌MCF-7細(xì)胞均有抑制作用，能夠通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞的代謝途徑來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.4 降血糖及降血脂作用

Wen等[24]采用高糖高脂飼料和低劑量鏈脲佐菌素建立2型糖尿病大鼠模型，用女貞子提取物處理8周，結(jié)果顯示，該提取物能夠顯著降低大鼠血清三酰甘油的含量，提高其胰島素敏感指數(shù)，且能夠明顯降低血糖水平、提高血清胰島素濃度。女貞子及其提取物可通過(guò)保護(hù)胰島B細(xì)胞和刺激胰島素分泌而發(fā)揮降血糖和降血脂的作用[25]。研究報(bào)道，女貞子中的齊墩果酸和紅景天苷具有降血糖、降血脂的作用，推測(cè)女貞子治療糖尿病、高血脂的主要物質(zhì)基礎(chǔ)可能為上述兩種成分[25-26]。

2.5 調(diào)節(jié)免疫作用

女貞子多糖可以促進(jìn)小鼠免疫調(diào)節(jié)，增強(qiáng)其機(jī)體免疫功能[27]。劉佳[28]從女貞子中分離和篩選了多個(gè)具有免疫活性的單體，包括橄欖苦苷酸、紅景天苷、羥基酪醇、橄欖苦苷等，其中羥基酪醇增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性的作用最強(qiáng)，說(shuō)明上述成分可能是女貞子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的主要活性成分。

2.6 保肝作用

蘇慧等[29]對(duì)女貞子改善四氯化碳（CCl4）致小鼠肝損傷的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，女貞子水提物能顯著降低小鼠血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的含量，并顯著下調(diào)肝臟炎癥反應(yīng)相關(guān)基因（如EGF-1等）的表達(dá)。Seo等[30]觀(guān)察了女貞子水提物對(duì)嚴(yán)重氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體損傷的抑制作用，體內(nèi)外研究結(jié)果均表明，女貞子水提物能夠減少小鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)并減輕其肝損傷。此外，有研究指出，女貞子水提物保肝作用的物質(zhì)基礎(chǔ)為齊墩果酸、熊果酸和紅景天苷[31]。

3 女貞子的Q-marker預(yù)測(cè)分析

2020年版《中國(guó)藥典》（一部）規(guī)定，按干燥品計(jì)算，女貞子中的特女貞苷含量不得少于0.70%[1]，但未有其他相關(guān)成分檢查的規(guī)定，其質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)僅為1種環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物，難以保障女貞子藥材臨床應(yīng)用的有效性和安全性，因此確定其Q-marker很有必要。

3.1 基于特有成分的Q-marker預(yù)測(cè)

女貞來(lái)源于木犀科女貞屬。女貞屬植物在全世界共約50種，在亞歐大陸均有分布，主要分布于亞洲溫暖地區(qū)，在我國(guó)分布極廣，共有40種之多[13]。目前，具有藥用價(jià)值的女貞屬植物有女貞L. lucidum Ait.、小葉女貞L. quihoui Carr.、日本女貞L. japonicum Thunb.、粗壯女貞L. robustum（Roxburgh）Blume等。從女貞屬植物中分離出的化學(xué)成分主要有萜類(lèi)、苯乙醇苷類(lèi)、黃酮類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)等。其中，萜類(lèi)化合物共有112種，主要包括單萜類(lèi)、環(huán)烯醚萜類(lèi)和三萜類(lèi)成分等，其代表性化合物有特女貞苷、女貞苷、齊墩果酸等;苯乙醇苷類(lèi)化合物34種，代表性成分為紅景天苷、毛蕊花糖苷等;黃酮類(lèi)成分22種，代表性成分為山柰酚、槲皮素等[32]。祝俠麗等[32]采用高效液相色譜法分析了不同產(chǎn)地女貞子藥材中女貞苷、特女貞苷和紅景天苷的含量，結(jié)果表明，不同產(chǎn)地女貞子藥材的整體質(zhì)量特征具有一定差異，但化學(xué)成分種類(lèi)一致，均含有女貞苷、紅景天苷等成分。由于女貞苷和紅景天苷的藥理活性與女貞子滋補(bǔ)肝腎的功效相一致[31]，故可將兩者作為女貞子藥材Q-marker的重要參考。

3.2 基于化學(xué)成分與有效性相關(guān)證據(jù)的Q-marker預(yù)測(cè)

Q-marker是控制和評(píng)價(jià)中藥有效性的主要指標(biāo)，因此必須與中藥的有效性密切相關(guān)。按照Q-marker 的定義和要求，可以從以下3個(gè)方面與其有效性進(jìn)行相關(guān)分析，以進(jìn)一步確定女貞子的Q-marker[6]。

3.2.1 化學(xué)成分與傳統(tǒng)功效的相關(guān)性 2020年版《中國(guó)藥典》（一部）記載女貞子具有滋補(bǔ)肝腎、明目烏發(fā)的功效，常用于肝腎陰虛、眩暈耳鳴、腰膝酸軟、須發(fā)早白、目暗不明、內(nèi)熱消渴、骨蒸潮熱等的治療[1]?，F(xiàn)代研究表明，女貞子中的女貞苷、特女貞苷、紅景天苷有抗骨質(zhì)疏松的作用[33];齊墩果酸、女貞總苷、紅景天苷有保肝作用[31];女貞子總黃酮、多糖、環(huán)烯醚萜類(lèi)成分有抗氧化活性，且以環(huán)烯醚萜類(lèi)成分的抗氧化活性最強(qiáng)[34]。上述藥理作用與女貞子的傳統(tǒng)功效相關(guān)，提示紅景天苷、女貞苷、齊墩果酸、特女貞苷可能是女貞子傳統(tǒng)功效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為Q-maker的選擇參考。

3.2.2 化學(xué)成分與傳統(tǒng)藥性的相關(guān)性 2020年版《中國(guó)藥典》（一部）記載女貞子味甘、苦，性涼，歸肝、腎經(jīng)[1]。根據(jù)中藥藥性理論，“甘”味與補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性、緩急止痛等作用有關(guān)，主要入肝、脾經(jīng)，其化學(xué)成分以糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)為主[35]?！翱唷蔽赌苄?、能燥、能堅(jiān)，即與清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便、瀉火存陰、堅(jiān)厚腸胃的作用有關(guān)，主入心經(jīng)，其化學(xué)成分以生物堿和苷類(lèi)為主[36]。根據(jù)以上分析，女貞子中的多糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)、苷類(lèi)成分可能是其藥性的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為女貞子Q-maker的選擇參考。

3.2.3 化學(xué)成分與現(xiàn)代臨床應(yīng)用的相關(guān)性 女貞子具有良好的護(hù)肝作用，其復(fù)方制劑二至丸具有補(bǔ)益肝腎的功效[25]。Wan等[37]研究表明，齊墩果酸對(duì)D-氨基半乳糖/脂多糖誘導(dǎo)的小鼠急性肝損傷具有改善作用，其作用機(jī)制可能與減少氧化損傷、通過(guò)核因子κB（NF-κB）和Jun激酶（JNK）途徑抑制腫瘤壞死因子α觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減少肝細(xì)胞死亡有關(guān)。Lin等[38]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對(duì)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝損傷具有保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕線(xiàn)粒體損傷有關(guān)。另外，紅景天苷還可通過(guò)下調(diào)NF-κB和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）/Smad3信號(hào)通路而減少細(xì)胞自噬，抑制小鼠造血干細(xì)胞的活化，從而發(fā)揮其抗肝纖維化作用[39]。女貞子中的特女貞苷、芹菜素也具有改善肝損傷、減輕肝臟炎癥反應(yīng)的作用[40-41]。以上研究均表明，女貞子中的齊墩果酸、紅景天苷、特女貞苷、芹菜素可能是女貞子保肝作用的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為Q-marker的篩選對(duì)象。

3.3 基于化學(xué)成分可測(cè)性的Q-marker預(yù)測(cè)

女貞子的Q-marker必須能夠通過(guò)定性鑒別和定量方法予以測(cè)定，這是確定Q-marker的基本要求，也是保證女貞子質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有科學(xué)性和可行性的必要條件[6]。有學(xué)者利用高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定了女貞子藥材中女貞子苷、特女貞苷和紅景天苷等3種成分的含量，此法操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確[4]。紀(jì)鑫等[42]采用同一色譜條件對(duì)女貞子藥材中的4種三萜類(lèi)成分坡模醇酸、山楂酸、齊墩果酸和熊果酸的含量進(jìn)行了同步測(cè)定，系統(tǒng)適用性與方法學(xué)考察結(jié)果均符合含量測(cè)定的相關(guān)要求，且方法的專(zhuān)屬性強(qiáng)、分離度好。這些成分與女貞子的有效性密切相關(guān)，同時(shí)能通過(guò)一定的分析方法進(jìn)行定量檢測(cè)，因此可考慮將其作為女貞子Q-marker的篩選對(duì)象。

3.4 基于可入血成分的Q-marker預(yù)測(cè)

可入血的有效成分也是Q-marker的重要篩選依據(jù)[6]。奚亞亞等[43]研究了女貞子中的4種成分（特女貞苷、油女貞苷、女貞子G13、紅景天苷）在大鼠血漿中的藥動(dòng)學(xué)行為，結(jié)果表明，各成分的達(dá)峰濃度和藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積由高到低均依次為紅景天苷>特女貞苷>油女貞苷>女貞子G13，紅景天苷在血漿中的質(zhì)量濃度和生物利用度均為最高。汪華君等[44]建立了高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定二至方提取物灌胃后大鼠血漿和內(nèi)臟組織中齊墩果酸和熊果酸的含量，結(jié)果表明，血漿樣品中齊墩果酸和熊果酸的提取回收率分別為82.15%和83.73%，肝、心、脾、肺、腎組織中齊墩果酸的質(zhì)量濃度分別為197.60、11.70、1.10、43.70、40.10 mg/L，上述組織中熊果酸的質(zhì)量濃度分別為92.90、61.80、37.90、307.50、301.30 mg/L。以上研究證明，女貞子中的紅景天苷、特女貞苷、熊果酸、齊墩果酸、女貞子G13都可入血，可作為Q-marker的選擇參考。

3.5 基于不同配伍中化學(xué)成分的Q-marker預(yù)測(cè)

中藥女貞子-墨旱蓮藥對(duì)是依據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)“七情理論”配伍的經(jīng)典藥對(duì)之一，常用于肝腎陰虛、腰膝酸軟等的治療[45]。鐘詢(xún)龍等[46]探究了女貞子與墨旱蓮配伍前后的化學(xué)成分，研究表明，女貞子與墨旱蓮配伍可顯著提高三萜類(lèi)、環(huán)烯醚萜類(lèi)化學(xué)成分在藥材提取時(shí)的溶出量，推測(cè)女貞子中三萜類(lèi)、環(huán)烯醚萜類(lèi)成分的增加是女貞子和墨旱蓮配伍增效的物質(zhì)基礎(chǔ)。此外，女貞子具有滋補(bǔ)肝腎的功效，與補(bǔ)陽(yáng)藥淫羊藿配伍，可起到抗骨質(zhì)疏松的作用[47]。淫羊藿總黃酮是淫羊藿抗骨質(zhì)疏松作用的主要成分，女貞子中五環(huán)三萜類(lèi)、環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物為其抗骨質(zhì)疏松作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[48]。綜上分析，女貞子中的三萜類(lèi)、環(huán)烯醚萜類(lèi)成分是在不同配伍中發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為Q-marker的選擇參考。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展新格局逐步形成且備受社會(huì)關(guān)注[49]，而中藥質(zhì)量水平參差不齊的問(wèn)題令人擔(dān)憂(yōu)，在一定程度上制約了中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。在此背景下，劉昌孝院士提出的中藥Q-marker概念引起了學(xué)界廣泛的關(guān)注和討論，并且不斷得以完善。本文基于Q-marker理論對(duì)女貞子的化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行了整理總結(jié)，結(jié)合Q-marker研究思路的“五原則”，即從女貞子成分特有性、有效性、可測(cè)性、可入血成分、處方配伍等5個(gè)方面對(duì)女貞子的Q-marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，初步認(rèn)為可將該藥材中的特女貞苷、紅景天苷、齊墩果酸等作為其Q-marker的選擇對(duì)象。本課題組后續(xù)將基于上述女貞子 Q-marker的預(yù)測(cè)分析結(jié)果對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行深入研究，以期建立女貞子質(zhì)量分析評(píng)價(jià)方法和質(zhì)量控制體系，為其臨床應(yīng)用提供質(zhì)量保證。

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（收稿日期：2020-11-25 修回日期：2021-11-12）