雙苯吡酮類化合物抗心肌缺血作用機制的研究進展

潘美崧 王知斌 孫延平 楊炳友 匡海學

中圖分類號 R962 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3049-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.18

摘 要 目的：了解雙苯吡酮類化合物抗心肌缺血的作用機制，為促進其臨床應用提供參考。方法：查詢近年來雙苯吡酮類化合物抗心肌缺血的相關文獻，對該類化合物抗心肌缺血作用機制的研究進展進行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：雙苯吡酮類化合物是廣泛存在于龍膽科、遠志科、藤黃科等中藥材中的天然產(chǎn)物，其主要是通過抗氧化應激（如減少氧自由基、增加超氧化物歧化酶活性等）、抑制心肌細胞凋亡（如抑制氧化誘導和調(diào)控Bcl-2、p53基因表達等）、促進線粒體自噬（如調(diào)節(jié)人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因誘導的蛋白激酶1/Parkin途徑等）、抗炎（如抑制環(huán)氧合酶2、腫瘤壞死因子α表達等）和舒張血管（如抑制鈣離子內(nèi)流等）等途徑發(fā)揮抗心肌缺血的作用。

關鍵詞 雙苯吡酮類化合物;心肌缺血;作用機制

基金項目：國家自然科學基金資助項目（No.81973439）;黑龍江中醫(yī)藥大學“優(yōu)秀創(chuàng)新人才支持計劃”科研項目（No.2018RCD03）

碩士研究生。研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎。 E-mail：870922066@qq.com

通信作者：教授，博士生導師，博士。研究方向：中藥及復方藥效物質(zhì)基礎、中藥性味理論。電話：0451-87267188。E-mail：hxkuang@hljucm.net

雙苯吡酮類化合物廣泛存在于傳統(tǒng)中藥材（如龍膽科、遠志科及藤黃科中藥材等）中[1-2]，具有抗癌、抗菌、抗氧化、抗高脂血癥、抗糖尿病、利尿、護肝、強心、抗過敏、抗結(jié)核、抗炎、抗病毒等作用[3-6]。近年來，雙苯吡酮及雙苯吡酮衍生物已經(jīng)顯現(xiàn)出對心血管疾病的良好的治療效果[7]，因此其在心血管方面（包括局部缺血性心臟病、動脈粥樣硬化、高血壓和血栓形成等）的作用越來越受到人們的重視。由于動脈粥樣硬化及血栓形成等心血管疾病易引發(fā)心肌缺血，因此，研究雙苯吡酮類化合物抗心肌缺血的作用及作用機制對該藥防治心血管疾病具有重要的意義。為充分了解雙苯吡酮類化合物抗心肌缺血的作用機制，筆者以“雙苯吡酮”“心肌缺血”“藥理作用”“細胞凋亡”“芒果苷”“xanthone”“myocardial ischemia”“pharmacological effects”“cell apoptosis”“mangiferin”等為關鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2000年1月—2021年6月發(fā)表的雙苯吡酮類化合物抗心肌缺血的相關文獻，就該類化合物抗心肌缺血的作用機制作一綜述，從而為進一步促進其臨床應用提供參考。

1 雙苯吡酮類化合物的基本結(jié)構(gòu)及藥理作用

雙苯吡酮的基本骨架如圖1所示。目前被分離出來的雙苯吡酮類化合物主要分成四大類：簡單雙苯吡酮類、雙苯吡酮苷類、異戊二烯化雙苯吡酮類和雜環(huán)雙苯吡酮類[8-10]。雙苯吡酮類化合物存在于芒果和山竹等多種常見水果中，同時也存在于龍膽科和遠志科等很多藥用植物中[11-12]。研究表明，該類化合物具有改變活性氧（reactive oxygen species，ROS）結(jié)構(gòu)、抑制ROS對心血管系統(tǒng)的傷害、降低由缺氧/再氧化導致的細胞凋亡、減少因缺氧/再氧化導致的乳酸脫氫酶的釋放、縮小心肌梗死面積、抗炎、抗衰老、保護心臟血管內(nèi)皮細胞、減少血栓形成、降低心肌缺血風險等藥理作用[13-17]。

2 心肌缺血的病因

現(xiàn)代醫(yī)學認為，心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，導致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，無法支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)[18]。心臟活動所需要的能量幾乎完全靠有氧代謝提供，正常情況下，機體可通過自身調(diào)節(jié)而促使血液供需相對恒定，從而保證心臟正常工作;但當某種原因?qū)е滦募⊙汗┬枋Ш鈺r，就構(gòu)成了心肌缺血。

心肌缺血可由多種原因?qū)е?，如氧化應激、炎癥反應、細胞內(nèi)鈣離子超載、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放、能量代謝障礙、細胞凋亡等[7]。冠心病是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血、缺氧或壞死而產(chǎn)生的一種心臟病，是引起心肌缺血最主要、最常見的病因[18]。

3 雙苯吡酮類化合物抗心肌缺血的作用機制

雙苯吡酮類化合物可以通過多種途徑減輕由多種原因引起的心肌缺血，如抗氧化應激、抑制心肌細胞凋亡、促進線粒體自噬、抗炎和舒張血管等。

3.1 抗氧化應激

當機體內(nèi)自由基和抗氧化劑不平衡時，就可能發(fā)生氧化應激。當心肌缺血時，機體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，導致心肌細胞中ROS累積，且血清中的肌酸激酶同工酶、肌酸激酶、乳酸脫氫酶和丙二醛等含量上升，從而抑制內(nèi)在抗氧化系統(tǒng);而且，ROS容易與細胞磷脂和蛋白質(zhì)反應，引起脂質(zhì)過氧化反應和硫醇基氧化反應，從而導致膜超微結(jié)構(gòu)的改變和一系列細胞蛋白質(zhì)的功能性紊亂[19-20]。心肌再灌注時，ROS因氧供應的突然恢復而大量增加，心肌細胞無法恢復氧化還原平衡，過量的ROS可直接損傷細胞成分[包括脂蛋白和脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）等]和線粒體功能，直接影響能量代謝，最終導致心肌功能喪失[21]。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是減少甚至消除ROS的重要抗氧化酶之一，具有清除有害氧自由基的能力[22-23]。SOD活性降低會導致氧自由基過量，使生物系統(tǒng)中超氧陰離子和過氧化氫累積，從而產(chǎn)生羥基自由基，導致脂質(zhì)過氧化，造成心肌細胞的進一步損傷[24-26]。

自由基清除劑和抗氧化劑可以防止心肌缺血/再灌注引起的心臟損傷[27]。雙苯吡酮類化合物具有較強的抗氧化活性，是很好的自由基清除劑和抗氧化劑，其對超氧陰離子、羥基自由基和過氧化氫的清除能力與其濃度呈正相關[28-30];同時，雙苯吡酮類化合物還可抑制心肌組織中脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，可作為有效的氧化酶抑制劑，并能夠以這種方式減少心肌缺血過程中超氧化物自由基的產(chǎn)生，還能夠加快心肌缺血后的功能恢復，該機制可能與其苯環(huán)上連有大量的游離羥基有關[31]。從知母中分離出來的雙苯吡酮類化合物芒果苷（mangife- rin）是一種具有強大治療活性的抗氧化劑[32]，其可通過將自身的羥基氫原子轉(zhuǎn)移至ROS，與ROS的未配對電子結(jié)合，改變ROS的化學結(jié)構(gòu)，抑制ROS對心血管系統(tǒng)的損傷，從而對異丙腎上腺素誘導的心臟再灌注損傷模型大鼠發(fā)揮心臟保護作用[33]。從穿心草中提取分離出來的1-羥基-3，5-二甲氧基雙苯吡酮（1-hydroxy-3，5-dimethoxyxanthone）、1，3，5-三羥基雙苯吡酮（1，3，5-trihydroxyxanthone）、1-甲氧基-3，5-二羥基雙苯吡酮（1-methoxy-3，5-dihydroxyxanthone）等雙苯吡酮類化合物對局部缺血/再灌注導致的心律失常有顯著的改善作用，并且能提高心肌細胞的存活率，減少因缺氧/再氧化而導致的乳酸脫氫酶的釋放[14]。從川東獐牙菜中提取的雙苯吡酮類化合物雛菊葉龍膽酮（bellidifolin）能夠在再灌注期間有效加快大鼠心臟功能的恢復，減少大鼠離體心臟中肌酸激酶的釋放，并且能顯著縮小心肌梗死面積[15]。

3.2 抑制心肌細胞凋亡

3.2.1 抑制氧化誘導的細胞凋亡 心肌細胞凋亡可造成大量心肌細胞損失和心肌功能障礙，甚至引發(fā)心肌纖維化，導致心肌不可逆損傷，是心肌缺血損傷的主要形式[34]。抑制心肌細胞凋亡可明顯減少心肌梗死，改善心肌收縮功能，保護心肌[35]。當氧化應激過度時，大量的ROS會導致線粒體功能障礙、DNA損傷，從而誘導細胞凋亡[36];鈣超載和炎癥反應亦可誘導心肌細胞凋亡[25];在心肌細胞缺血的條件下，由巨噬細胞釋放的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可進一步促進ROS的產(chǎn)生，導致細胞凋亡，引發(fā)心肌功能障礙[37]。雙苯吡酮類化合物mangiferin可阻斷TNF-α、血清脂肪酶等多種誘導因子的表達，也能抑制TNF-α誘導的脂質(zhì)過氧化，從而抑制細胞凋亡。

急性心肌缺血可降低沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin type 1，SIRT1）蛋白的表達水平，增加TNF受體相關因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）和ROS的含量，因而SIRT1的降低和TRAF6的激活均被認為是造成細胞凋亡的原因之一[38]。有研究指出，通過激活SIRT1- ROS-TRAF6信號通路中的SIRT1可減少心肌缺血性損傷[39]。雙苯吡酮類化合物mangiferin可顯著增加SIRT1和腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶的表達，從而增加過氧化氫酶體增殖物激活受體和轉(zhuǎn)錄因子蛋白的表達，減少p66蛋白的表達，進而增強細胞的抗氧化能力，減少氧化應激和高糖誘導的細胞凋亡[40]。

3.2.2 調(diào)控Bcl-2和p53基因表達 原癌基因Bcl-2和抑癌基因p53可調(diào)節(jié)細胞的凋亡過程。Bcl-2是一種可以通過增強細胞抗氧化功能并抑制ROS分泌來阻止細胞凋亡的生存基因;p53基因是一種能夠抑制Bcl-2表達并促進細胞凋亡的轉(zhuǎn)錄因子，可提高促凋亡蛋白Bax的表達，在缺氧導致的細胞凋亡過程中起到?jīng)Q定性作用[41]。當心肌缺血缺氧時，Bcl-2基因家族編碼蛋白Bax、Bak聚集到線粒體上，導致線粒體外膜形成孔道、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔打開，線粒體基質(zhì)可以通過線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔與細胞質(zhì)進行離子交換，使跨膜電位下降，引起線粒體腫脹，導致外膜壓力過高而破裂，釋放出線粒體內(nèi)細胞色素C等促凋亡因子，與凋亡蛋白酶激活因子1結(jié)合以激活胱天蛋白酶9（caspase-9），后者引發(fā)的caspase級聯(lián)反應將進一步誘導細胞凋亡（圖2）[42]。研究表明，雙苯吡酮類化合物mangiferin可以顯著降低因心肌缺血/再灌注而導致的心肌細胞中Bcl-2的下調(diào)和p53的上調(diào)，從而保護心肌細胞[42]。

3.3 促進線粒體自噬

心肌細胞的正常代謝非常依賴于線粒體產(chǎn)生的腺苷三磷酸，因此與許多其他類型的細胞相比，心肌細胞對線粒體的功能障礙更敏感[43]。線粒體自噬是一種選擇性地隔離和降解受損傷或不完整線粒體的自噬反應，可以去除受損或功能失調(diào)的線粒體，以維持細胞內(nèi)線粒體質(zhì)量和數(shù)量的平衡，從而維持細胞穩(wěn)態(tài)[44]。線粒體自噬對心肌細胞的存活和功能（尤其在缺血/再灌注損傷過程中）起著重要的作用：一方面，過度的線粒體自噬可參與心臟再灌注損傷的發(fā)病機制——過度的線粒體自噬會導致細胞內(nèi)線粒體的過度清除，影響線粒體的氧化功能，從而導致心肌細胞無法正常工作，進而加重心肌損傷;另一方面，心肌缺血/再灌注損傷可顯著抑制線粒體自噬——線粒體自噬可以修復因缺氧、缺血及損傷等因素所導致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能改變;當發(fā)生心肌缺血/再灌注損傷時，溶酶體膜蛋白2的表達受到抑制，因此會阻礙自噬體與溶酶體的融合，從而抑制線粒體自噬[45]。

從藤黃中分離出來的雙苯吡酮類化合物gerontoxanthone Ⅰ和桑橙酮（macluraxanthone）可誘導線粒體自噬相關蛋白（如線粒體外膜易位酶20和線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶23）的降解，穩(wěn)定線粒體外膜上人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因誘導的蛋白激酶1（PTEN induced putative kinase 1，PINK1），然后將Parkin蛋白聚集到線粒體上，并顯著誘導Parkin蛋白磷酸化和泛素化，以劑量和時間依賴性的方式上調(diào)核點蛋白52和微管相關蛋白1輕鏈3Ⅱ的表達，促進線粒體自噬，從而減輕心肌缺血/再灌注損傷[46]。

3.4 抗炎

炎癥反應在心肌缺血中起著重要的作用，當心肌缺血缺氧時，心肌細胞中炎癥因子（白細胞介素6、細胞間黏附因子1和單核細胞趨化蛋白1等）的表達顯著增加[47-49]。炎癥因子水平的升高以及血管通透性的增加很可能在缺血/再灌注心肌招募中性粒細胞的過程中發(fā)揮重要的作用[50]。環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）是一種誘導酶，在組織損傷、炎癥等情況下表達增強[51]。COX-2特異性抑制劑可減少炎癥反應，保護心肌細胞[52]。從紫紅獐牙菜全草中分離出來的雙苯吡酮類化合物當藥醇苷（swertianolin）具有明顯的抗炎活性，可通過抑制COX-2來減輕心肌缺血/再灌注損傷所致炎癥[53]。

有研究表明，TNF-α的活性增加，可能造成動脈粥樣硬化模型小鼠心肌梗死面積的增加[54]。雙苯吡酮類化合物mangiferin可通過促進血紅素加氧酶1的表達，抑制TNF-α的轉(zhuǎn)錄合成和核因子κB的表達，從而發(fā)揮抗炎、抗衰老和保護心臟血管內(nèi)皮細胞的作用[16-17]。由此可見，mangiferin對心肌缺血/再灌注損傷的保護作用可能與炎癥反應有關。

3.5 舒張血管

研究表明，雙苯吡酮類化合物mangiferin具有血管舒張作用，其機制與鈣離子通道的阻斷有關——其能抑制由去甲腎上腺素或高鉀誘導的鈣離子內(nèi)流所導致的主動脈血管收縮，表明其有類似鈣離子拮抗劑的作用，且這種作用具有濃度依賴性;而且，mangiferin既可以作為調(diào)控鈣離子受體表達的阻斷劑，又可以作為電壓依賴型鈣離子通道的阻斷劑，從而舒張血管，改善急性缺血的心肌[55-58]。

3.6 其他

雙苯吡酮類化合物還能通過改善心肌細胞的微結(jié)構(gòu)來減少心肌缺血所致?lián)p傷[59]。當發(fā)生心肌缺血/再灌注時，血管內(nèi)皮細胞受損，前列環(huán)素的合成減少，血栓素A2的作用增強，導致血小板大量聚集而形成血栓，嚴重時可造成心肌缺血[60]。雙苯吡酮類化合物川東獐牙菜素A（daviditin A）具有抑制血小板激活和聚集的作用[61];mangiferin可以抑制低密度脂蛋白在體外的氧化，預防內(nèi)皮功能紊亂[62-63];去甲基雛菊葉龍膽酮（demethylbellidifolin）可以減輕低密度脂蛋白引起的內(nèi)皮功能紊亂以及非對稱性二甲基精氨酸水平的升高程度，減少血栓形成，降低心肌缺血風險[64]。

綜上所述，雙苯吡酮類化合物具有抗心肌缺血的作用，其機制主要與抗氧化應激、抑制心肌細胞凋亡、促進線粒體自噬、抗炎和舒張血管等有關，如圖3所示。

4 結(jié)語

本綜述所引用的文獻多數(shù)為動物實驗或細胞實驗研究，與臨床用藥治療還存在一定的距離。同時，有關雙苯吡酮類化合物對心血管疾病的作用機制仍需進一步研究，例如該類化合物對內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制劑的拮抗作用[65]，很可能是改善內(nèi)皮細胞功能和減少動脈粥樣硬化的基本原因，這些作用機制尚需通過動物實驗和臨床試驗進行深入研究。此外，雙苯吡酮類化合物的藥動學、毒理學以及結(jié)構(gòu)優(yōu)化也需要進一步探索。

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（收稿日期：2021-05-20 修回日期：2021-11-15）