生酮飲食在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用

劉春紅 王正平 張寧 孫文英 張鳳芝 江波

摘?要：生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種由高脂肪、低碳水化合物和適量蛋白質(zhì)及營養(yǎng)素組成的配方飲食。傳統(tǒng)上KD主要用于癲癇的治療，近年來越來越多的研究表明，KD對神經(jīng)系統(tǒng)也具有一定的保護作用，可用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療。KD不僅在Dravet綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥和葡萄糖載體蛋白Ⅰ型缺陷綜合征等有較好的療效，對其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如創(chuàng)傷性顱腦損傷及腦膠質(zhì)瘤等也具有明顯的改善癥狀的作用。KD治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機制尚不明確，可能涉及的神經(jīng)保護機制包括抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗細(xì)胞凋亡、維持能量供應(yīng)、調(diào)節(jié)去乙?；富钚缘?。本文綜述了KD在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制及其應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：生酮飲食;神經(jīng)系統(tǒng)疾病;酮體

神經(jīng)系統(tǒng)疾病以神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷和失調(diào)為主要表現(xiàn)，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]，目前常用的治療方法主要包括藥物治療、外科手術(shù)治療、物理療法和康復(fù)訓(xùn)練等。采用非藥物生酮飲食治療或是藥物與生酮飲食聯(lián)合治療可以很好地控制病情的發(fā)展并減少藥物治療帶來的副作用。KD在癲癇疾病上的應(yīng)用已有近百年的歷史，治療效果顯著[2-3]。臨床數(shù)據(jù)表明，KD不僅對多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有神經(jīng)保護作用，而且因具有安全性好、副作用小等諸多優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于臨床[4]。

在人體饑餓時，KD以脂肪作為主要能量來源，為機體供能[5]。目前KD形式多樣，臨床上，KD主要以營養(yǎng)配餐、固體奶粉和乳劑制品的形式供給患者使用，但在臨床應(yīng)用中粉劑操作復(fù)雜、營養(yǎng)利用率相對較低。乳劑具有液滴分散均勻、生物利用度高、掩蓋不良味道、計量準(zhǔn)確、服用方便等優(yōu)點，是腸內(nèi)營養(yǎng)制劑發(fā)展的趨勢，但乳劑組方和工藝復(fù)雜，技術(shù)難度大，我國企業(yè)處于起步階段，尚無本土自主研發(fā)的產(chǎn)品。

1?生酮飲食的概述

早期用于臨床的多為經(jīng)典生酮飲食，其主要成分是長鏈甘油三酯（LCT），LCT的水解產(chǎn)物長鏈脂肪酸（LCFA），LCFA進入細(xì)胞內(nèi)被重新合成為甘油三酯，與細(xì)胞中的載脂蛋白結(jié)合形成乳糜微粒后，才可以轉(zhuǎn)運至淋巴系統(tǒng)或外周循環(huán)系統(tǒng)。后期，人們發(fā)現(xiàn)中鏈甘油三酯（MCT）在胃和十二指腸內(nèi)不需膽汁的乳化即可被脂肪酶直接分解成甘油和水溶性較好的中鏈脂肪酸（MCFA），所以，臨床上開始將MCT用作KD的主要供能來源。MKD在經(jīng)典生酮飲食的基礎(chǔ)上加入了MCT，MCT可直接通過小腸毛細(xì)管進入肝門靜脈，迅速轉(zhuǎn)移到肝臟并通過β-氧化過程，快速代謝產(chǎn)生乙酰輔酶A，合成酮體。MCT的中間代謝產(chǎn)物除酮體可為機體供能外，MCFA也可直接為大腦提供能量。臨床數(shù)據(jù)表明，血漿中50%的脂肪酸可直接透過血腦屏障，為神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞提供能量[6-7]。研究者們在經(jīng)典生酮飲食的基礎(chǔ)上不斷地進行改進，研制出不同類型的KD（附表），其中包括中鏈甘油三酯生酮飲食（MKD）、改良阿特金斯飲食（MAD）和低血糖指數(shù)治療生酮飲食（LGIT）。

2?生酮飲食的作用機制

2.1?抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激通常被認(rèn)為是活性氧（ROS）過量的一種狀態(tài)，這可能是由于過量的ROS產(chǎn)生有關(guān)[13]。當(dāng)線粒體受損時，ROS含量增加，可導(dǎo)致興奮性毒性損傷[14]。Veech、Poff等[15-16]通過線粒體呼吸鏈功能調(diào)控機制對酮體代謝和ROS的關(guān)系進行了研究，證明酮體代謝增加了電子傳遞鏈上輔酶Q的氧化，因而減少了超氧陰離子自由基（O-2·）的產(chǎn)生，而O-2·是ROS產(chǎn)生的重要前體。黃寧寧等[17]研究發(fā)現(xiàn)，β-羥基丁酸可以通過調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈上線粒體復(fù)合體Ⅰ（complex I）和線粒體復(fù)合體Ⅱ（complex Ⅱ）的表達，降低線粒體內(nèi)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的還原態(tài)（NADH）水平并減少 ROS的產(chǎn)生，從而增強對細(xì)胞的保護。ROS主要由線粒體產(chǎn)生，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）是ROS形成的關(guān)鍵限速酶[18]。Ziegler等[19]建立了大鼠抗氧化應(yīng)激能力與KD之間關(guān)系的動物模型，結(jié)果表明，KD可以增強大鼠體內(nèi)GSH-Px水平并提高總抗氧化能力，因而起到了對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用。楊凱元、Stafford等[20-21]通過研究KD喂養(yǎng)的腦膠質(zhì)瘤小鼠發(fā)現(xiàn)，KD降低了腫瘤組織中的ROS水平，抑制了腫瘤的生長。綜上，神經(jīng)系統(tǒng)疾病大部分伴隨線粒體損傷，而酮體可改善線粒體功能，抑制氧化應(yīng)激，因而對神經(jīng)系統(tǒng)起到保護作用。

2.2?抗炎

腫瘤細(xì)胞周圍聚集著大量的免疫細(xì)胞，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過分泌促炎因子、趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等促進腫瘤細(xì)胞的生長和遷移[22]。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3 ）炎性小體所形成的一種蛋白復(fù)合體，可誘導(dǎo)促炎因子釋放，引發(fā)機體的炎癥反應(yīng)[23]，這對腦膠質(zhì)瘤的炎癥發(fā)生過程有很重要的作用。研究表明，NLRP3炎性小體激活會導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長和增殖，而抑制NLRP3則可減慢腫瘤生長，延長患者的生存期[24]。Min Guo等[25]通過體內(nèi)試驗證實，KD代謝產(chǎn)物β-羥基丁酸可通過減少ROS的生成阻止NLRP3炎性小體的活化，從而抑制氧化應(yīng)激及降低炎性反應(yīng)。在脂多糖或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的炎癥模型中，β-羥基丁酸通過減少促炎蛋白（COX-2、iNOS）、促炎細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2/MCP-1）或通過抑制NF-κB 信號通路等起到抗炎作用。NF-κB存在于細(xì)胞質(zhì)中與抑制蛋白IκBα形成復(fù)合體，胞外信號物質(zhì)可促進IκBα蛋白磷酸化從而脫離NF-κB。被激活的NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與DNA結(jié)合后招募其他蛋白一起調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和增殖，最終可導(dǎo)致細(xì)胞功能發(fā)生改變[26-27]。Lu Y等[28]通過對脊髓損傷的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，KD通過抑制NF-κB通路，下調(diào)TNF-α、IL-1β的表達，增強了對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用。

2.3?抗細(xì)胞凋亡

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及其下游通路過度激活，會導(dǎo)致細(xì)胞的生長、增殖和代謝失控[29-30]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比例的升高，可能激活腺苷酸蛋白活化激酶（AMPK），從而抑制mTOR并導(dǎo)致細(xì)胞生長通路被抑制。pS6和pAKT是mTOR通路激活標(biāo)記物，Mcdaniel等[31]通過大鼠癲癇模型試驗證明，KD可以抑制pS6 的升高，這個觀察提示了KD可能通過抑制mTOR的過度活化而抑制了細(xì)胞的生長和增殖。MCT代謝產(chǎn)生的中鏈脂肪酸如辛酸和癸酸，可直接作用于谷氨酸受體（AMPA 受體）對控制癲癇發(fā)作有直接的作用[32]。γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，KD可提高GABA水平、降低神經(jīng)元興奮性，從而抑制 mTOR通路和谷氨酰胺興奮性突觸傳遞來發(fā)揮治療作用[33]。

2.4?改善大腦能量供應(yīng)不足

在正常飲食條件下，血漿中的酮體濃度非常低，但在長時間的空腹?fàn)顟B(tài)下，酮體濃度可能升高，甚至高達9 mmol/L，酮體可通過單羧酸轉(zhuǎn)運體穿越血腦屏障，以保障大腦在代謝過程中的能量需求。在禁食條件下，酮體可以為細(xì)胞提供能量來源。Tan等[34]在小鼠癲癇模型的研究中發(fā)現(xiàn)，MCFA可以為機體提供能量，改善線粒體損傷所導(dǎo)致的能量供應(yīng)不足。KD因為極低碳水化合物的攝入，使身體可利用的葡萄糖量減少，從而反饋性地改善高胰島素血癥，增加周圍組織對胰島素受體的敏感性，促進患者腺苷酸蛋白活化激酶（AMPK）的磷酸化保護正常細(xì)胞?；罨腁MPK可促進分解代謝抑制合成代謝，為細(xì)胞提供能量。

2.5?調(diào)節(jié)去乙酰化酶活性

組蛋白去乙?；福℉DACs）在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、衰老、凋亡等生理活動中起著至關(guān)重要的作用[35]。組蛋白是真核細(xì)胞中構(gòu)成染色質(zhì)內(nèi)核小體的主要元件，影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能并調(diào)控基因表達[36-37]。組蛋白上的賴氨酸殘基通過乙?；D(zhuǎn)移酶（HATs）被乙?；?，有利于DNA與組蛋白八聚體解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點特異性結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄[38]。組蛋白去乙?；福℉DACs）能夠介導(dǎo)組蛋白底物賴氨酸的去乙?；?，導(dǎo)致組蛋白與DNA緊密結(jié)合，使松弛的核小體變得十分緊密，不利于腫瘤抑制基因等特定基因的表達[39]。研究表明，HDACs抑制劑一方面具有抗炎及抗癌的作用[40]，最近研究數(shù)據(jù)顯示，它們也具有抑制癲癇的作用[41]。Wang等[42]研究表明，KD通過抑制HDACs的活性減輕急性脊髓損傷后氧化應(yīng)激損傷。

3?生酮飲食在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

3.1?生酮飲食在癲癇及癲癇性腦病中的應(yīng)用

Geyelin等[43]采用禁食的辦法治療癲癇疾病，取得了顯著的療效，發(fā)現(xiàn)饑餓可以作為治療癲癇的一種方法。Nam SH等[44]通過研究證實，KD在治療耐藥性癲癇中起到了較好的臨床效果，進而改善患者的生活質(zhì)量。Roehl等[45]對55名癲癇患者進行3個月的KD治療，臨床研究結(jié)果證實42例患者（76%）癲癇發(fā)作頻率降低，48例患者（87%）生活質(zhì)量有所改善。Dravet綜合征是一種臨床少見的難治性癲癇綜合征[31，46]。已有大量研究報道，KD可以用于DS的治療，KD療法可以直接造成酸性環(huán)境、增加腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量并減少大腦異常放電。Ni等的臨床結(jié)果表明，20例DS患者進行6個月的KD治療，6人癲癇發(fā)作減少50%～89%以上，1人癲癇發(fā)作減少90%～99%，10人沒有癲癇發(fā)作[47-48]。Dressler等[49]臨床研究證實，KD與目前治療DS的各種抗癲癇藥物不僅有相同的療效，而且副作用較少，沒有神經(jīng)毒性。

癲癇發(fā)作是結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者的常見癥狀，大多在兒童期起病，多數(shù)患者會發(fā)展成嬰兒痙攣癥。其他形式的癲癇發(fā)作均可見于TSC，也常常發(fā)展為難治性癲癇。Eric H.Kossoff教授[50]應(yīng)用KD治療12例結(jié)節(jié)性硬化患者的臨床研究，結(jié)果顯示，對患者干預(yù)治療6個月后，92%的患者能減少50%以上的發(fā)作次數(shù)，67%的患者能減少90%以上的發(fā)作，42%的患者能完全控制發(fā)作，僅1例患者無效，67%的患者能減少抗癲癇藥物的使用，并且患者具有較好的依從性。2009年的國際生酮飲食研討會上，26個專家一致認(rèn)為：KD尤其適用于治療結(jié)節(jié)性硬化患者[51]。

3.2?生酮飲食在葡萄糖載體蛋白Ⅰ型缺陷綜合征中的應(yīng)用

葡萄糖載體蛋白Ⅰ型缺陷綜合征（G1ut-1 DS）被認(rèn)為是已知的第一個影響血腦屏障功能的常染色體顯性遺傳性疾病，該病發(fā)病年齡小，嚴(yán)重影響生長發(fā)育，抗癲癇藥物對其無效，而KD治療表現(xiàn)出積極的效果。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白為葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，將葡萄糖從細(xì)胞微環(huán)境中攝取至細(xì)胞內(nèi)，它是糖類物質(zhì)透過血腦屏障轉(zhuǎn)運重要的載體蛋白。Glut-1缺乏時，導(dǎo)致葡萄糖無法順利通過血腦屏障進入大腦，由于供能不足，最終引起抽搐、發(fā)育落后等表現(xiàn)。Glut-1 DS作為一種先天性遺傳代謝病，早期發(fā)現(xiàn)、早期識別至關(guān)重要，在嬰兒期識別后，可盡早的給予患者生酮飲食，從而減少患者的發(fā)病，降低該病對患者智力、運動等方面造成的影響，使患者能很好的適應(yīng)社會生活。此外，越來越多的研究及臨床治療結(jié)果均證實生酮飲食是治療該病最有效、最直接的辦法。當(dāng)大腦葡萄糖供應(yīng)不足時，生酮飲食中的脂肪酸在肝內(nèi)生成酮體作為一種替代能源，在單羧酸鹽轉(zhuǎn)運子（MCT1）的作用下轉(zhuǎn)運至大腦，為大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞等提供能量。Leino等[52]進行了一項大鼠試驗，經(jīng)生酮飲食治療6周后，大鼠大腦中MCT1水平升高，酮體轉(zhuǎn)運至大腦供能。生酮飲食對Glut-1 DS的治療不僅能在數(shù)日內(nèi)控制癲癇的發(fā)作，同時可能改善患者的非癲癇性癥狀。Ramm-Pettersen等[53]對6例患者進行生酮飲食治療，并進行6 ～17個月隨訪，發(fā)現(xiàn)患者在運動、認(rèn)知、語言、社交等方面均有不同程度改善，且年齡越小療效越顯著。

3.3?生酮飲食在創(chuàng)傷性顱腦損傷中的應(yīng)用

創(chuàng)傷性顱腦損傷（TBI）是指外界機械性刺激直接或間接作用于頭部所造成的顱腦損傷，其發(fā)病率的不斷增高，已逐漸成為社會的公共衛(wèi)生問題[54]。交通事故、高空墜落以及運動損傷等是創(chuàng)傷性顱腦損傷的主要原因。創(chuàng)傷性顱腦損傷根據(jù)時間順序分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種[55]。繼發(fā)性損傷發(fā)生在TBI后數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)，患者可出現(xiàn)包括腦水腫、氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞代謝紊亂、腦缺血、腦腫脹、炎癥反應(yīng)及神經(jīng)遞質(zhì)的釋放異常等[56]。氧化應(yīng)激是創(chuàng)傷性顱腦損傷后，引起繼發(fā)性腦損傷的重要原因。核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）可激活抗氧化反應(yīng)，減輕腦水腫及抗凋亡等諸多作用。KD可激活Nrf2，使之轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核，繼而轉(zhuǎn)錄表達下游抗氧化蛋白HO-1，抑制細(xì)胞凋亡及抗氧化作用。鐘務(wù)招等[56]通過RT-PCR檢測，發(fā)現(xiàn)KD對創(chuàng)傷性腦損傷大鼠體內(nèi)抗氧化蛋白HO-1mRNA基因水平表達有明顯的提升作用，證實KD可增加抗氧化物質(zhì)的產(chǎn)生，起到抗氧化及神經(jīng)保護的作用。

3.4?生酮飲食在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

惡性腦膠質(zhì)瘤患者由于癌細(xì)胞的不斷分裂、增殖，消耗宿主的營養(yǎng)物質(zhì)，以及因宿主荷瘤狀態(tài)所導(dǎo)致的代謝紊亂，機體常存在不同程度的營養(yǎng)不良，嚴(yán)重者導(dǎo)致惡液質(zhì)，惡液質(zhì)的臨床表現(xiàn)為體重減輕、乏力、生活不能自理等[57-58]。常見的神經(jīng)膠質(zhì)瘤包括星形細(xì)胞腫瘤，少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤，混合性膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤和室管膜腫瘤[59]。大多數(shù)膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，侵襲性較強，并且與周圍腦組織邊界不清晰，利用傳統(tǒng)的外科手術(shù)、放化療治療效果不佳[60]。在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，膠質(zhì)瘤最難治療[61]。Otto Warburg等[61]發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞在氧氣充足情況下始終優(yōu)先通過糖酵解代謝獲取ATP。腫瘤細(xì)胞這種特殊生化表型，稱為Warburg效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞基因突變和線粒體功能損傷，導(dǎo)致細(xì)胞在有氧條件下仍然進行糖酵解，生成乳酸[62]。Warburg效應(yīng)使得腫瘤代謝問題受到研究者的廣泛關(guān)注，已有很多研究指出，KD可以輔助治療腦膠質(zhì)瘤。Noorlag等[63]進行了24項臨床研究，發(fā)現(xiàn)KD有效抑制了腫瘤細(xì)胞的生長，證實了KD對惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞有積極的輔助治療作用。Champ等[64]對53例多發(fā)性膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，在放化療期間給與生酮飲食輔助治療，以降低血糖濃度，提高血酮水平，抑制癌細(xì)胞生長，并在隨訪中發(fā)現(xiàn)，KD表現(xiàn)出較好的安全性和耐受性。

4?結(jié)論與展望

臨床試驗表明，KD對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有較好的治療效果。雖然KD的作用機制目前尚未明確，但是KD可以通過增強線粒體功能增強對神經(jīng)系統(tǒng)的保護。神經(jīng)系統(tǒng)疾病機制復(fù)雜，KD可能從多個途徑發(fā)揮作用，提高患者的生活質(zhì)量。產(chǎn)酮速率更高的MKD，除代謝產(chǎn)物酮體迅速供能外，其產(chǎn)生的中鏈脂肪酸可穿過血腦屏障，通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝，從而激活星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元間乳酸和酮體穿梭系統(tǒng)，為鄰近的神經(jīng)元提供能量。可見，KD對神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護作用。

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